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▎药明康德内容团队编辑 Elevar Therapeutics日前宣布，美国FDA已接受其重新提交的新药申请（NDA），寻求批准该公司与恒瑞医药联合开发的在研药物rivoceranib与camrelizumab（SHR-1210）联用，一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌（uHCC）。FDA预计在2025年3月20日之前完成审评。 Rivoceranib是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的强效抑制剂，VEGFR-2是肿瘤血管生成的主要途径。VEGFR-2抑制是一种经过临床验证限制肿瘤生长和疾病进展的方法。Rivoceranib正开发作为单药疗法以及与化疗和免疫治疗联合以治疗各种实体瘤适应症。Camrelizumab是一种靶向PD-1的人源化单克隆抗体，由恒瑞医药所开发。2023年10月，Elevar从恒瑞医药获得了camrelizumab的全球（大中华地区和韩国除外）商业化许可。 此次重新提交的申请包括2024年6月1日在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布的3期临床试验CARES-310的最终分析结果，报告的患者中位总生存期（mOS）为23.8个月。新闻稿指出，这是全球性3期临床试验中不可切除性肝细胞癌患者最长的mOS，显示camrelizumab与rivoceranib的组合在uHCC患者中作为一线治疗的持久疗效。 图片来源：123RF CARES-310是一项国际性随机开放标签的3期临床试验，入组了543名未接受过全身治疗的uHCC患者。患者随机分配接受camrelizumab/rivoceranib组合，或sorafenib的治疗。在CARES-310研究的最终分析中，经过大约16个月的额外随访，camrelizumab/rivoceranib组合与活性对照组相比，中位OS显著延长（23.8个月比15.2个月，HR=0.64，95% CI，0.52-0.79；单侧p<0.0001）。无论地理区域、种族或病因如何，camrelizumab/rivoceranib组合在不同亚组中的OS获益普遍一致。安全性数据与OS中期分析一致，未观察到新的安全信号。延长的随访进一步确认了camrelizumab/rivoceranib组合有利的风险-收益比，支持其成为uHCC一线治疗的新选择。 每年全球有超过80万人被诊断为肝癌，该疾病每年导致超过83万人死亡。肝细胞癌是最常见的肝癌类型，通常发生在患有慢性肝炎的患者中，可能由病毒性或非病毒性原因引起。肝细胞癌通常预后不佳，治疗选择有限，仍然是一个具有持续紧迫医疗需求的疾病。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Elevar Therapeutics Announces FDA Acceptance of New Drug Application Resubmission for Rivoceranib in Combination with Camrelizumab as a First-line Systemic Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Retrieved October 22, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/10/21/2966150/0/en/Elevar-Therapeutics-Announces-FDA-Acceptance-of-New-Drug-Application-Resubmission-for-Rivoceranib-in-Combination-with-Camrelizumab-as-a-First-line-Systemic-Treatment-for-Unresectab.html 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

