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本期话题：微生物生态学，免疫治疗，儿童肥胖，代谢综合征，1型糖尿病，昼夜节律，医疗器械，生物材料，肠神经系统，肠道发育，Enterome，百时美施贵宝，华润双鹤，翰宇药业，波士顿科学 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Science：霍乱患者肠道中的噬菌体-病菌“军备竞赛” Science——[56.9] ① 对孟加拉国腹泻患者粪便进行宏基因组分析，并对其中的霍乱弧菌（猎物）及其烈性噬菌体（ICP1，捕食者）进行定量分析，同时纳入抗生素暴露因素，研究噬菌体-细菌互作的演化及其对患者疾病的影响；② ICP1与Vc的比率（ICP1:Vc）可作为患者疾病严重程度的标志物，ICP1:Vc高时患者脱水症状较轻，ICP1:Vc低时症状较重，提示ICP1可抑制Vc减轻患者疾病；③ 抗生素阿奇霉素以剂量依赖的方式抑制Vc和ICP1，而环丙沙星没有这种抑制作用，可能与Vc编码的耐药基因有关；④ 在Vc缺少抗噬菌体防御的情况下（即患者中检测不到编码抗噬菌体基因的整合性接合元件（ICE）），噬菌体捕食是“有效的”，ICP1:Vc高，且Vc在选择压力下，其遗传多样性增加，即Vc基因组中非同义点突变的频率增加；⑤ 而在有抗噬菌体防御的情况下（尤其Ind5 ICE变体存在时），噬菌体捕食是“无效的”，ICP1:Vc低，此时噬菌体在选择压力下遗传多样性增加，以绕过Vc的抗噬菌体防御；⑥ 该研究揭示了霍乱患者体内的细菌-噬菌体共演化“军备竞赛”，在进行基于噬菌体的治疗和诊断时，应将这种共演化纳入考虑。 【原文信息】 Phage predation, disease severity, and pathogen genetic diversity in cholera patients 2024-04-19 , doi: 10.1126/science.adj3166 首个菌群标志物分层的RCT：调节肠道菌群对黑色素瘤免疫治疗的影响 Cancer Discovery——[28.2] ① 本研究是首个采用生物标志物分层的随机安慰剂对照1b期微生物组调节临床试验，旨在探索通过调节肠道菌群提高黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICB）的响应；② 招募14名黑色素瘤患者，根据肠道菌群特征分为瘤胃球菌科丰度高和低两组，并随机分配到SER-401组（万古霉素预处理→SER-401（富集厚壁菌门孢子的口服制剂）→nivolumab（抗PD-1）+SER-401），或安慰剂组（安慰剂抗生素→安慰剂菌群调节（PMM）→nivolumab+PMM）；③ SER-401联合nivolumab治疗是安全的，SER-401组和安慰剂组的客观响应率分别为25%和67%，但由于COVID-19大流行期间招募不足，统计效力不够；④ 万古霉素预处理会破坏肠道菌群并损害免疫功能，至ICB给药时仍未完全恢复（尤其在瘤胃球菌科丰度较高的患者中）；⑤ 未来设计此类试验时应考虑方案中的抗生素预处理和干预药物剂量。 【原文信息】 Randomized Placebo-Controlled, Biomarker-Stratified Phase Ib Microbiome Modulation in Melanoma: Impact of Antibiotic Preconditioning on Microbiome and Immunity 2024-04-04 , doi: 10.1158/2159-8290.CD-24-0066 国内团队：肠道普雷沃氏菌或可引发儿童肥胖 Gut Microbes——[12.2] ① 湖南农业大学伍树松团队联合湖南省儿童医院彭利军团队首次揭示了肠道菌群中的普雷沃氏菌（ Prevotella copri ，P.c）与儿童肥胖之间存在显著正相关性，并通过实验探究了P.c对肥胖的影响；② 移植P.c可显著提高高脂饮食诱导的肥胖小鼠血清中空腹血糖、胰岛素和白细胞介素-1β（IL-1β）水平，但对正常小鼠没有影响；③ P.c可降低小鼠肠道菌群中Akk菌的相对丰度；④ 同时，P.c还可增加高脂饮食小鼠的原发性胆汁酸和熊去氧胆酸（UDCA）水平；⑤ 本研究表明P.c对儿童肥胖的影响可能与其调节胰岛素水平、肠道菌群及胆汁酸代谢有关。 【原文信息】 Effects of Prevotella copri on insulin, gut microbiota and bile acids 2024-04-16 , doi: 10.1080/19490976.2024.2340487 HELIUS研究新发现：不同种族代谢综合征与肠道菌群关联 Genome Medicine——[12.3] ① 这项研究揭示了代谢综合征（MetS）在不同种族间的差异性，以及肠道菌群组成与MetS各组成部分之间存在着种族独立或种族特异的关联；② 纳入六个种族16209名未接受过治疗的参与者，发现MetS本身、其单个成分及其组合的患病率在不同种族之间存在差异，并且通常与性别相关；③ 肠道菌群组成指标（α-多样性、个体ASVs和RCM营养网络）在种族之间存在差异，如果假设存在种族独立效应，则这些指标大多与更好的MetS结局相关；④ α多样性和RCM营养网络与MetS结局的关联具有种族依赖性，荷兰人中较高的多样性与更好的MetS结局相关，有时在其他种族中也存在这种关联，而在加纳人中则与高血压相关；⑤ 不同种族之间MetS特征存在异质性，肠道菌群与MetS之间存在种族独立或种族特异的关联，在多种族人群中，需因地制宜确定代谢综合征的治疗及其与肠道菌群的关系。 