BCR

本文分享蛋白降解公司RURIX和迈阿密大学米勒医学院等多家单位合作，研究了PROTAC分子RX-2127临床前和临床早期的研究，阐明了PROTAC分子对抗BTK抑制剂耐药的作用机制及其在分子开发中的优势。成果发表于今年Science杂志。Bruton酪氨酸激酶 (BTK，Bruton’s tyrosine kinase) 是一种对 B 淋巴细胞这种免疫细胞的生存至关重要的蛋白质。目前已有的三代BTK抑制剂彻底改变了 B 细胞恶性肿瘤（如慢性淋巴细胞白血病 (CLL)）的治疗。然而，一些患者通过获得性 BTK 突变产生耐药性。文章中详细描述了这些突变的性质，其中一些突变会诱导 BTK 的支架功能，从而实现 B 细胞受体 (BCR) 信号传导。并开发出了PROTAC分子降解剂 NX-2127，它同时可靶向野生型和突变型 BTK，并为 CLL 患者提供临床益处。BTK 介导 B 细胞活化、增殖和 BCR 下游信号传导。共价 BTK 抑制剂（例如伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼（百济的明星药物））可结合 BTK 中的半胱氨酸 481 (C481)，从而阻止 BTK 下游底物的自磷酸化和磷酸化。但是C481突变会损害抑制剂结合。BTK 的非共价抑制剂（例如吡托替尼和尼姆替尼）不需要与 C481 结合，因此可以克服 C481 突变介导的耐药性。但是，BTK 中其他残基的获得性突变也会导致耐药。此外有研究报告表明，BTK 的耐药性突变中，有的突变会导致其激酶活性丧失，但不会影响下游效应，这表明这些突变可能是新形态的，并赋予 BTK 独立于其催化活性的支架功能。为了更好地了解 BTK 药物耐药突变的耐药机制，文中全面评估了全长 BTK 野生型和八种复发性药物耐药突变体的活性。酶活性测量确定了两组不同的突变体：激酶功能激活（T474I 和 C481S）和激酶功能受损（M437R、V416L、L528W、C481F、C481Y 和 C481R）。进一步的实验表明，这些活性削弱型BTK激酶的突变仍然允许下游 BCR 信号传导——例如 PLC-γ2 依赖性钙通量和核因子 κB (NF-κB) 激活——表明 BTK 激酶受损突变细胞中存在替代的 BCR 信号传导机制（图1）。图1. BTK的耐药各种突变及酶活数据，而激酶受损的BTK突变同样持续了B细胞受体下游信号传导。(A)免疫印迹分析WT或突变体BTK V416L、T474L和L528W的TMD8细胞的下游信号。(B)BTK WT和突变体的激酶活性的酶活图。在FRET检测中，使用ATP浓度范围下肽底物酪氨酸磷酸化信号来测定激酶活性。对于BTK M437R、V416L和L528W，检测了更高的ATP浓度（500 mM）。(C)显示了每个BTK突变体蛋白产生信号（Km，ATP）和相对催化效率（kcat/Km）。(D)BTK耐药突变及其对BTK酶活性的影响示意图。接下来，为了针对这些不依赖激酶活性的抗性突变体，作者使用了靶向蛋白质降解。他们筛选了几种高亲和力 BTK 结合剂，以了解它们与基于酰亚胺的 cereblon (CRBN) 配体偶联时降解 BTK 的能力。这产生了几个HIT分子，然后通过基于结构的药物设计和药物化学进一步优化，直到获得一种强效、选择性和口服生物可利用的 BTK 降解剂 NX-2127（分子设计发表于药化顶刊JMC，另外单独分析）。NX-2127 可以结合 BTK 和 CRBN E3 泛素连接酶复合物，诱导 BTK、IKZF1 和 IKZF3 的多泛素化和蛋白酶体依赖性降解，这两者都是与 B 细胞增殖和活化有关的淋巴细胞转录因子（图 2，3）。图2. 测定NX-2127和多种抑制剂解离常数（Kd，SPR）和半抑制(/降解)浓度。图3. NX-2127降解BTK耐药突变蛋白，并消除BCR信号通路，导致恶性细胞死亡。(A)与WT（黄色，PDB:8GC7）和L528W突变体（蓝色，PDB:8GC8）BTK蛋白结合的晶体结构叠合。BTK活性位点，蛋白质显示为条带。配体和抗性突变位点以棒状表示，WT结构为浅红色，L528W突变体结构为紫色。p-环残基已被去除以保持可见性。(B)NX-2127hook（粉色）结合的BTK L528W突变体显示为灰色条带。(E)用NX-2127、BTK抑制剂和免疫调节药物处理72小时后，表达WT和突变体BTK的TMD8细胞的50%生长抑制（GI50）的热图。在体外，NX-2127 可与所有复发性耐药型 BTK 结合，而伊布替尼，与 BTK 突变体的结合能力受损。在表达野生型 BTK 或各种耐药型 BTK 突变体的 TMD8 细胞中，NX-2127 可降解所有形式的 BTK，并阻止 BCR 信号传导介导的钙反应。基于这些令人鼓舞的结果，启动了 NX-2127 的首次人体 I 期试验，试验对象为携带野生型和突变型 BTK 的复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤（包括 CLL）患者（NCT04830137）。在 23 名患者的数据截止时，使用 NX-2127 治疗导致所有患者的循环 B 细胞中 BTK 降解的速度和程度相似，无论其突变状态如何。对于 BTK 突变患者，BTK 降解与突变类型和酶活性水平无关（图 4 ）。