逆境之中，方显英雄本色。 当创新药行业遭遇资本「寒冬」，康方生物却捷报频传、打破「魔咒」：「2024 年，已成功完成两次配售融资，合计获得超 30 亿港元资金。」 当国内 PD-1 市场「内卷」成风，百济神州却在海外市场大放异彩：「替雷利珠单抗在美国市场的定价是国内的 20 多倍。」 当国产创新药「闯关」频受挫，恒瑞医药更是掷地有声：「卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（双艾组合）再次冲击在美上市。」 或许，中国药企的出路，不只有被外资吞并这一条。 寒冬中的炽热之光 寒冬虽至，但春天的脚步不会停歇。 在生物医药的寒冬中，康方生物如同一匹脱缰的野马，全速奔腾，无视冬日的凛冽。 2024 年，康方生物可谓全程高能： 2 月，公司旗下中山康方以约 2.67 亿元收购东瑞生物持有的康融东方 35% 的股权，其中康融东方的核心资产包括伊努西单抗（PCSK9 单抗）、处于 II 期临床的普络西单抗（VEGFR-2 单抗），以及位于中新广州知识城的抗体蛋白药生产基地； 3 月，披露了 2023 年度正面盈利预告，并成功完成一次股票配售，募资 11.7 亿港元； 5 月，PD-1/VEGF 双抗依沃西（AK112）获批上市，联合化疗治疗 EGFR TKI 治疗后进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC），并宣布依沃西头对头对比帕博利珠单抗（K 药）单药一线治疗 PD-L1 阳性 NSCLC III 期临床结果积极； 9 月，在 2024 WCLC 上发布依沃西对头对击败 K 药的重磅研究数据、伊努西单抗获批上市（用于治疗高胆固醇血症和高脂血症）、PD-1/CTLA-4 双抗卡度尼利获批了第 2 项适应症（一线治疗胃癌）； 10 月，成功完成今年的第二次股票配售，募资 19.2 亿港元。这也使得康方生物现金、其他短期金融资产定期存款总额超过 82 亿港元。 在诸多利好消息的推动下，康方生物今年以来股价已累计上涨超过 40%，截至 10 月 17 日收盘，总市值达到 582.7 亿港元。 值得一提的是，自 2020 年上市以来，康方生物已完成了 4 轮配股再融资，合计募资达 48.81 亿港元。再加上当初 IPO 募集的 29.68 亿港元，康方生物已从资本市场累计融资近 80 亿港元，真是让众多 Biotech 羡煞不已。 2024 年港股药企涨幅（截至 2024.10.17 收盘） 数据来源：同花顺 i 问财 资本的助力，首先给康方生物带来的直接影响是管线数量已接近翻倍： 从上市时的逾 20 个创新抗体候选药物，到目前已开发了 50 多个覆盖肿瘤、自免、炎症、代谢疾病等领域的创新候选药物，22 个候选药已进入临床（包括 11 个双抗/多抗/双抗 ADC），5 个新药已在商业化销售，4 个新药 5 个适应症的上市申请处于审评审批阶段。 另一个重大影响，就在于加速全球化的步伐。康方生物创始人夏瑜表示，这将进一步保障公司自主研发新药多元化路径的全球性开发策略，尤其会加速公司开展自主推进的国际多中心临床研究。 归根结底，康方生物能取得如此大的融资成就，离不开其强劲的研发创新能力。其中，依沃西单抗已经开展了 4 项头对头 PD-1/PD-L1 单抗的 III 期临床试验，敢于证明具有爆款单品的潜质，便是最好的例证。 要有全球视野 站得高，看得远。这句话放在创新药行业里，就是要有全球视野：出海是国产创新药的必由之路。 与美国上市药企 Summit 就依沃西单抗达成海外授权，是康方生物走向国际化的重要里程碑。 2022 年 12 月，康方生物将依沃西单抗在美国、加拿大、欧洲和日本的权益授予 Summit，双方达成总交易额超 50 亿美元的合作。其中，得益于收到 5 亿美元首付款，康方生物在 2023 年度实现了扭亏为盈。 今年 6 月，康方生物与 Summit 达成进一步合作，将依沃西单抗的许可市场范围拓展至中美、南美、中东和非洲等市场，将获得 7000 万美元的首付款和里程碑款，以及新增许可市场的销售提成。这进一步巩固了康方生物在国际市场上的地位。 除依沃西单抗外，康方生物还在推进其他管线的国际化进程，包括派安普利单抗（AK105）三线治疗鼻咽癌已处在美国注册审批阶段、一线治疗鼻咽癌已处于国际多中心 III 期阶段；此外，还针对卡度尼利单抗（AK104）、CD47 抗体莱法利单抗（AK117）、新一代 CD73 单抗 AK119 和普络西单抗（VEGFR-2 单抗）开展了全球性试验。 当然，具有全球视野的中国药企并非康方生物一家。 自 2017 年以来，我国创新药 License out 交易持续火爆，已达成出海合作的新药数量超过百款，潜在交易总额超过 1000 亿美元。 我国 License-out 交易总额及交易数量 资料来源：Insight 数据库（统计项目来自跨境交易），浙商证券研究所 打入国际市场，尤其是在美国追求更高回报，是本土创新药企的重要目标之一。 毕竟，美国是全球最大的创新药市场，在创新药销售规模中占比超过一半，且其支付体系以商保为主，能够支撑较高的创新药定价。 要知道，百济神州的替雷利珠单抗经医保谈判后价格调整为 1253.53 元/支，年治疗费用不到 5 万元。但是，替雷利珠单抗在美国市场的采购成本价约为每月 15075 美元，年费用在 18 万美元左右（约合人民币 127 万元）。 