【原文信息】 Ethnic variations in metabolic syndrome components and their associations with the gut microbiota: the HELIUS study 2024-03-20 , doi: 10.1186/s13073-024-01295-7 国内团队：mNFE可用于预测1型糖尿病发病前的状态 Gut Microbes——[12.2] ① 中科院大学陈洛南、河南科技大学李培峦作为共同通讯在Gut microbes发表最新研究，提出了一种新方法微生物组网络流熵（mNFE），用于检测1型糖尿病（T1D）临界前状态和动态网络生物标志物（DNBs）；② mNFE方法在不同的噪声水平下经过数值模拟验证，证明了其稳健性；③ 实际数据集应用表明，mNFE能成功识别出T1D的临界状态，并在不同的分类水平上发现DNBs；④ 识别到一些与自身抗体临床特征密切相关的高频种类，以及在T1D进展中发挥重要作用的非差异性“暗物种”；⑤ mNFE为T1D的早期诊断和预防性医学提供了新的研究途径，也为其他疾病的预防性治疗提供了可能。 【原文信息】 mNFE: microbiome network flow entropy for detecting pre-disease states of type 1 diabetes 2024-03-21 , doi: 10.1080/19490976.2024.2327349 Cell子刊：肠道菌群驱动急性应激下色氨酸代谢的昼夜节律 Cell Reports——[8.8] ① 本研究揭示了肠道菌群通过影响色氨酸代谢来调控肠道应激的昼夜节律变化，表明菌群对于维持肠道屏障和宿主色氨酸代谢的正常昼夜节律至关重要；② 急性应激增加体内肠道通透性，改变宿主和微生物色氨酸代谢物浓度；③ 色氨酸代谢细菌和微生物色氨酸代谢表现出昼夜节律性；④ 急性应激以区域依赖性方式影响肠道中宿主色氨酸的降解，15分钟的应激源足以改变细菌定植小鼠的盲肠色氨酸代谢并增加体内通透性，且与微生物状态无关；⑤ 结肠 Ido1 和 Tph1 节律性在转录水平上取决于菌群的存在，菌群的任何变化都会破坏结肠血清素的产生，导致回肠血清素合成增加。 【原文信息】 The microbiota drives diuRNAl rhythms in tryptophan metabolism in the stressed gut 2024-04-11 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.114079 口服自供能刺激器，或可治疗肥胖和代谢疾病 Advanced Materials——[29.4] ① 本研究开发了一种新型口服自供能电刺激器，用于治疗肥胖和代谢紊乱；② 该电刺激器由压电钛酸钡（BTO）颗粒与辣椒素（Cap）结合而成，以激活迷走神经；③ 饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠摄入后，BTO@Cap颗粒能够特异性地靶向胃粘膜中对Cap敏感的感觉神经末梢；④ 该颗粒受到胃蠕动刺激产生电信号，通过肠-脑轴传递至下丘脑，增强大脑的饱腹信号，减少食物摄入，促进能量代谢，且毒性很小；⑤ 与对照组相比，接受三周BTO@Cap颗粒/日治疗的DIO小鼠体重显著减轻，并保持正常的运动活动；⑥ 该治疗还能缓解与肥胖相关的多种代谢变化，展现出治疗其他脑内神经疾病的潜力。 【原文信息】 Orally Ingested Self-Powered Stimulators for Targeted Gut-Brain Axis Electrostimulation to Treat Obesity and Metabolic Disorders 2024-04-09 , doi: 10.1002/adma.202310351 合成结肠粘液或可作为粘液层类器官模块 Advanced Functional Materials——[19] ① 通过筛选表面活性剂文库，基于非天然氨基酸Fmoc-五氟-L-苯丙氨酸（Fmoc-FF）在全氟萘烷和生理盐水液液交界面的自组装形成超分子凝胶FAMS，而经37℃孵育后纤维网络可转化为水性结构，这种典型的双层结构可用于模拟结肠粘液；② FAMS可被GFP或BSA蛋白修饰，黏蛋白BSM和PGM也可实现其表面的非共价修饰并不会破坏凝胶结构；③ FAMS表现出与人结肠粘液相当的动态粘度，并随环境pH变化而改变，接近天然粘液特性；④ 使用大肠杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌都实现了在FAMS上的稳健定植和生长；⑤ 基于Caco2细胞搭载FAMS，发现细胞对FAMS的快速粘附，同时接种大肠杆菌，发现这种Caco2-FAMS-微生物混合物形成紧密集成的系统，类似于天然粘液层分布。 