图4. NX-2127治疗CLL患者BTK和IKZF1降解和临床反应。21例患者进行测序，20例患者进行了BTK降解评估，14例患者进行了疾病评估。(A)使用NX-2127治疗的不同类别BTK突变的CLL患者外周血中CD19+CD3−细胞的细胞内BTK水平。(B)在(A).患者中，肿瘤直径（SPD）乘积之和的最大变化百分比这些结果表明，靶向 BTK 的降解剂可能能够克服 BTK 抑制剂治疗时出现的多种耐药机制，并且可以适用于其他激酶抑制剂耐药性肿瘤。用NURIXPOSTER的总结，即NX-2127可突破传统抑制剂耐药、解决BTK骨架功能、以及双降解功能，除BTK外还通过CEREBLON降解 IKZF1/3（促进血液肿瘤发展，其他肿瘤可能需避免）。POSTER FROM Nurix本文得到Science的前瞻性评论(perspective)，还是Nature Reviews drug discovery杂志近期的研究亮点（Research highlights），并配了一张有意思的图片。图片来源：MirageC/Moment参考文献: https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi5798声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

研发进展推介、博士后招聘联系公众号（备注：单位+姓名） 据公开资料显示，2024年3月，国内外多项靶向及免疫药物获批上市，其中美国7个，中国4个，其他地区1个；涵盖非小细胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌（UC）、黑色素瘤等多癌种，其中妥拉美替尼是国内首款MEK抑制剂，也是全球首个且唯一获批针对NRAS突变的晚期黑色素瘤适应症的靶向药物。详细3月获批上市药物及药物新获批适应症见下文。2024.0301新药速递（概括版）2024.0302新药速递（详细版）1. 泽沃基奥仑赛商品名：赛恺泽通用名：泽沃基奥仑赛适应症：R/R MM临床试验：LUMMICAR STUDY 1原研公司：科济药业获批日期：2024.03.01获批机构：NMPA2024年3月1日，科济药业宣布NMPA已批准泽沃基奥仑赛上市申请，用于治疗既往接受过至少3种治疗后疾病进展（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的R/R MM成人患者。泽沃基奥仑赛是国内上市的第五款抗原受体T细胞（CAR-T）产品，同时也是第二款靶向BCMA的CAR-T产品。本次获批是基于一项在中国进行的开放标签、单臂、多中心、II期临床研究LUMMICAR STUDY 1（NCT03975907），2022年美国血液学会（ASH）公布了这项关键II期临床试验研究数据。研究共纳入102例接受≥3线治疗R/R MM患者。截至2022年8月16日，102例患者至少完成3个月的随访或提前退出，其中60例患者至少完成6个月的随访或提前退出。结果显示，102例患者的中位随访时间为9个月，客观缓解率（ORR）为92.2%，非常好的部分缓解（VGPR）及以上缓解的比率为 85.3%，完全缓解/严格意义完全缓解率（CR/sCR）的比率为 45.1%。接受治疗的60例患者中，中位随访时间为12.1个月，CR/sCR率为56.7%。中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）均尚未达到。在9个月的中位随访中，DOR率为 86.1%，PFS率为 84.6%。在安全性方面，泽沃基奥仑赛注射液的耐受性良好，安全性可控。LUMMICAR STUDY 1 研究数据（来自2022 ASH）MM是最常见的血液系统肿瘤之一，是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病。随着中国老龄化的加速以及人口平均预期寿命的提高，MM患病人数将持续增加，根据Frost and Sullivan估计，2023年中国MM的患病人数大约为15.3万人，新发病例数为2.32万人，预计中国MM的患病人数于2030年将增长至26.63万人。对于初治的MM患者，常用的一线治疗包括多种药物组合的诱导治疗、巩固治疗和维持治疗，以及自体造血干细胞移植(ASCT)等。2. Amivantamab商品名：Rybrevant通用名：Amivantamab适应症：EGFR 20外显子插入突变的NSCLC临床试验：PAPILLON原研公司：强生获批日期：2024.03.01获批机构：FDA2024年3月1日，FDA批准Amivantamab联合卡铂和培美曲塞用于一线治疗EGFR 20ins的局部晚期或转移性NSCLC患者。此前，2021年5月21日，Amivantamab已被FDA批准用于治疗含铂化疗期间或之后疾病进展的携带EGFR 20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。国内尚未获批适应症。