类似的情况，也发生在君实生物的特瑞普利单抗、和黄医药的呋喹替尼、百济的另一款拳头产品泽布替尼。其中，得益于美国市场这一重要驱动力，泽布替尼 2023 年销售额达到 13 亿美元，成为中国首个「十亿美元分子」。 部分国产创新药中美定价对比 资料来源：公司公告，国家医保局，国都证券 另外，传奇生物的 BCMA CAR-T 疗法 Caryvkti（西达基奥仑赛），2024 年前三季度实现销售额大幅增长 84.3% 至 6.29 亿美元，是强生增长势头最猛的产品。市场预计，Caryvkti 有望成为下一款年销售额超 10 亿美元的国产创新药。 正因如此，恒瑞医药不放弃美国市场，在近日重新向 FDA 提交了卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）联合阿帕替尼（艾坦）（双艾组合）一线治疗肝细胞癌的上市申请。根据处方药用户付费法案（PDUFA）， FDA 对卡瑞利珠单抗的目标审评日期为 2025 年 3 月 23 日。 强者穿越寒冬 正是得益于海外市场的助力，越来越多 Biotech 凭借管线海外授权实现了盈利，同时也让百济神州和恒瑞医药这两家龙头变得更强了。 2024 年上半年，百济神州实现总营收 119.96 亿元，同比增长 65.4%；净利润同比减亏 23.42 亿元。实行「高举高打」战略这么多年，终于迎来了盈亏平衡点。 值得一提的是，如果按照非美国公认会计准则（non-GAAP），百济神州已在二季度实现扭亏为盈，经调整经营利润达 4800 万美元。 「半年收入即突破百亿」，主要得益于泽布替尼和替雷利珠单抗这两款拳头产品。其中，泽布替尼全球销售额同比增长 122% 至 80.18 亿元，细分来看：美国市场贡献了大部分收入（59.03 亿元），同比增长 134.4%；欧洲市场销售额首次突破 10 亿元大关，同比增长高达 231.6%。 另外，替雷利珠单抗也在不断发力，今年上半年销售额达 21.9 亿元，同比增长 19%，是最畅销的国产 PD-1 单抗。更何况，替雷利珠单抗目前已在美国、欧盟、英国和澳大利亚获批上市，后续的销售额值得期待。 这两款拳头产品之所以能大卖，一方面得益于百济神州拥有规模超过 3700 人的国际商业化团队，其中 500 多人分布于北美和欧洲，另一方面在于产品自身过硬，比如泽布替尼头对头完胜强生/艾伯维的伊布替尼。 百济神州研发管线 来源：百济神州官网 如今变得更强了的，还有「医药一哥」恒瑞医药。 今年上半年，恒瑞医药交出了一份超乎预期的靓丽成绩单：实现总营收 136.01 亿元，同比增长 21.78%；归母净利润 34.32 亿元，同比大增 48.67%，让市场不禁感叹：「医药一哥」回来了。 另外，从创新成果看，截止今年上半年，恒瑞医药的创新药数量提升到了 16 款（其中 14 款自研、2 款合作引进），合计贡献创新药收入同比增长 33% 至 66.12 亿元（含税，不含对外许可收入），这还没算上收到 Merck 公司就 PARP1 抑制剂 HRS-1167 和 SHR-A1904（Claudin18.2 ADC）海外授权支付的 1.6 亿欧元首付款。 特别是今年 5 月，恒瑞医药将 GLP-1 产品组合授权给美国 Kailera Therapeutics 公司（曾用名：Hercules），不仅达成了总额超 60 亿美元的合作，还强势打破了市场对其 BD 能力的质疑。 从仿制药向创新药的转型之路，如同一场艰苦卓绝的战役。但很显然，恒瑞医药「熬出头了」，不仅守住了宝座，还将重回高增长轨道。 结语 在逆境中，真正的强者总是能找到破局之道。 正如「已经上岸了」的科伦药业表示：「行业的低迷不等于企业的低迷，在历史上，所有伟大的企业都是在行业的低迷时期，利用科技创新这双巨手，把自己成功地拎出泥潭。」 康方生物的狂奔、百济神州的国际化征程、恒瑞医药的成功转型，共同构成了中国药企在寒冬中破冰前行的壮丽画卷。 参考资料： 1.各家公司财报、公告、官微 2.Insight数据库 3.浙商证券、国都证券、国金证券研报 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

