EphB4

Umabs DB作为目前全球最全面的抗体药物专业数据库，收录全球近10000个从临床前到商业化阶段抗体药物，涉及靶点1600+，涉及疾病种类2400+，研发机构2900+，覆盖药物蛋白序列、专利和临床等多种专业信息。Umabs DB药物数据库已正式开放上线，可访问www.umabs.com注册享受7天免费试用。 近期，根据UmabsDB数据库的记录，Macrogenics在clinical trials网站上，登记了一项为ADAM9 ADC药物MGC028，在多种实体瘤患者中启动一项1期临床试验NCT06723236，该临床将于2025年3月启动，计划入组人数为124例。 MGC028为Macrogenics开发的下一代ADAM9 ADC药物，采用Synaffix的定点偶联技术，exatecan作为毒素，DAR值为4。 临床前的数据显示，ADAM9在多种实体瘤组织中表达，并且对于拓扑异构酶抑制剂毒素较为敏感，MGC028在多个PDX模型中表现出疗效。 Macrogenics布局ADC药物有来以往，在2024年ESMO会议期间，Macrogenics公布B7H3 ADC新药Vobramitamab Duocarmazine治疗前列腺癌二期临床TAMARACK的最新数据，两个剂量下的死亡病例已经增加到8例，让这款药物的开发难以为继（死亡病例增加到8例：MacroGenics更新B7-H3 ADC二期临床结果）。 早在今年二月份，Macrogenics就已经启动了另一款搭载拓扑异构酶抑制剂的B7H3 ADC药物MGC026的临床（230例：MacroGenics启动创新ADC药物一期临床试验），以寻求新的突破。 回到ADAM9，ADAM9的金属蛋白酶活性参与基质组分的降解，从而使肿瘤细胞迁移。ADAM9的与许多蛇毒解联蛋白高度同源的解联蛋白结构域允许 ADAM9与整联蛋白之间的相互作用，且使 ADAM9能够正向或负向地调节细胞粘附事件。已显示ADAM9解联蛋白结构域与a6β1、a6B4、avB5及a9B1整联蛋白相互作用。 ADAM9的表达与疾病(尤其是癌症)相关。已发现ADAM9裂解并释放众多在肿瘤形成和血管生成方面起重要作用的分子,如TEK、KDR、EPHB4、CD40、VCAM1及 CDH5。ADAM9是由许多类型的肿瘤细胞表达，所述肿瘤细胞包括乳腺癌、结肠癌胃癌、神经胶质瘤、肝癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、胰腺癌及前列腺癌的肿瘤细胞。 目前靶向ADAM9的ADC开发进度最快的为IMGC936，由ImmunoGen与Macrogenics合作开发，目前处于临床一期研究阶段。IMGC936是由高亲和力的人源化YTE突变的单克隆抗体、美登木素生物碱微管抑制剂载荷和稳定的三肽接头以DAR为2组成的一款创新药物。 此外，映恩也公布了ADAM9 ADC专利（映恩公开ADAM9 ADC专利），临床前结果初步显示优于IMGC936。一周前，GSK以3000万美元首付引进映恩一款针对胃肠道癌的临床前ADC药物DB-1324（3000万美元首付：GSK引进映恩一款临床前ADC药物），从适应症上的描述很可能为ADAM9。 期待MGC028早日传来临床捷报，更多有关ADAM9抗体或ADC药物的研发格局、具体信息、专利及临床等动态进展，敬请访问Umabs DB全球数据库（www.umabs.com）查阅。 拓展阅读： 100% CR：默沙东更新ROR1 ADC二期淋巴瘤临床数据，即将启动三期临床 MSD：收购PD-1/VEGF双抗后的回应 HIV：中裕新药将ADC拓展至抗病毒领域 全球首个：默沙东ROR1 ADC启动三期临床试验 HER3终成药：HER2/HER3双抗Zenocutuzumab获FDA批准上市 百利天恒两款ADC在美启动临床 3000万美元首付：GSK引进映恩一款临床前ADC药物 “四字编码”时代下的信达全梳理 BioNtech启动PD-L1/VEGF双抗肺癌两项头对头三期临床 大涨68%：Janux的PSMA/CD3双抗再次取得突破疗效 316例：诺华启动BAFF-R抗体在狼疮性肾炎的三期临床 250例：默克CEACAM5 ADC开展泛癌种临床试验 AK112 vs PM8002：PD-1/VEGF第三次交锋 康方生物两款PD-1双抗均进入2024年医保目录 