本次获批是基于一项随机、开放标签的III期临床研究PAPILLON（NCT04538664），该研究旨在评估Amivantamab联合化疗（卡铂+培美曲塞）对比单独化疗，对新确诊、携带EGFR 20ins的晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入308例既往未接受过治疗的携带EGFR 20ins的晚期或转移性NSCLC患者，按1：1比例随机分配至Amivantamab联合化疗组（n=153）或单独化疗组（n=155）。该研究的主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS；次要终点包括ORR、总生存期（OS）、首次后续治疗后的PFS（PFS2）和安全性等。结果显示，中位随访14.9个月，Amivantamab联合化疗组和单独化疗组的中位PFS分别为11.4个月vs. 6.7个月，Amivantamab联合化疗组的PFS显著延长近1倍，18月PFS率为31%vs. 3%，ORR为73%vs. 47%，中位DOR为9.7个月vs. 4.4个月，中位至缓解时间（TTR）为6.7周vs. 11.4周，肿瘤平均缩小比例为53%vs. 34%。安全性分析显示，Amivantamab联合化疗组最常见（≥40%）的不良事件（AE）为中性粒细胞减少症、甲沟炎、皮疹、贫血、输液相关反应和低白蛋白血症，未见新的安全信号。因治疗相关不良反应而停用Amivantamab的比例仅为7%。PAPILLON研究数据3. 纳武利尤单抗商品名：欧狄沃、Opdivo通用名：纳武利尤单抗、Nivolumab适应症：UC临床试验：CHECKMATE-901原研公司：百时美施贵宝获批日期：2024.03.06获批机构：FDA2024年3月6日，FDA批准纳武利尤单抗联合顺铂和吉西他滨用于一线治疗不可切除或转移性UC成人患者。本次获批是基于一项随机、开放标签的III期临床研究CHECKMATE-901（NCT03036098）。该研究共纳入608例既往未经治疗的不可切除或转移性UC患者，按照1：1比例随机分配，分别接受纳武利尤单抗+顺铂+吉西他滨治疗（最多6个周期）序贯纳武利尤单抗单药治疗（2年），或接受顺铂+吉西他滨（最多6个周期）治疗。在两组中，停用顺铂的患者可接受卡铂治疗。根据肿瘤PD-L1表达和肝转移进行随机分层。研究主要疗效指标为盲法独立中央审查依据RECIST v1.1评估的OS和PFS。结果显示，与单独使用顺铂和吉西他滨相比，纳武利尤单抗联合顺铂和吉西他滨组在OS和PFS方面均具有统计学意义的显著益处。接受纳武利尤单抗联合顺铂和吉西他滨治疗的患者中位OS为21.7个月，而单独接受顺铂和吉西他滨治疗的患者中位OS为18.9个月。中位PFS分别为7.9个月和7.6个月。安全性方面，接受纳武利尤单抗联合铂类双药化疗的患者中，最常见的不良反应（≥15%）是恶心、疲劳、肌肉骨骼疼痛、便秘、食欲下降、皮疹、呕吐等。CHECKMATE-901研究中位PFS和OS结果4. 泽布替尼商品名：百悦泽，Brukinsa通用名：泽布替尼，Zanubrutinib适应症：R/R FL临床试验：ROSEWOOD原研公司：百济神州获批日期：2024.03.08获批机构：FDA2024年3月8日，百济神州宣布BTK抑制剂泽布替尼获FDA加速批准，用于联合抗CD20单抗奥妥珠单抗，治疗既往接受过至少二线系统治疗的R/R FL成人患者。自此，泽布替尼目前已在国外多项适应症，包括：华氏巨球蛋白血症（WM），成人套细胞淋巴瘤(MCL)，边缘区淋巴瘤（MZL），CLL，SLL。本次获批是基于一项全球、随机、开放标签的II期临床研究ROSEWOOD（NCT03332017），该研究旨在评估泽布替尼联合奥妥珠单抗对比奥妥珠单抗单药治疗R/R FL的疗效和安全性。研究共纳入217例既往接受过二线系统治疗的R/R FL患者。结果显示，中位随访时间20个月，经独立审查委员会（IRC）评估，泽布替尼联合奥妥珠单抗组的ORR为69%，奥妥珠单抗组为46%（P=0.0012）。泽布替尼联合奥妥珠单抗组具有持久缓解，高达69%患者的DOR达到18个月。泽布替尼联合奥妥珠单抗组带来的持久、深度缓解有望转化为生存获益，患者的中位PFS明显延长（28.0个月vs. 10.4个月）。此外，泽布替尼联合奥妥珠单抗的总体耐受性良好，与既往研究对这两种药物的观察结果保持一致。ROSEWOOD研究DOR和PFS结果5. Breyanzi商品名：Breyanzi通用名：lisocabtagene maraleucel，利基迈仑赛适应症：R/R CLL或SLL临床试验：TRANSCEND CLL 004原研公司：百时美施贵宝获批日期：2024.03.14获批机构：FDA2024年3月14日，百时美施贵宝宣布FDA已加速批准Breyanzi用于至少接受过两种治疗（包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂）的R/R CLL或SLL成年患者。Breyanzi是一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法，也是首个获FDA批准用于治疗CLL/SLL的CAR-T细胞疗法。其于2021年2月首次在美国获批上市，用于治疗接受过两种或多种系统治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。