【原文信息】 Synthetic Colonic Mucus Enables the Development of Modular Microbiome Organoids 2024-03-13 , doi: 10.1002/adfm.202402514 国内团队Cell子刊：小鼠胚胎肠神经系统发育的关键分子机制 Developmental Cell——[11.8] ① 肠道神经系统（ENS）的发育过程中，先驱性波前肠神经嵴细胞（ENCCs）启动肠道定植，华中科技大学冯杰雄和湖北大学刘志华及团队，通过单细胞RNA测序和空间转录组学，揭示了小鼠胚胎中ENCCs的时空动态和分子特征，为理解肠神经系统（ENS）发育提供了新见解；② 波前ENCCs在迁移过程中潜能逐渐下降，并确定了调控其特化和分化的转录因子；③ 揭示了波前ENCCs与周围细胞相互作用所依赖的关键信号通路，包括 ephrin-Eph 、 Wnt-Frizzled 和 Sema3a-Nrp1 通路，且在先天性巨结肠病患者的肠道组织中观察到这些通路的紊乱，将其与ENS畸形关联起来；④ 波前ENCCs到达特定肠道区域时，能引起周围肠组织的特定区域和细胞类型的转录变化，表明其在塑造肠道微环境方面发挥作用。 【原文信息】 Identification of signaling pathways that specify a subset of migrating enteric neural crest cells at the wavefront in mouse embryos 2024-04-15 , doi: 10.1016/j.devcel.2024.03.034 Cell子刊：Mayo/CG11318调控果蝇中肠发育 Cell Reports——[8.8] ① 黏附G蛋白偶联受体（aGPCR）是一大类细胞表面分子，在器官发育中有多种功能，该研究发现aGPCR中的CG11318/mayo在胃肠道和肛门区域特定表达，可以控制钾离子稳态并调控中肠的发育；② CG11318位点编码aGPCR的mayo，mayo在肠道中缺失导致高钾血症和心跳加速表型；③ 果蝇中的高钾血症可以通过提高钾离子浓度来模拟，而使用药物抑制钾通道可以恢复果蝇mayoKO突变体中的钾离子水平；④ mayo主要通过肠细胞增殖控制中肠大小，高钾血症和心跳加速表型，而非细胞自主性导致；⑤ 该发现揭示了CG11318/mayo作为肠道发育的稳态调节因子，为理解aGPCR在器官发育中的功能提供了新的视角。 【原文信息】 The adhesion G-protein-coupled receptor mayo/CG11318 controls midgut development in Drosophila 2024-01-04 , doi: 10.1016/j.celrep.2023.113640 Enterome完成管线药物EO2401 ROSALIE研究 ① 4月17日，Enterome公司宣布，已完成在研管线EO2401 ROSALIE研究的临床数据收集；② 该研究旨在评估EO2401联合纳武单抗，在使用或不使用抗VEGF疗法情况下，治疗复发性胶质母细胞瘤患者疗效及安全性问题；③ EO2401是一些微生物来源的抗原肽，它们能模拟肿瘤细胞表达的抗原；④ 在ROSALIE试验中，EO2401组约1/3的患者观察到临床疗效，而标准治疗只有1/10的患者临床获益，该研究结果预计在2024年底公布。 【原文信息】 Enterome Announces Successful Completion of Phase 2 ROSALIE Study of EO2401 in Recurrent Glioblastoma 2024-04-17 , GlobeNewswire 百时美施贵宝的Opdivo+Yervoy组合在华申报新适应证 ① 4月18日，百时美施贵宝（BMS）在中国申报了Opdivo（纳武利尤单抗）与Yervoy（伊匹木单抗）组合的新适应证；② 该组合治疗拟用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）；③ 此前，一项3期CheckMate-8HW研究显示，与化疗相比，该组合治疗降低了79%的疾病进展或死亡风险，其安全性与之前数据一致，可控且无新的安全信号；④ 该组合的新适应证已于3月27日被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）拟纳入优先审评。 【原文信息】 Opdivo+Yervoy组合在华申报新适应症，一线治疗结直肠癌 2024-04-18 , 医药魔方Info 华润双鹤司美格鲁肽注射液获得药物临床试验批准 ① 4月15日，华润双鹤药业股份有限公司宣布，获得国家药品监督管理局签发的司美格鲁肽注射液《药物临床试验批准通知书》；② 司美格鲁肽注射液适用于2型糖尿病成人患者的血糖控制及降低心血管疾病风险；③ 该药品由诺和诺德公司开发，已在美国、欧盟等多地上市，2022年全球销售额达201亿美元（约合人民币1454.9亿元）；④ 目前，国内无同类药品上市，华润双鹤为14家获得临床试验批准企业之一。 【原文信息】 华润双鹤药业股份有限公司关于司美格鲁肽注射液获得药物临床试验批准通知书的公告 2024-04-16 , 华润双鹤 翰宇药业司美格鲁肽注射液获批临床 ① 4月16日，翰宇药业发布公告称，旗下司美格鲁肽注射液获得国家药监局颁发的临床批件；② 该司美格鲁肽注射液申请适应证为体重管理，并降低2型糖尿病患者的血糖水平和降低主要心血管事件（如心脏病发作或中风）的风险；③ 司美格鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，通过增加胰岛素释放、降低胰高血糖素释放量、延缓胃排空和降低食欲发挥作用；④ 司美格鲁肽目前受原研专利保护，仅诺和诺德公司上市，国内多家公司布局该药品，未来市场竞争存在不确定性。 