234例：安领科启动EGFR/c-Met双抗ADC临床 科伦博泰：本土首款Trop2 ADC获批上市 罗氏TIGIT抗体一线肺癌再次失败 876例：恒瑞启动c-met ADC单药及多种药物联用临床 科伦博泰首个双抗ADC启动临床 阿斯利康：ADC药物的临床剂量转化策略 最惨18A：北海康成市值仅为7520万港元，累计跌幅达到98.55% 2~3分钟完成给药：K药皮下制剂三期临床取得成功 ORR仅为5%：Immatics公布PRAME/CD3 TCR双抗临床数据 石药启动EGFR ADC+ATM抑制剂联合治疗临床 康方启动CD73/LAG3双抗临床试验 宫颈癌：迈威Nectin-4 ADC启动第3项三期临床 大涨53%：中国资产再次拯救美股biotech 翰森HS-20124为ROR-1 ADC药物？ 翰森公开SEZ6 ADC专利 翰森公开CDH17 ADC专利 复宏汉霖公布两款ADC药物专利 BioNtech: 2024研发日 默沙东终于信了：5.88亿美元首付款引进礼新PD-1/VEGF双抗 映恩公开PD-L1/B7H3双抗ADC临床前数据 Hexagon：新型ADC毒素 提高渗透性：antikor开发高DAR值片段抗体ADC Genmab终止两款CD3双抗开发，重聚焦后期管线 第一三共开发皮下HER2 ADC 三抗来袭：Aditum Bio以3500万美元首付款引进维立志博CD3/CD19/BCMA 强生公布膜依赖性MSLN/CD3双抗 金赛公开自主开发TOPOi ADC平台 礼来公布PTK7 ADC药物临床前数据 双payload ADC逐步工业化，多款药物即将进入临床 恒瑞SHR-A2009：国内首个HER3 ADC进入三期 ADC：抗原高表达的必要性？ 关于Umabs DB Umabs DB是目前全球最全面的抗体药物专业数据库，收录全球近10000个从临床前到商业化阶段抗体药物，涉及靶点1600+，涉及疾病种类2400+，研发机构2900+，覆盖药物蛋白序列、专利和临床等多种专业信息。Umabs DB药物数据库已正式开放上线，可访问www.umabs.com注册享受7天免费试用，更多信息可联系info@umabs.com

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 缺血性心脏病是全球发病率和死亡率的主要原因。许多急性心肌梗死（MI）幸存者会进展为心肌梗死后心力衰竭（HF），以病理性心脏重构和收缩功能下降为特征。尽管近年来经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和药物治疗取得了进展，但心肌梗死后心衰患者的预后仍然较差。 心脏缺血性损伤导致心肌细胞死亡和纤维化，并伴有心肌水肿和炎症。已有研究表明，在心力衰竭患者的心肌活检中，除了大量的心肌细胞死亡外，非心肌细胞死亡的发生率也很高，包括内皮细胞和成纤维细胞。这一发现表明，内皮细胞通过促进血管生成在维持和支持低氧条件下的心脏血液和能量供应中发挥着至关重要的作用。 许多治疗缺血性心脏病的保护性干预措施针对的是血管系统，而不是心脏的淋巴系统。对淋巴管生成调控的认识有限以及缺乏针对淋巴管系统的及时干预可能是心肌梗死后病理性重塑的原因之一。在生理条件下，心脏淋巴系统将外渗的大分子和液体返回体循环，同时调节免疫反应。心脏淋巴管功能不全在病理状态下可导致心肌水肿、炎症和功能障碍。选择性刺激心肌淋巴管新生有望减轻心肌梗死后的心脏功能障碍。例如，已观察到刺激心脏淋巴管生成与实验诱导的心肌梗死后心脏功能改善相关。 虽然VEGF-C/VEGFR-3信号通路是导致淋巴管激活的经典信号通路，但研究团队推测，其他通路也可能参与促进心脏淋巴管生成以恢复急性心肌梗死后的心脏功能。 2024年11月18日，葛均波院士团队联合复旦大学附属中山医院邹云增、王时俊、白英楠等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：EphrinB2-mediated CDK5/ISL1 pathway enhances cardiac lymphangiogenesis and alleviates ischemic injury by resolving post-MI inflammation 的研究论文。 