本次获批是基于一项开放标签、单臂、多中心I/II期临床研究TRANSCEND CLL 004，旨在评估Breyanzi在R/R CLL或SLL患者中的疗效和安全性。结果显示，20%接受Breyanzi治疗的患者达到了完全缓解（CR）。在所有应答者中(ORR为45%)，DOR为35.3个月。在接受Breyanzi治疗并达到CR的患者中，观察到微小残留病灶（MRD）阴性率很高，血液中MRD阴性率为100%，骨髓中MRD阴性率为92.3% 。未观察到新的安全信号，细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件（NEs）的发生率大多为低级别。6. 妥拉美替尼商品名：科露平通用名：妥拉美替尼，Tunlametinib适应症：NRAS突变的黑色素瘤临床试验：NCT05217303原研公司：科州制药获批日期：2024.03.15获批机构：NMPA2024年3月15日，NMPA批准MEK抑制剂妥拉美替尼胶囊上市，用于含抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者。妥拉美替尼是国内首款MEK抑制剂，也是全球首个且唯一获批针对NRAS突变的晚期黑色素瘤适应症的靶向药物，可与RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中的MEK1/2结合，阻断下游信号通路的传导，从而抑制肿瘤的生长。本次获批是基于一项单臂、多中心关键II期注册临床研究结果（NCT05217303），该研究旨在评估妥拉美替尼治疗NRAS突变晚期黑色素瘤患者的有效性和安全性。研究共纳入100例晚期NRAS突变的黑色素瘤患者，采用妥拉美替尼12mg每日两次给药口服治疗，95例患者纳入有效性分析。截至2023年2月19日，经IRC评估，有效性分析集中经确认的ORR为34.7%，中位PFS为4.2个月，DCR为72.6%，1年OS率为57.2%，既往接受过免疫治疗的ORR为39.1%。最常见的3级及以上与治疗相关的不良事件包括血肌酸激酶升高、腹泻、水肿等，整体安全性可控可管理，研究过程中无受试者因研究药物导致死亡。病灶百分比变化瀑布图NRAS基因突变是多种肿瘤的常见遗传异常之一，可造成NRAS蛋白的活性增强，从而导致异常的细胞增殖和癌症的发展。NRAS突变在多种癌症中被广泛观察，包括黑色素瘤、结直肠癌、肺癌和卵巢癌等。约1/4的黑色素瘤患者携带激活型NRAS突变。本次妥拉美替尼的获批给NRAS突变的黑色素瘤患者提供了新的治疗选择。黑色素瘤推荐检测生物标志物汇总2023版黑色素瘤CSCO诊疗指南指出，妥拉美替尼针对晚期黑色素瘤患者治疗证据等级前移：对于晚期皮肤以及肢端黑色素瘤（无论有/无脑转移）患者，如携带NRAS突变，建议采用妥拉美替尼治疗，由原来的二线III级推荐前移至I级推荐；对于粘膜黑色素瘤不可切除或者IV期的患者，如携带NRAS突变，建议采用妥拉美替尼治疗，由原来的III级推荐前移至I级推荐。7. 替雷利珠单抗商品名：百泽安，Tevimbra通用名：替雷利珠单抗，Tislelizumab适应症：ESCC临床试验：RATIONALE 302原研公司：百济神州获批日期：2024.03.15获批机构：FDA2024年3月15日，百济神州宣布替雷利珠单抗获FDA批准，作为单药治疗既往接受过系统化疗（不含PD-1/L1抑制剂）后不可切除或转移性ESCC成人患者，预计2024下半年在美国上市。此次获批标志着替雷利珠单抗在美国获批首个适应症。本次获批是基于一项全球、随机、开放性的III期临床研究RATIONALE 302（NCT03430843），该研究旨在比较替雷利珠单抗单药和研究者选择的化疗在不可切除、局部晚期或转移性ESCC患者二线治疗时的有效性和安全性，共入组了来自欧洲、亚洲、北美洲等11个国家和地区共132个研究中心的513例患者。结果显示，该研究在意向性治疗（ITT）人群中达到了主要终点。与化疗相比，替雷利珠单抗在ITT人群中具有显著统计学及临床意义的生存获益（中位OS，8.6个月vs. 6.3个月）。替雷利珠单抗安全性特征优于化疗，最常见（≥20%）的不良反应（包括实验室检查结果异常）为葡萄糖升高、血红蛋白降低、淋巴细胞降低、钠降低等。RATIONALE 302研究结果8. 舒格利单抗商品名：择捷美通用名：舒格利单抗，Sugemalimab适应症：PD-L1表达（CPS≥5）G/GEJ临床试验：GEMSTONE-303原研公司：基石药业获批日期：2024.03.15获批机构：NMPA2024年3月15日，基石药业宣布，NMPA批准舒格利单抗联合氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于一线治疗PD-L1表达（综合阳性评分CPS≥5）的不可手术切除的局部晚期或转移性G/GEJ患者。这是NMPA批准舒格利单抗的第五项适应症，前四项适应症分别为：联合化疗一线治疗转移性鳞状和非鳞状NSCLC患者；治疗同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的、不可切除、III期NSCLC患者；治疗复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤患者；联合氟尿嘧啶类和铂类化疗药物一线治疗不可切除的局部晚期，复发或转移性ESCC患者。