【原文信息】 翰宇药业:关于司美格鲁肽注射液获得临床试验批准通知书的公告 2024-04-18 , 东方财富网 FDA紧急召回波士顿科学公司止血产品Obsidio Embolic ① 4月17日，美国FDA通知波士顿科学公司，要求其召回下消化道止血产品Obsidio Embolic，召回事件为“最严重”级别；② 调查显示，该设备可能会在治疗胃肠道出血时增加肠缺血风险；③ FDA表示，已报告11起相关事件，包括7起受伤和2起死亡案例；④ 波士顿科学公司不建议医生在使用该产品止血时配合使用其它技术，并强调该设备按标签使用仍然安全。 【原文信息】 FDA classifies recall of Boston Scientific device as ‘most serious’ 2024-04-17 , KFGO 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，章台柳，圆圈儿，RZN，九卿臣，Johnson，MD，Richard，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0419 | 程功/朱毅斌/王静林等Science突破：巧用共生菌，阻断蚊媒病毒传播 0418 | 聚焦特殊人群：母婴肠道菌群与健康 0417 | 高分Nature子刊：汇集全球玩家力量，助力肠道微生物研究 0416 | 多文聚焦：保卫肠道，免疫细胞和菌群谁都不能少 0415 | Cell重磅综述：系统解析癌症复杂性，菌群作用不容小觑 0414 | 高分Cell子刊综述，一文讲透发酵食品 0413 | 3篇子刊重磅文章，解析微生物组治疗的现状与未来 0412 | 10文聚焦国内团队新成果，肠道和菌群研究多点开花 0411 | 今日Nature：抵御病菌感染，结肠细胞如何与T细胞协作？ 0410 | 今日Cell：首个大规模泛癌转移瘤菌群图谱重磅出炉

03月26日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：IBD，细胞因子，膳食纤维，胞外囊泡，致病菌，益生元，配方奶，肠肺轴，乳糜泻，肠纤维化，营养标识，Yuurea，嗨小瓶，远大医药，凡恩世。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature Reviews：IBD中细胞因子疗法最新进展（综述） Nature Reviews Immunology——[100.3] ① 促炎细胞因子可以激发慢性肠炎、造成组织损伤甚至导致肠癌，同时阻碍炎症消退过程，因此在炎症性肠病IBD中至关重要，本综述讨论了如何靶向细胞因子治疗IBD；② 涉及IL-1、IL-6家族，TNF和TNF超家族，β、γ链家族细胞因子，以及IL-12、IL-17、IL-10、IL-13等；③ 其中TNF和IL-12p40中和抗体在临床中取得了进展，IL-23的临床应用也在申请中；④ 最近的研究还通过使用多细胞因子阻断剂（如JAK抑制剂）、IL-2诱导的调节性T细胞或同时使用多种细胞因子阻断剂的先进组合疗法，探索了通过细胞因子网络治疗IBD的新策略；⑤ 但目前并没有已经在临床推行的细胞因子靶向药物，因此未来的研究需聚焦提高临床应答率和减轻副作用。 【原文信息】 Strategies for targeting cytokines in inflammatory bowel disease 2024-03-14 , doi: 10.1038/s41577-024-01008-6 膳食纤维调控肠道ILC2，控制肠道炎症 Journal of Experimental Medicine——[15.3] ① 本研究揭示了膳食纤维通过诱导微生物代谢产物发生变化，调节先天淋巴细胞2（ILC2）的保护性与病理性反应，对于炎症性疾病的精准营养具有重要意义；② 富含菊粉纤维的膳食促进结肠中表达Tph1的炎症性ILC2s，这些细胞产生IL-5但不产生保护性amphiregulin（AREG），导致嗜酸性粒细胞的积聚，从而在小鼠肠道损伤和炎症模型中加剧炎症，而这种炎症是依赖于ILC2和嗜酸性粒细胞的；③ 机制上，菊粉纤维膳食提高了微生物产生的胆汁酸，包括胆酸CA，CA可诱导ILC2激活因子IL-33的表达，从而促进了炎症反应；④ 炎症性肠病（IBD）患者中，与对照组相比，胆汁酸及其受体FXR、IL-33和嗜酸性粒细胞均有上调，暗示这种膳食-微生物群-ILC2轴参与人类IBD的发病机制。 【原文信息】 Dietary fiber is a critical determinant of pathologic ILC2 responses and intestinal inflammation 2024-03-20 , doi: 10.1084/jem.20232148 魏泓/肖英平/刘向东等：约氏乳杆菌分泌的胞外囊泡增强M2巨噬细胞极化促进肠道屏障稳态 Journal of Advanced Research——[10.7] ① 华中农业大学魏泓、刘向东和浙江省农业科学院肖英平作为共同通讯作者，华中农业大学陶诗煜作为第一作者发表文章，发现了益生菌调节巨噬细胞极化以增强肠道屏障功能的分子机制，为治疗腹泻提供了新的策略；② 比较健康与腹泻小猪肠道菌群，发现大肠杆菌在腹泻小猪中富集，而约氏乳杆菌（L. john）与大肠杆菌呈负相关；③ 将腹泻猪粪菌移植给无菌小鼠，小鼠出现腹泻症状，而腹泻猪的肠道代谢物不会引起小鼠腹泻，且L. john可以阻止这种传播；④ L. john减轻了肠道炎症，其分泌的胞外囊泡（EVs）通过调节巨噬细胞表型缓解肠道炎症性损伤；⑤ EVs通过抑制ERK表达来增强巨噬细胞转化为M2抗炎表型，从而阻断肠上皮细胞中的NLRP3信号通路以修复屏障功能。 