该研究揭示了Ephrinb2介导的心脏淋巴管生成改善心肌梗死（MI）后心肌重构和功能的新机制。表明了靶向EphrinB2和心脏淋巴管生成可能在缺血性心脏病中带来新的治疗获益。 促红细胞生成素产生肝癌相互作用蛋白（Ephrin）是促红细胞生成素产生肝癌受体（Eph）酪氨酸激酶的跨膜配体。哺乳动物Ephrin/Eph系统由8种细胞表面锚定的Ephrin配体和14种受体酪氨酸激酶组成。EphrinB2是血管发育和出生后血管生成的重要指导分子。此外，EphrinB2还参与淋巴管的发育和淋巴管功能的维持。EphrinB2与其同源受体EphB4的相互作用维持淋巴内皮细胞（LEC）的完整性，从而降低通透性和淋巴水肿。阻断EphrinB2可导致淋巴管瓣缺损，敲除EphrinB2的特定胞内结构域的小鼠在发育过程中严重损害了血管发生、血管生成和淋巴管生成。Ephrinb2介导的信号传导被认为是微血管生长和成熟的靶点。在后肢缺血模型中，内皮细胞特异性表达EphrinB2可诱导缺血区域的血管生成。融合蛋白（EphrinB2-Fc）的全身递送可选择性地刺激心肌梗死后的心肌血管生成。然而，EphrinB2在心肌梗死后病理性重构过程中对心脏淋巴管生成的调控作用及其机制尚不明确。 利用RNA测序（RNA-seq），研究团队发现ISL1是EphrinB2信号通路中促进心脏淋巴管生成的下游因子。ISL1是一种在心脏祖细胞中高表达的转录因子，据报道，在心肌内转移到梗死心脏和梗死边缘区域后，ISL1有助于增强血管化和减少心肌纤维化。此外，表达ISL1的心血管祖细胞（ISL1-CPC）的细胞球具有分化为内皮细胞和形成新血管的潜能，有助于心肌梗死的修复和功能恢复。 鉴于ISL1在心脏淋巴管发育中的独特作用，研究团队推测，在病理条件下，ISL1可能通过其对淋巴内皮细胞（LEC）的转录调控，在心脏淋巴管生成中发挥重要作用。 在这项最新研究中，研究团队发现，EphrinB2在急性心肌梗死病理重构过程中心脏淋巴管生成中发挥关键作用。敲除EphrinB2显著抑制心肌梗死后心肌淋巴管生成，而过表达EphrinB2则会增加心肌淋巴管生成，加速炎症消退，改善心肌重构和心功能障碍。 过表达EphrinB2可改善心肌梗死后心脏功能 从机制上来说，该研究证明了EphrinB2在缺氧条件下激活CDK5，从而通过CDK5/ISL1相互作用促进ISL1的核转位，这一过程促进了EphrinB2驱动的淋巴管生成过程。 在体内实验中，EphrinB2过表达显著减少了梗死区F4/80+Ly6Chigh巨噬细胞，但在EphrinB2过表达的Lyve1基因敲除（Lyve1-/-）小鼠中，这种作用减弱。淋巴管标志基因Lyve1可诱导免疫细胞通过淋巴管内皮的对接和转运，促进心脏浸润炎性巨噬细胞的清除和心脏的恢复。因此，EphrinB2对Lyve1-/-小鼠心肌保护作用的减弱表明，EphrinB2介导的心脏淋巴管生成在心肌梗死后炎症消退中发挥关键作用。此外，VEGFR3抑制剂MAZ51显著抑制了Ephrinb2介导的淋巴管生成并损害心肌梗死后的心脏修复，进一步证实心脏淋巴管生成对心肌重构和功能障碍有影响。 总的来说，这项研究表明，靶向EphrinB2和心脏淋巴管生成可能在缺血性心脏病中带来新的治疗获益。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41392-024-02019-4 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

逆境之中，方显英雄本色。 当创新药行业遭遇资本「寒冬」，康方生物却捷报频传、打破「魔咒」：「2024 年，已成功完成两次配售融资，合计获得超 30 亿港元资金。」 当国内 PD-1 市场「内卷」成风，百济神州却在海外市场大放异彩：「替雷利珠单抗在美国市场的定价是国内的 20 多倍。」 当国产创新药「闯关」频受挫，恒瑞医药更是掷地有声：「卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（双艾组合）再次冲击在美上市。」 或许，中国药企的出路，不只有被外资吞并这一条。 寒冬中的炽热之光 寒冬虽至，但春天的脚步不会停歇。 在生物医药的寒冬中，康方生物如同一匹脱缰的野马，全速奔腾，无视冬日的凛冽。 