本次获批是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究GEMSTONE-303，该研究旨在评估舒格利单抗联合奥沙利铂和卡培他滨作为一线治疗无法手术切除的PD-L1表达（CPS≥5）的局部晚期或转移性G/GEJ的疗效和安全性。试验的主要研究终点为研究者评估的PFS和OS，次要研究终点包括BICR评估的PFS和研究者评估的ORR和DOR等。该研究已达到预设的双主要研究终点，研究结果已入选2023 ESMO大会重磅摘要（LBA），并以口头报告形式公布详细数据。结果显示，舒格利单抗组与安慰剂组由研究者评估的中位PFS为7.6个月vs. 6.1个月，OS为15.6个月vs. 12.6个月。亚组分析显示，PD-L1表达状态等各预设亚组均显示出临床获益。舒格利单抗组与安慰剂组的ORR为68.6%vs. 52.7%，中位DOR为6.9个月vs. 4.6个月。舒格利单抗联合化疗具有良好的耐受性和安全性，未发现新的安全性风险。GEMSTONE-303研究结果（来自2023 ESMO）9. Ponatinib商品名：Iclusig通用名：Ponatinib，普纳替尼适应症：Ph+ ALL临床试验：PhALLCON原研公司：武田制药获批日期：2024.03.19获批机构：FDA2024年3月19日，FDA加速批准Ponatinib联合化疗用于治疗新确诊的Ph+ ALL成人患者。本次获批后，Ponatinib成为美国首个也是唯一一个与化疗联合一线治疗Ph+ ALL的靶向药物。本次获批是基于一项随机、主动对照、开放标签、多中心的III期临床研究PhALLCON (NCT03589326)。该研究共纳入245例新诊断的Ph+ ALL成人患者，按照2：1比例随机接受Ponatinib联合化疗或伊马替尼联合化疗治疗，化疗包括长春新碱和地塞米松诱导治疗3个周期，甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替巩固治疗6个周期，长春新碱和泼尼松维持治疗11个周期。主要研究终点为MRD阴性的CR率。结果显示，在ponatinib组和伊马替尼组中，诱导结束时的MRD阴性CR率分别为30%和12%。Ponatinib是第三代TKI，靶向BCR-ABL1，对野生型和包括T315I突变在内的BCR-ABL1突变疾病有活性。适用于耐药或不耐受慢性期（CP）、加速期（AP）或急变期（BP）的慢性髓系白血病（CML）患者、Ph+ ALL或T315I突变的患者。10. Mirvetuximab soravtansine-gynx商品名：Elahere通用名：Mirvetuximab soravtansine-gynx适应症：FRα阳性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌临床试验：MIRASOL原研公司：艾伯维获批日期：2024.03.22获批机构：FDA2024年3月22日，艾伯维宣布，FDA完全批准Mirvetuximab soravtansine-gynx用于治疗FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者既往接受过1-3线系统性治疗。此前，2022年11月15日，该产品已获得FDA加速批准上市。本次完全获批是基于一项开放标签、多中心、阳性药物对照、随机的III期临床研究MIRASOL（NCT04209855），该研究共入组453例FRα阳性（IHC，≥75%，2+/3+），铂类耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者既往接受过1-3线系统性治疗。该试验招募了通过VENTANA FOLR1（FOLR1-2.1） RxDx测定确定的肿瘤FRα表达呈阳性的患者。患者按照1：1随机分配接受Mirvetuximab soravtansine-gynx（n=227）或研究者选择的化疗（紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星或拓扑替康，n=226）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。结果显示，Mirvetuximab soravtansine-gynx组和化疗组的OS分别为16.5个月和12.7个月，中位PFS分别为5.6个月和4.0个月，ORR分别为42%和16%。关于安全性，由于分别有54%和34%的患者因AE需要暂停和减少Elahere的剂量，有9%的患者因AE永久停止Elahere治疗。导致停药的最常见毒性包括肺炎（2%）、视力模糊（1%）和周围神经病变（1%）。24%的患者发生严重AE。MIRASOL研究结果FRα在脉络膜丛、甲状腺、乳腺的非恶性组织中表达，且分布有限，但在各种上皮性肿瘤中过表达，特别是卵巢癌、子宫内膜癌及三阴性乳腺癌。基于高度的肿瘤限制性表达谱，FRα是一个有吸引力的卵巢癌治疗靶点。