来源：药渡 撰文：鸢尾与半夏     编辑：维他命 近日，恒瑞医药宣布其已重新向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了卡瑞利珠单抗（中文商品名：艾瑞卡®）与甲磺酸阿帕替尼（中文商品名：艾坦®）的“双艾”组合用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA），并已获得FDA的正式受理。 这一创新的联合疗法旨在用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。“双艾”组合的创新之处在于将免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物相结合，旨在通过两种不同机制的协同作用，提高治疗效果。这种联合疗法的策略旨在实现对肿瘤的双重打击：一方面通过免疫调节恢复机体的抗肿瘤免疫反应，另一方面通过抑制血管生成来限制肿瘤的生长和扩散。 图1. 恒瑞重新提交FDA卡瑞利珠单抗上市申请公告 这一BLA的提交和受理，不仅为不可切除或转移性肝细胞癌患者提供了新的治疗希望，也体现了恒瑞医药在创新药物研发和国际市场拓展方面的决心和实力。随着“双艾”组合在美国的进一步临床研究和监管审评推进，有望为全球肝细胞癌患者带来更多的治疗选择。 01 HCC治疗需求亟需满足 数据显示，2022年全球新发肝癌病例约86.61万例，占所有恶性肿瘤的第6位；新增肝癌死亡病例约75.87万例，占所有恶性肿瘤的第3位[1]。在中国，肝细胞癌（HCC）患者占原发性肝癌患者的绝大多数，其中84%的HCC是由HBV感染引起的。 对于晚期HCC患者，治疗面临着诸多挑战。传统的治疗方法，如手术切除、肝移植、放疗和化疗等，尽管在某些情况下仍可提供一定的治疗效果，但对于那些已经失去手术机会或对传统化疗不敏感的患者来说，这些方法往往难以达到满意的治疗效果。此外，HCC通常在诊断时已处于晚期阶段，增加了治疗难度。因此，晚期HCC患者急需新的治疗手段来延长生存期并提高生活质量。 02 “双艾”作用机制 这两款药物各自的作用机制有所不同，但当它们联用时，能够产生协同效应，从而增强抗肿瘤效果。 卡瑞利珠单抗的作用机制  卡瑞利珠单抗作为一种人源化的PD-1单克隆抗体，其药理作用机制主要体现在阻断PD-1与其配体PD-L1之间的相互作用，从而恢复T细胞的抗癌活性。PD-1/PD-L1通路是肿瘤细胞用来逃避宿主免疫系统的一种机制。在正常情况下，当T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1结合时，T细胞的功能会受到抑制，导致肿瘤细胞能够逃避免疫监视。卡瑞利珠单抗通过与PD-1结合，有效地阻断了这一抑制信号的传递，进而激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。 图2. 卡瑞利珠单抗作用机制示意图，来源：药渡数据 卡瑞利珠单抗的药理特点在于其高亲和力和特异性地结合PD-1，阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用，从而解除了肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制。这种机制不仅恢复了T细胞的活性，还可能增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而在多个肿瘤模型中显示出抗肿瘤效果。卡瑞利珠单抗的药代动力学研究表明，其在体内的分布、代谢和排泄特性适合于其作为抗癌药物的应用，且在临床研究中显示出了良好的疗效和安全性。 阿帕替尼的作用机制  阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其主要作用机制是抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR），特别是VEGFR-2。通过这种方式，阿帕替尼能够有效地阻断肿瘤的血管生成，从而限制肿瘤的生长和扩散。VEGF是一种促进血管生成的因子，对于肿瘤的生长和转移至关重要。在肿瘤微环境中，VEGF与其受体VEGFR结合，激活下游的信号通路，促进血管内皮细胞的增殖和迁移，从而形成新的血管。这些新形成的血管不仅为肿瘤提供必需的氧气和营养，还帮助肿瘤细胞通过血液传播到身体其他部位。 阿帕替尼通过与VEGFR-2的ATP结合位点竞争性结合，阻断VEGF与VEGFR-2的结合及其后续的自动磷酸化过程，从而抑制下游的信号传导。这一机制有效地抑制了肿瘤的血管生成，减缓了肿瘤的生长速度，并可能抑制肿瘤的转移。 此外，阿帕替尼不仅对血管生成有抑制作用，它还可能直接对肿瘤细胞产生影响，包括抑制肿瘤细胞的增殖、促进凋亡、抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，以及抑制肿瘤多重耐药基因的表达。这些作用机制涉及细胞内多条信号通路，对肝细胞癌的抗肿瘤机制有待进一步研究。 在药代动力学方面，阿帕替尼在人体内的主要代谢途径包括环戊烷-3-羟基化、25-N-氧化、N-去烷基化、16-羟基化、双羟基化，及环戊烷-3-羟基化后O-葡萄糖醛酸结合。