【原文信息】 Extracellular vesicles derived from Lactobacillus johnsonii promote gut barrier homeostasis by enhancing M2 macrophage polarization 2024-03-18 , doi: 10.1016/j.jare.2024.03.011 Nature子刊：细菌纤维素生成突变强化毒力 Nature Communications——[16.6] ① 本研究揭示了减弱纤维素生成的趋同进化途径导致某些细菌的毒力增强新机制；② 通过分析613个ST95型肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）基因组数据，发现55.3%菌株存在破坏纤维素生成或其修改的功能缺失突变；③ 新生大鼠脑膜炎模型中，ST95突变菌株的侵袭性显著增强，导致新生幼鼠肠道屏障完整性破坏及其向肝脏、脾脏和大脑的扩散；④ 小鼠尿路感染模型中，纤维素生成的破坏可增强先天免疫信号传导和组织中的中性粒细胞浸润；⑤ 其他致病性ExPEC STs、志贺氏菌和沙门氏菌中也发现破坏纤维素生成的突变，揭示多种引起严重人类感染的肠杆菌科细菌出现高毒力克隆的原因。 【原文信息】 A convergent evolutionary pathway attenuating cellulose production drives enhanced virulence of some bacteria 2024-02-21 , doi: 10.1038/s41467-024-45176-4 Cell子刊：沙门氏菌利用趋化定位肠道炎症的双刃剑 Cell Reports——[8.8] ① 本研究揭示了沙门氏菌利用III型分泌系统（T3SS-2）的毒力和趋化受体tsr来增强其在肠道炎症环境中的定植能力，为理解肠道病原体如何利用宿主炎症反应提供了新见解；② 不同沙门氏菌株（SL1344和14028）的tsr缺失菌株在竞争性感染实验中表现不同，14028定植能力下降，而SL1344不受影响；③ 敲除14028特有的前噬菌体Gifsy3或前噬菌体携带的SspH1毒力基因，可以逆转导tsr缺失导致的定植缺陷；④ 当没有T3SS-2效应物的分泌，tsr介导的肠上皮趋化能力反而对沙门氏菌定植不利；⑤ 宿主NLRC4炎症小体和管腔中性粒细胞对tsr介导肠上皮趋化的沙门氏菌有更强杀伤能力，而沙门氏菌通过T3SS-2的分泌缓解这一表型。 【原文信息】 Salmonella T3SS-2 virulence enhances gut-luminal colonization by enabling chemotaxis-dependent exploitation of intestinal inflammation 2024-03-07 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.113925 益生元能缓解溃疡性结肠炎吗？（综述） Cochrane Database of Systematic Reviews——[8.4] ① 本系统综述包括了9项随机对照试验，共445名参与者，研究期从14天至6个月不等，评估了益生元在活动性溃疡性结肠炎(UC)患者中诱导和维持缓解的效果与安全性；② 结果显示，在维持缓解方面，与安慰剂相比，益生元可能不会减少临床复发率，反而可能导致更多的不良事件，而对于该比较中的任何其他结果由于证据质量很低，尚无法得出结论；③ 由于相关研究的证据质量极低，本文作者无法对本次比较中的任何其他临床结局（如临床改善、粪便钙卫蛋白水平、生活质量和因不良事件退出等情况）得出任何结论；④ 鉴于研究间的临床和方法学异质性，目前难以对未来研究提出明确建议，建议在进一步研究前就这些问题达成共识。 【原文信息】 Prebiotics for induction and maintenance of remission in ulcerative colitis 2024-03-19 , doi: 10.1002/14651858.CD015084.pub2 合生元婴儿配方奶粉预防下呼吸道感染 American Journal of Clinical Nutrition——[7.1] ① 本研究探讨了在婴儿出生第一年使用含有益生菌和低聚半乳糖（GOS）的合生元奶粉和后续配方奶粉是否能降低传染性腹泻的发病率，发现合生元奶粉可显著减少下呼吸道感染的发生，对免疫系统和肠道环境产生积极影响；② 纳入460名健康的1个月大婴儿，随机分配接受合生元（GOS/发酵粘液乳杆菌CECT 5716）（IF）或对照配方（CF）奶粉直到12个月大，另包含一个母乳喂养的参考组；③ 尽管三组间婴儿腹泻的发生率没有显著差异，IF组的下呼吸道感染发生率低于CF组；④ IF组在4个月时的粪便pH值显著降低，在12个月时的分泌型IgA显著升高；⑤ 未来的临床研究需要探索上述因果关系，特别是肠-肺轴间的作用机制。 