Mirvetuximab soravtansine-gynx是一款靶向FRα的ADC药物，与肿瘤细胞表面表达的FRα高度亲和力结合，通过抗原介导的内吞作用促进ADC/受体复合物的内化。溶酶体加工释放活性DM4分解代谢物-美登素类衍生物，抑制微管蛋白聚合和微管组装，诱导有效的抗有丝分裂作用，导致细胞周期停滞和凋亡。活性代谢物也可能扩散到邻近细胞并诱导进一步的细胞死亡（称为“旁观者效应”）。目前Mirvetuximab soravtansine-gynx已被纳入2024.v1版卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌NCCN指南，联合或不联合贝伐珠单抗，用于治疗FRα阳性铂耐药或铂敏感卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌。2024.v1卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌NCCN指南（铂敏感疾病复发治疗）2024.v1卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌NCCN指南（铂耐药疾病复发治疗）11. Zolbetuximab商品名：Vyloy通用名：Zolbetuximab适应症：CLDN18.2阳性胃癌临床试验：SPOTLIGHT、GLOW原研公司：安斯泰来获批日期：2024.03.26获批机构：MHLW2024年3月26日，安斯泰来宣布MHLW批准Zolbetuximab用于治疗CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者。Zolbetuximab成为目前世界首个且唯一被批准的CLDN18.2靶向疗法。本次获批是主要基于SPOTLIGHT（NCT03504397）和GLOW（NCT03653507）临床III期试验的积极结果，这两项研究用于评估一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性G/GEJ腺癌患者的有效性和安全性。SPOTLIGHT评估了Zolbetuximab+mFOLFOX6（一种包含奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶的联合化疗方案）与安慰剂+mFOLFOX6 的疗效对比。GLOW 研究评估了Zolbetuximab+CAPOX（一种包括卡培他滨和奥沙利铂的联合化疗方案）与安慰剂+CAPOX 的疗效对比。结果显示：SPOTLIGHT研究：与安慰剂组相比，Zolbetuximab组的PFS和OS在统计上有明显改善。Zolbetuximab组和安慰剂组的PFS分别为10.61个月和8.67个月，OS分别为18.23个月和15.54个月。两组患者发生严重治疗伴发不良反应的比率相似，分别为44.8%与43.5%，此观察与之前试验结果一致。GLOW研究：与安慰剂组相比，Zolbetuximab组的PFS在统计上有明显改善。Zolbetuximab组和安慰剂组的PFS分别为8.21个月和6.8个月，OS分别为14.39个月和12.16个月。GLOW研究PFS和OS结果Claudin18.2蛋白在胃癌患者中的表达率为40~80%，在胰腺癌患者中的表达率为50~70%。此外，Claudin18.2可在乳腺癌、结肠癌、胆道肿瘤、头颈癌及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常表达。其表达分布的高度选择性及其在多个癌种中的极高阳性率使其成为潜在的泛癌种抗肿瘤药物靶点。目前，Claudin18.2已被纳入2023版胃癌CSCO指南，Claudin18.2免疫组化检测列为转移性胃癌患者分子检测的III级推荐（2B类），并添加注释：对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，为了寻找潜在的治疗靶点，可进行Claudin 18.2、FGFR2、C-MET、NTRK基因等标记物检测。2023版胃癌CSCO指南（分子诊断）Zolbetuximab是一种IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合从而发挥抗肿瘤作用。临床前研究表明，这种结合作用通过激活两种不同的免疫系统途径—抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡，以达到肿瘤治疗的目的。12. 伊基奥仑赛商品名：福可苏通用名：伊基奥仑赛适应症：R/R MM临床试验：FUMANBA-1原研公司：驯鹿生物获批日期：2024.03.28获批机构：NMPA2024年3月28日，驯鹿生物宣布伊基奥仑赛获NMPA批准，拟扩大适应症用于治疗既往经过1-2线治疗且来那度胺耐药的R/R MM患者。伊基奥仑赛注射液是一种靶向BCMA的CAR-T产品，此前已于2023年6月在中国获批上市，用于治疗既往接受过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）的R/R MM患者。