阿帕替尼在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及其在不同肿瘤模型中的抗肿瘤效果，都为其作为抗肿瘤药物的潜力提供了科学依据。 “双艾”组合的作用机制  当卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合使用时，它们的作用机制互补，能够产生更强的抗肿瘤效果：卡瑞利珠单抗通过阻断PD-1/PD-L1通路，激活免疫系统，增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力；而阿帕替尼作为小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）来抑制血管生成，使得肿瘤周围的血管更加规则，从而改善肿瘤微环境，帮助免疫细胞更容易进入肿瘤组织并发挥抗肿瘤作用。这种联合治疗不仅能够直接抑制肿瘤生长，还通过优化肿瘤微环境，增强了免疫治疗的效果，实现了“1+1>2”的协同效应。 03 临床研究情况 一项名为CARES-310的关键性III期临床试验评估了卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼作为一线治疗晚期HCC的效果。这项研究由南京天印山医院的秦叔逵教授领导，并在全球范围内招募了543名既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者。参与者按照1:1的比例被随机分配到两个组别中，一组接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”组合）治疗，另一组则接受标准治疗药物索拉非尼治疗。主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。 研究结果显示，“双艾”组合在多个方面显示出了优于标准治疗的效果。与对照组（索拉非尼）的中位OS为15.2个月相比，“双艾”组合的中位OS达到了23.8个月，显著延长了患者的生存期，并且这一延长具有统计学意义（HR=0.64，95% CI：0.52-0.79；单侧p<0.0001）。这表明“双艾”组合能够为患者带来持续且具有临床意义的生存改善。此外，“双艾”组合还显示出了较高的客观缓解率（ORR）和较长的缓解持续时间（DoR）。 在安全性方面，“双艾”组合表现出了可控的安全性特征，没有发现新的安全信号。治疗相关不良事件（TRAE）导致17.6%的患者停用卡瑞利珠单抗，16.9%的患者停用阿帕替尼，两种药物均停药的情况发生率均较低，为4.4%。索拉非尼因TRAE导致停药的比例为4.8%。 值得注意的是，这项研究在国际上引起了广泛关注。2024年5月31日至6月4日在美国芝加哥举行的ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，“双艾”组合的最终生存分析结果得到了公布。此外，CARES-310研究的详细结果还被发表在了国际顶级医学期刊《柳叶刀》上，成为《柳叶刀》创刊200年来，肿瘤学领域里首个由中国学者主导的国际III期临床研究问鼎主刊的研究论文。 04 小 结 卡瑞利珠单抗与甲磺酸阿帕替尼组成的“双艾”方案，在不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）的一线治疗中展现出了显著的潜力。卡瑞利珠单抗作为PD-1抑制剂，通过恢复T细胞功能来解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，从而激活免疫反应；而阿帕替尼作为VEGFR抑制剂，则通过抑制血管生成，改善肿瘤微环境，使免疫细胞更易到达肿瘤部位并发挥效用。两者联用不仅直接抑制了肿瘤的生长，而且通过协同作用优化了肿瘤微环境，进一步增强了免疫治疗的效果。 从临床研究的角度来看，“双艾”方案的成功不仅在于其疗效上的突破，还在于它代表了中国在癌症治疗领域研究的前沿水平。“双艾”方案的成功也为全球晚期HCC患者提供了新的治疗选择，尤其是在提高生存率和生活质量方面带来了实质性的希望。随着更多临床数据的积累和技术的进步，预计“双艾”方案将在未来成为治疗HCC的重要手段之一，为更多的患者带来生机。 参考文献： 1.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 74, 229-263 (2024). https://doi.org:10.3322/caac.21834 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 超20亿美元！阿斯利康牵手石药剑指降脂药赛道 重磅首款！每周一次，辉瑞长效血友病疗法获FDA批准 世界首例通用CAR-T成功治疗自免疾病，自免CAR-T有望领先于实体瘤出线？