【原文信息】 Efficacy and safety of a synbiotic infant formula for the prevention of respiratory and gastrointestinal infections: A randomized controlled trial 2024-03-08 , doi: 10.1016/j.ajcnut.2024.03.005 婴儿囊性纤维化肠-肺轴的纵向微生物和代谢图谱 European Respiratory Journal——[24.3] ① 本研究揭示了囊性纤维化（CF）患儿在生命早期肠-肺菌群和代谢组的复杂相互作用，为未来治疗提供了新靶点；② 与健康对照组相比，CF患儿肠道和肺部的细菌多样性在头两年内增加且微生物成熟延迟；③ 肠道可作为检测肺部铜绿假单胞菌和韦荣氏球菌属的非侵入性替代方法；④ 年龄和生长相关的变化与嗜中性粒细胞气道炎及一组核心系统代谢物关联；⑤ 肺部铜绿假单胞菌的丰度与肠道菌群组成和系统代谢物的变化相关，强调肠-血浆-肺相互作用的复杂性。 【原文信息】 The Longitudinal Microbial and Metabolic Landscape of infant Cystic Fibrosis: The gut-lung axis 2024-03-14 , doi: 10.1183/13993003.02290-2023 超短型乳糜泻vs传统乳糜泻 Gut——[24.5] ① 本研究纳入全世界多中心临床样本，将超短型乳糜泻（USCD）与传统乳糜泻患者进行对比分析；② USCD以仅存在于十二指肠球部的绒毛萎缩和乳糜泻血清检测呈阳性为特征；③ 与传统乳糜泻患者相比，USCD患者的年龄较小、IgA-tTG指标较低且铁缺乏情况较少见；④ 无论是USCD还是传统乳糜泻患者，在开始无麸质饮食后，IgA-tTG指标均有类似程度的降低，且95.7%的USCD患者报告症状有所改善；⑤ 研究建议在乳糜泻诊断内镜检查中加入十二指肠球取样检测。 【原文信息】 New entity of adult ultra-short coeliac disease: the first international cohort and case-control study 2024-03-18 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330913 MFGE8预防肠道纤维化 Gut——[24.5] ① 本研究揭示了乳脂肪球膜上皮生长因子8（MFGE8）在预防和逆转肠道纤维化中的作用，为炎症性肠病（IBD）引起的肠道狭窄提供了新的治疗策略；② 通过对比克罗恩病（CD）纤维化和非纤维化组织的细胞外基质（ECM）成分，研究发现MFGE8在CD纤维化组织中表达增加，并通过实验验证了其在抑制ECM产生中的作用；③ MFGE8通过调节整合素介导的信号通路发挥抗纤维化效应，而阻断整合素αvβ5和焦点粘附激酶可使肠道肌成纤维细胞对MFGE8的响应丧失；④ 在体外和体内模型中，MFGE8的应用成功预防和逆转了实验性肠道纤维化。 【原文信息】 Milk fat globule-epidermal growth factor 8 (MFGE8) prevents intestinal fibrosis 2024-02-20 , doi: 10.1136/gutjnl-2022-328608 增设“低 GI”标识，霸王茶姬成为上海首批“营养标识”试点单位 ① 3月25日，霸王茶姬宣布成为上海首批“营养标识”试点单位，推行“营养选择”标识，帮助消费者实现控糖管理；② 该品牌在门店菜单和小程序增设“低GI”标识，公布首批4款产品的GI数值，为消费者提供科学的饮品选择依据；③ “营养选择”标识由上海市疾病预防控制中心制定，根据饮料中的营养成分对饮料进行综合分级，从A到D级；④ 霸王茶姬还推出“健康计算器”，保留原有产品的热量值、成分、检测报告等信息，为每款低GI饮品定制专属标识。 【原文信息】 门店菜单、小程序增设“低 GI”标识 霸王茶姬成为上海首批“营养标识”试点单位 2024-03-25 , 北京商报网 Yuurea获丰田合成投资，利用尿液检测身体状况 ① 3月25日，Yuurea宣布获得了丰田合成（Toyoda Gosei）的投资，具体金额未披露；② Yuurea是一家开发尿液测试套件的初创公司，旨在简化身体状况检查；③ Yuurea的尿液测试套件结合手机App，通过手机App对拍摄的尿液试纸图像进行即时分析，获取营养状况等信息，从而帮助用户改善健康。 【原文信息】 Toyoda Gosei Invests in Yuurea, Inc., a Startup Developing Urine Test Kits for Easy Checks of Physical Condition 2024-03-25 , businesswire 功能性咖啡「嗨小瓶」获数百万元天使轮融资 ① 3月25日，功能性咖啡品牌嗨小瓶宣布，完成数百万元天使轮融资，由杭州壹网壹创科技股份有限公司旗下子公司投资；② 融资将主要用于新产品研发和营销推广；③ 嗨小瓶产品线包括经典咖啡系列、运动咖啡系列和菁英补剂系列，旨在将咖啡与运动补剂结合，满足健康生活方式需求；④ 嗨小瓶自去年8月底发布系列产品以来，月销售额增幅保持在100%～200%，复购率约38%；⑤ 嗨小瓶目前80%的用户为中产女性，产品单价维持在7～8元/剂，高于大多数非现制品牌。 