本次获批是基于一项中国多中心的I/II期临床研究FUMANBA-1（CTR20192510, NCT05066646）。根据2023年国际骨髓瘤学会（IMS）年会上公布的本研究最新长期随访数据显示，截至2022年12月31日，103例疗效可评估受试者中，ORR为96.1%，严格意义的完全缓解/完全缓解（sCR/CR）率为77.7%。91例既往无CAR-T治疗史的受试者中，ORR达98.9%，sCR/CR率达到82.4%，12个月PFS率为85.5%。94.2%（97/103）受试者达到MRD阴性，所有CR/sCR受试者均达到MRD阴性。接受治疗的105例受试者中，仅一例受试者发生≥3级细胞因子风暴（CRS），无≥3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

The first-to-market DriverMap™ AIR RNA TCR/BCR spike-in calibration controls measure the accuracy, sensitivity, and linear range of sequencing-based immune repertoire profiling assays. MOUNTAIN VIEW, Calif., April 4, 2024 /PRNewswire/ -- Cellecta, Inc. today announced the launch of the DriverMap™ Adaptive Immune Receptor (AIR) Human RNA Spike-In Premixed Controls, the first commercially available collection of synthetic mRNA constructs that can serve as universal controls for commercial or home-brewed AIR repertoire sequencing (AIR-Seq, TCR-seq and BCR-seq) assays based on multiplex RT-PCR or 5' RACE PCR techniques. Continue Reading BCR Spike-in Control Mix was added to PMBC Control RNA (50 ng) at different input amounts (0.5µl, 2µl and 8 µl). DriverMap AIR Assay was run and the clonotypes were sequenced at 20M read per sample. MiXCR pipeline was used to calculate detected UMI as compared to spike-in amount (theoretical amount). Results show a linear trend for each construct as the input amount increases. Cellecta DriverMap AIR BCR or TCR Spike-In constructs come in two different formats: Premixed Controls or Isoform Pools for a variety of applications: measurement of profiling assay performance, sequencing errors, or cross-contamination. While AIR-Seq assays have been increasingly adopted in recent years to gain insight into the adaptive immune response, the lack of readily available controls has limited their utility and made harmonization of data across platforms next to impossible. Now, the possibility of adding validated RNA spike-in controls to an AIR assay provides a way to measure and check biases introduced by PCR, next-generation sequencing (NGS), cross-contamination and batch-to-batch experimental variation. "We are pleased to offer the research community a new tool to optimize performance of different AIR-Seq assays and improve the quality