2024 年，康方生物可谓全程高能： 2 月，公司旗下中山康方以约 2.67 亿元收购东瑞生物持有的康融东方 35% 的股权，其中康融东方的核心资产包括伊努西单抗（PCSK9 单抗）、处于 II 期临床的普络西单抗（VEGFR-2 单抗），以及位于中新广州知识城的抗体蛋白药生产基地； 3 月，披露了 2023 年度正面盈利预告，并成功完成一次股票配售，募资 11.7 亿港元； 5 月，PD-1/VEGF 双抗依沃西（AK112）获批上市，联合化疗治疗 EGFR TKI 治疗后进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC），并宣布依沃西头对头对比帕博利珠单抗（K 药）单药一线治疗 PD-L1 阳性 NSCLC III 期临床结果积极； 9 月，在 2024 WCLC 上发布依沃西对头对击败 K 药的重磅研究数据、伊努西单抗获批上市（用于治疗高胆固醇血症和高脂血症）、PD-1/CTLA-4 双抗卡度尼利获批了第 2 项适应症（一线治疗胃癌）； 10 月，成功完成今年的第二次股票配售，募资 19.2 亿港元。这也使得康方生物现金、其他短期金融资产定期存款总额超过 82 亿港元。 在诸多利好消息的推动下，康方生物今年以来股价已累计上涨超过 40%，截至 10 月 17 日收盘，总市值达到 582.7 亿港元。 值得一提的是，自 2020 年上市以来，康方生物已完成了 4 轮配股再融资，合计募资达 48.81 亿港元。再加上当初 IPO 募集的 29.68 亿港元，康方生物已从资本市场累计融资近 80 亿港元，真是让众多 Biotech 羡煞不已。 2024 年港股药企涨幅（截至 2024.10.17 收盘） 数据来源：同花顺 i 问财 资本的助力，首先给康方生物带来的直接影响是管线数量已接近翻倍： 从上市时的逾 20 个创新抗体候选药物，到目前已开发了 50 多个覆盖肿瘤、自免、炎症、代谢疾病等领域的创新候选药物，22 个候选药已进入临床（包括 11 个双抗/多抗/双抗 ADC），5 个新药已在商业化销售，4 个新药 5 个适应症的上市申请处于审评审批阶段。 另一个重大影响，就在于加速全球化的步伐。康方生物创始人夏瑜表示，这将进一步保障公司自主研发新药多元化路径的全球性开发策略，尤其会加速公司开展自主推进的国际多中心临床研究。 归根结底，康方生物能取得如此大的融资成就，离不开其强劲的研发创新能力。其中，依沃西单抗已经开展了 4 项头对头 PD-1/PD-L1 单抗的 III 期临床试验，敢于证明具有爆款单品的潜质，便是最好的例证。 要有全球视野 站得高，看得远。这句话放在创新药行业里，就是要有全球视野：出海是国产创新药的必由之路。 与美国上市药企 Summit 就依沃西单抗达成海外授权，是康方生物走向国际化的重要里程碑。 2022 年 12 月，康方生物将依沃西单抗在美国、加拿大、欧洲和日本的权益授予 Summit，双方达成总交易额超 50 亿美元的合作。其中，得益于收到 5 亿美元首付款，康方生物在 2023 年度实现了扭亏为盈。 今年 6 月，康方生物与 Summit 达成进一步合作，将依沃西单抗的许可市场范围拓展至中美、南美、中东和非洲等市场，将获得 7000 万美元的首付款和里程碑款，以及新增许可市场的销售提成。这进一步巩固了康方生物在国际市场上的地位。 除依沃西单抗外，康方生物还在推进其他管线的国际化进程，包括派安普利单抗（AK105）三线治疗鼻咽癌已处在美国注册审批阶段、一线治疗鼻咽癌已处于国际多中心 III 期阶段；此外，还针对卡度尼利单抗（AK104）、CD47 抗体莱法利单抗（AK117）、新一代 CD73 单抗 AK119 和普络西单抗（VEGFR-2 单抗）开展了全球性试验。 当然，具有全球视野的中国药企并非康方生物一家。 自 2017 年以来，我国创新药 License out 交易持续火爆，已达成出海合作的新药数量超过百款，潜在交易总额超过 1000 亿美元。 我国 License-out 交易总额及交易数量 资料来源：Insight 数据库（统计项目来自跨境交易），浙商证券研究所 打入国际市场，尤其是在美国追求更高回报，是本土创新药企的重要目标之一。 毕竟，美国是全球最大的创新药市场，在创新药销售规模中占比超过一半，且其支付体系以商保为主，能够支撑较高的创新药定价。 要知道，百济神州的替雷利珠单抗经医保谈判后价格调整为 1253.53 元/支，年治疗费用不到 5 万元。