【原文信息】 「嗨小瓶」获数百万元天使轮融资，以功能性咖啡切入运动健康人群 2024-03-25 , 36氪 远大医药放射性核素偶联药物ITM-11国内3期临床获批 ① 3月25日，远大医药宣布，其放射性核素偶联药物ITM-11获国家药监局批准开展3期临床COMPOSE研究；② ITM-11将无载体177Lu与生长抑素类似物偶联，通过与胃肠或胰腺来源神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）表面高水平表达的生长抑素受体结合靶向杀伤肿瘤细胞；③ COMPOSE研究是一项国际多中心3期临床研究，计划在全球11个国家入组至少202名患者；④ 该研究旨在评估ITM-11与最佳标准治疗相比，在高分化侵袭性2级和3级、生长抑素受体阳性）（SSTR+）GEP-NETs患者中的有效性、安全性和患者报告结局；⑤ ITM-11已获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的孤儿药资格。 【原文信息】 远大医药放射性核素偶联药物国内III期临床获批 2024-03-25 , 医药魔方 凡恩世Claudin 18.2 × CD47双抗获FDA快速通道资格 ① 3月25日，凡恩世宣布其PT886获得美国FDA快速通道资格，用于治疗转移性Claudin 18.2阳性胰腺癌患者；② PT886是一款在研的双特异性抗体，靶向Claudin 18.2和CD47，旨在治疗胃癌、胃食管交界处癌和胰腺癌；③ PT886通过阻断CD47-SIRPα相互作用，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，扩大肿瘤杀伤范围；④ PT886已于2022年获得FDA授予用于治疗胰腺癌的孤儿药资格，并于今年2月在中国获批开展临床试验；⑤ 目前，PT886在美国的多中心1期临床试验（TWINPEAK研究）正在进行，评估其在局部晚期或转移性胃腺癌、胃食管交界处癌和胰腺癌患者中的安全性、耐受性和初步疗效。 【原文信息】 凡恩世Claudin 18.2 × CD47双抗获FDA快速通道资格 2024-03-25 , 医药观澜 感谢本期日报的审核者：好雨，章台柳，RZN，圆圈儿，Johnson，注册营养师陈彬林，617 点击阅读过去10天的日报： 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？ 0323 | Lancet+JAMA领衔，聚焦炎症性肠病诊断与治疗 0322 | 陈豪燕/洪洁等Cell子刊：免疫治疗对老年人更有效，肠道菌群或是隐藏功臣 0321 | 今日Nature双发：促肠癌菌和宿主-菌群互作研究均有新突破 0320 | 12页高分综述解析：抗生素扰乱菌群，对宿主代谢有何影响？ 0319 | 今日Cell：国内团队发现新肠道激素，连起肠肝轴胆固醇代谢调控 0318 | NEJM双发：大肠癌无创检测取得新突破 0317 | Cell子刊：多组学+长追踪，深度解析人体菌群动态和与宿主的互作 0316 | 国内团队34页综述详解：用饮食干预对抗疾病

关注并星标CPHI制药在线       运动疲劳是发生于多器官、多细胞和多分子水平上的一连串事件，其产生的内在机制非常复杂。根据各种生理诱发因素的作用途径、位点和方式可以将运动疲劳分为外周疲劳和中枢疲劳。外周疲劳通常被定义为肌肉功能的受损，而中枢疲劳是指大脑无法维持产生所需动力或输出所需能量的驱动力，指的是运动神经元和中枢神经系统内部的过程。       虽然中枢疲劳的产生机制仍不完全清楚，但研究表明，中枢疲劳可能与某些神经递质的消耗或积累有关。5-羟色胺(5-HT)在中枢神经系统中主要作为神经递质发挥生理功能，其以色氨酸作为原料在色氨酸羟化酶(TPH)等酶的催化作用下合成。研究认为，5-HT在神经元中的浓度变化与中枢疲劳密切相关，5-HT在脑组织中的累积会造成中枢疲劳。现有研究成果认为，造成5-HT在神经元细胞中的累积主要是通过血脑屏障氨基酸转运体调节的，5-HT的合成前体色氨酸与支链氨基酸（BCAA）竞争性地通过血脑屏障氨基酸转运体从血液进入神经元，在长时间、高强度运动过程中，血液中的BCAA被大量消耗，造成更多的色氨酸进入神经元，产生更多的5-HT以致过量累积，最终造成中枢疲劳。       多巴胺(DA)是中枢神经系统中含量最丰富的儿茶酚类神经递质。研究表明，DA可以抑制5-HT合成途径中的限速酶TPH的活性，进而抑制5-HT的形成。研究发现，中枢神经系统中5-HT/DA较低时可以提升运动表现，而其比例较高时会降低机体的兴奋度，降低运动的协调性和积极性，造成中枢疲劳。另外，根据巴甫洛夫学派的观点，大脑产生的保护性抑制引发了运动疲劳。在高强度的脑力或体力运动时，大量冲动刺激大脑皮质相应的神经元，产生长时间兴奋，为避免糖原等能量物质过多消耗，当达到一定程度时，大脑皮层会产生保护性抑制作用，产生疲劳感提醒身体停止运动，在长时间高强度的运动中，血浆支链氨基酸的含量会减小，使芳香族氨基酸(AAA)/支链氨基酸(BCAA)值增加，此外，疲劳时大脑中的γ-氨基丁酸含量增加，也会导致大脑皮层产生抑制。       能量耗竭、代谢产物蓄积、氧化应激和Ca2+代谢紊乱是当前疲劳产生机制的主流学说，它们对肌肉和中枢神经系统的影响可能直接导致了疲劳的产生。       1、能量物质耗竭       三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)是人体各项生命活动中的直接能源物质， 此外还有糖类、脂肪、蛋白质等营养物质为机体运动间接供能。