of immune receptor repertoire profiling data," affirmed Alex Chenchik, Ph.D., president and chief scientific officer of Cellecta. "This should increase the utility of these assays for discovery of novel biomarkers and ensure reliable results that will afford greater insights into immunity mechanisms for a wide range of human diseases." The DriverMap™ AIR RNA Spike-In Controls' key characteristics include: These controls consist of 48 B-Cell Receptor (BCR) and 39 T-Cell Receptor (TCR) synthetic mRNA constructs designed to mimic all the different and most abundant TCR and BCR genes. When introduced into the sample, the synthetic controls are amplified and sequenced along with the endogenous TCRs and BCRs , thus presenting a defined copy number of RNA transcripts for calibration and QC of NGS data. The ability to standardize results across samples with these RNA spike-in constructs ensures the accuracy of sequencing data and eliminates bias caused by PCR and sequencing. These standards and controls will help attain the goal of more reliable and reproducible AIR sequencing (AIR-Seq) data harmonization, interpretation, and sharing. In addition to offering the DriverMap AIR RNA Spike-In Controls, which are useful on all AIR-Seq assay platforms, Cellecta offers its own workflow, including AIR-DNA and AIR-RNA kits, a full TCR/BCR profiling service and a data analysis pipeline. For more information on the DriveMap AIR RNA Spike-In Controls, including introductory pricing, visit or email [email protected]. About Cellecta: Cellecta, Inc. is a trusted provider of genomic products and services that advance researchers' drug target and biomarker discovery efforts. Since 2006, we have collaborated with the world's leading pharma, biotech, government, and academic institutions. Numerous scientific papers have been published utilizing Cellecta's expertise in viral vector production, phenotypic screening, custom cell engineering and multiplex RT-qPCR. Cellecta, Inc. is headquartered in Mountain View, California. More information about the company and its products and services may be found at Cellecta, Inc. Paul Diehl, 650-938-4050 [email protected] or Media: Ruth Mercado, 650-938-4080 [email protected] SOURCE Cellecta, Inc.