但是，替雷利珠单抗在美国市场的采购成本价约为每月 15075 美元，年费用在 18 万美元左右（约合人民币 127 万元）。 类似的情况，也发生在君实生物的特瑞普利单抗、和黄医药的呋喹替尼、百济的另一款拳头产品泽布替尼。其中，得益于美国市场这一重要驱动力，泽布替尼 2023 年销售额达到 13 亿美元，成为中国首个「十亿美元分子」。 部分国产创新药中美定价对比 资料来源：公司公告，国家医保局，国都证券 另外，传奇生物的 BCMA CAR-T 疗法 Caryvkti（西达基奥仑赛），2024 年前三季度实现销售额大幅增长 84.3% 至 6.29 亿美元，是强生增长势头最猛的产品。市场预计，Caryvkti 有望成为下一款年销售额超 10 亿美元的国产创新药。 正因如此，恒瑞医药不放弃美国市场，在近日重新向 FDA 提交了卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）联合阿帕替尼（艾坦）（双艾组合）一线治疗肝细胞癌的上市申请。根据处方药用户付费法案（PDUFA）， FDA 对卡瑞利珠单抗的目标审评日期为 2025 年 3 月 23 日。 强者穿越寒冬 正是得益于海外市场的助力，越来越多 Biotech 凭借管线海外授权实现了盈利，同时也让百济神州和恒瑞医药这两家龙头变得更强了。 2024 年上半年，百济神州实现总营收 119.96 亿元，同比增长 65.4%；净利润同比减亏 23.42 亿元。实行「高举高打」战略这么多年，终于迎来了盈亏平衡点。 值得一提的是，如果按照非美国公认会计准则（non-GAAP），百济神州已在二季度实现扭亏为盈，经调整经营利润达 4800 万美元。 「半年收入即突破百亿」，主要得益于泽布替尼和替雷利珠单抗这两款拳头产品。其中，泽布替尼全球销售额同比增长 122% 至 80.18 亿元，细分来看：美国市场贡献了大部分收入（59.03 亿元），同比增长 134.4%；欧洲市场销售额首次突破 10 亿元大关，同比增长高达 231.6%。 另外，替雷利珠单抗也在不断发力，今年上半年销售额达 21.9 亿元，同比增长 19%，是最畅销的国产 PD-1 单抗。更何况，替雷利珠单抗目前已在美国、欧盟、英国和澳大利亚获批上市，后续的销售额值得期待。 这两款拳头产品之所以能大卖，一方面得益于百济神州拥有规模超过 3700 人的国际商业化团队，其中 500 多人分布于北美和欧洲，另一方面在于产品自身过硬，比如泽布替尼头对头完胜强生/艾伯维的伊布替尼。 百济神州研发管线 来源：百济神州官网 如今变得更强了的，还有「医药一哥」恒瑞医药。 今年上半年，恒瑞医药交出了一份超乎预期的靓丽成绩单：实现总营收 136.01 亿元，同比增长 21.78%；归母净利润 34.32 亿元，同比大增 48.67%，让市场不禁感叹：「医药一哥」回来了。 另外，从创新成果看，截止今年上半年，恒瑞医药的创新药数量提升到了 16 款（其中 14 款自研、2 款合作引进），合计贡献创新药收入同比增长 33% 至 66.12 亿元（含税，不含对外许可收入），这还没算上收到 Merck 公司就 PARP1 抑制剂 HRS-1167 和 SHR-A1904（Claudin18.2 ADC）海外授权支付的 1.6 亿欧元首付款。 特别是今年 5 月，恒瑞医药将 GLP-1 产品组合授权给美国 Kailera Therapeutics 公司（曾用名：Hercules），不仅达成了总额超 60 亿美元的合作，还强势打破了市场对其 BD 能力的质疑。 从仿制药向创新药的转型之路，如同一场艰苦卓绝的战役。但很显然，恒瑞医药「熬出头了」，不仅守住了宝座，还将重回高增长轨道。 结语 在逆境中，真正的强者总是能找到破局之道。 正如「已经上岸了」的科伦药业表示：「行业的低迷不等于企业的低迷，在历史上，所有伟大的企业都是在行业的低迷时期，利用科技创新这双巨手，把自己成功地拎出泥潭。」 康方生物的狂奔、百济神州的国际化征程、恒瑞医药的成功转型，共同构成了中国药企在寒冬中破冰前行的壮丽画卷。 参考资料： 1.各家公司财报、公告、官微 2.Insight数据库 3.浙商证券、国都证券、国金证券研报 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！