运动时，磷酸原系统、乳酸能系统、有氧氧化系统为生命活动提供能量。当能量供应充足时，肌肉组织工作正常，从而完成运动过程，随着运动时间的延长或运动强度的提高，机体逐渐依赖肝脏和肌肉中的糖原分解供能。当糖原产生的能量无法维持需求且得不到及时补充时，机体就会出现外周疲劳。       研究发现，机体运动的持续时间和强度是通过影响能源物质消耗速率从而影响运动疲劳产生：在短时间、高强度的运动中，ATP-CP 系统提供主要能量，体内ATP和磷酸肌酸等高能磷酸物含量下降，当疲劳产生时，肌肉中的磷酸肌酸含量降至运动前的20%，在长时间、低强度的运动中，有氧氧化系统提供主要能量，糖原作为储能物质被分解用以供给运动消耗和维持血糖平衡，长时间的运动会大量消耗糖原，产生运动性疲劳。动物实验发现，当狗运动至疲劳时，血糖含量下降，注射肾上腺素，机体对肌组织的糖利用率提高，使血糖浓度升高，狗的运动能力明显恢复。此外，脂肪水解会产生大量的自由脂肪酸，血浆游离脂肪酸的累积会促进游离色氨酸的增加，过多的色氨酸进入脑内则会引起5-羟色胺水平上升，从而抑制大脑工作能力，加强中枢疲劳。       2、代谢产物积累       相对于静息状态下，运动员在高强度运动时消耗更多能源物质，同时也产生更多的代谢产物(乳酸、NH4+、H+等)，如果这些代谢产物不能被及时清除，将会对正常的物质代谢造成通道堵塞，导致肌肉组织运动功能下降，产生运动性疲劳。在高强度运动中，运动员主要通过乳酸能系统供能，体内糖原(葡糖糖)缺氧分解产生乳酸，随着运动强度的增加，体内乳酸含量持续堆积，剧烈运动时，肌肉乳酸含量可达40 mmol/kg湿重， 血乳酸可达18 mmol/L，乳酸解离产生H+降低内环境pH 值，抑制磷酸化酶和磷酸果糖激酶活性，从而抑制乳酸能系统供能，造成ATP供应不足，产生疲劳感。此外，脑细胞对血液酸碱度的变化非常敏感， 血液pH值下降，可造成脑细胞工作能力下降。研究证实，乳酸含量越高，机体运动功能下降越明显，疲劳恢复期增长。人体运动时肌肉收缩还可产生 NH4+(AMP经脱氨酶催化)， 当体内ATP被大量消耗时，体内氨含量增高，氨含量增高可促进糖酵解反应，产生乳酸和 H+，导致一些酶活性降低甚至失活，乳酸和氨共同作用使身体机能下降，产生疲劳。研究表明，体内NH4+的生成与运动强度呈正相关，在运动过程中，由于氨基酸代谢增强及肌肉中二磷酸腺苷浓度升高，引起血氨浓度上升，抑制柠檬酸脱氢酶活性，影响机体能量代谢及运动平衡，甚至引起肌肉痉挛。研究证实，血氨含量升高后可进入脑组织，对大脑细胞有神经毒性作用，破坏谷氨酸和 γ-氨基丁酸的平衡，导致中枢疲劳产生。       3、氧化-抗氧化系统失衡       长时间、高强度运动会导致机体氧化-抗氧化系统的失衡，引发氧化应激症状，造成细胞内自由基的累积，诱发蛋白质、脂类物质的氧化损伤，最终导致运动疲劳。还原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)是机体内一种重要的抗氧化物质，其通过清除自由基维持氧化还原稳态。研究表明，马拉松跑和高强度自行车运动后，运动员血浆中的GSH浓度显著下降30%。       运动过程中自由基的生成与肌肉收缩强度有关。短暂或低强度的肌肉收缩诱导生成的活性氧（ROS）/NO水平具有增强骨骼肌收缩相关蛋白如Ca2＋释放通道蛋白（RyR1）和肌钙蛋白I（troponin I）的S-亚硝基化和S-谷胱甘肽酰化作用，从而提高肌原纤维的钙敏感性及增强骨骼肌收缩力量；而运动产生过量ROS/NO时可引起RyR1超S-亚硝基化致使其与亚基calstabin1分裂，肌原纤维的钙敏感性受到抑制，导致骨骼肌收缩功能及力量输出受损。此外，自由基与物质输送有关。在安静状态下，机体内的氧化应激处于较低水平，适量的自由基具有促进血管舒张的作用，增强O2和营养物质的流通；而过高的自由基水平却会抑制血管扩张并且减少血液流量，引起身体各组织器官如骨骼肌、心脏、皮肤和大脑所需的O2和营养物质的供应不足，加速疲劳的产生。       4、Ca2+代谢紊乱       Ca2+在细胞内神经-肌肉信号传导、有氧运动产生的运动性疲劳中为重要的调控因子。研究发现，高浓度的Ca2+长时间存在于胞浆中可以诱发正常肌细胞的凋亡，肌细胞内钙稳态失调最终会导致肌肉疲劳及损伤。此外，运动引起胞浆Ca2+浓度增加，线粒体具有缓冲调节胞浆Ca2+浓度的功能，当疲劳发生时，引发细胞膜系统脂质过氧化反应， 线粒体膜对Ca2+的通透性增加，大量 Ca2+进入线粒体，出现钙反常，过量的钙离子积累又会抑制线粒体的氧化磷酸化过程，使氧化磷酸化脱耦联，ATP 生成减少，进而造成细胞钙离子代谢紊乱， 形成恶性循环，引起不同程度的肌肉疲劳及损伤。       参考资料       [1]赵静.运动疲劳机制及食源性抗疲劳活性成分研究进展[J].食品安全质量检测学报，2021，12(09):3565-3571.       [2]倪冰倩，李秀婷，张成楠等.天然物质抗运动性疲劳活性分子机理的研究进展[J].食品研究与开发，2023，44(10):208-214.       [3]陈慧，马璇，曹丽行等.运动疲劳机制及食源性抗疲劳活性成分研究进展[J].食品科学，2020，41(11):247-258.       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。【智药研习社课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~