FOLR1 x FOLR2 x Tubulin

关键词索米妥昔单抗；FRα；研究进展近日，杭州中美华东制药有限公司引进的「索米妥昔单抗注射液」被CDE拟纳入优先审评，用于既往接受过1-3种系统治疗的叶酸受体α（FRα）阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。索米妥昔单抗(Mirvetuximab Soravtansine，MIRV)是一款抗体偶联药物（ADC），由叶酸受体α（FRα）结合抗体、可裂解连接子和美登木素生物碱DM4（一种强效的微管蛋白靶向剂）组成。2022年11月，该药被FDA加速批准用于曾经接受过1-3种全身治疗方案，且FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者，商品名为Elahere。索米妥昔单抗是全球首个针对FRα阳性卵巢癌的ADC，最新公布的其在FRα高表达、既往接受过1-3线治疗（需要包括贝伐珠单抗）的铂耐药卵巢癌患者中开展的国际3期单臂临床试验SORAYA结果显示：疗效方面索米妥昔单抗的临床抗肿瘤能力不受限于既往治疗线数及PARPi使用，研究者评估的客观缓解率（ORR）为32.4%，包括5例完全缓解。中位持续缓解时间（mDOR）为6.9个月，51.4%的患者疾病得到控制，71.4的患者实现肿瘤缩小。安全性方面研究中最常见的不良反应是眼部事件和胃肠不适，且属于低级别、可逆的。严重（3级及以上）治疗相关不良事件发生率为9%。索米妥昔单抗获FDA批准正是基于SORAYA研究的积极数据。该药由ImmunoGen研发，2020年10月华东医药获得其在大中华区的独家临床开发及商业化权益。此次索米妥昔单抗在国内拟纳入优先申请，将进一步加速其在国内的上市进程，为FRα阳性、复发卵巢癌患者提供新选择。关于FRα叶酸是人体所必需的维生素之一，参与核酸、氨基酸、蛋白质和磷脂代谢，并与细胞分化、倍增及其功能密切相关。叶酸需要从外界摄取，经叶酸受体介导，通过内吞作用将叶酸运送到细胞质中。人体内转运叶酸的受体有三种，叶酸受体（FR）家族就是其中一种。FR家族是通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定于细胞膜的单链糖蛋白，能够结合叶酸并通过内吞作用转运叶酸进入细胞。FR有FRα、FRβ、FRγ和FRδ四种亚型，分别由FOLR1、FOLR2、FOLR3和FOLR4编码，家族同源性约为70%。FRɑ研究最为广泛，是一种分子量38-40kDa的位于细胞膜上的叶酸结合蛋白，其编码基因FOLR1由7个外显子和6个内含子组成。FRɑ主要在上皮来源的肿瘤组织中高表达，在正常组织中不表达或者表达量非常低，对叶酸具有高亲和力，而对还原型叶酸亲和力较低。据Nature Reviews Clinical Oncology 上的一篇综述，FRɑ在72-100%的间皮瘤患者、35-68%的三阴性乳腺癌癌患者、76-89%的卵巢癌患者和14-74%的非小细胞肺癌患者样本中高表达。研究发现，FRα通过以下作用机制参与肿瘤的浸润、转移、进展：（1）FRα通过内吞途径为癌细胞转运叶酸，内吞后的叶酸通过一碳单位代谢参与DNA的合成、损伤修复和甲基化；（2）FRα参与多种癌症相关信号通路的调控（ JAK-STAT3, ERK1/2 等）；（3）FRα高表达可以促进癌细胞的增殖，迁移和侵袭（2.3作用独立于叶酸）；（4）FRs还可能通过作为转录因子和信号分子直接支持肿瘤细胞的生长——将叶酸送进细胞后，FRα会转移到细胞核中并充当转录因子，与顺式调节元件结合，负责调控基因转录的部分关键DNA，直接调节癌细胞关键发育基因的表达。FRα靶向药研究进展FRα被认为是一个理想的抗肿瘤药研发靶点。然而，FRα靶向药的研发并不顺利，2013年卫材开发的FRα靶向单抗farletuzumab在一项3期临床试验中错失主要终点，2014年Endocyte研发的FRα靶向小分子偶联药物Vintafolide宣告失败。而默沙东曾以1.2亿美元的首付款和高达8.8亿美元的里程碑款从Endocyte获得Vintafolide的权利。直到2022年，首款且唯一一款FRα靶向药索米妥昔单抗加速获批，FRα靶向药的研发才算迎来曙光。目前，全球还有多款在研FRα靶向药，详见下表。全球部分FRα靶向药来源：药渡数据库目前，全球超10款FRα靶向药进入临床试验阶段，适应症多为Frα阳性卵巢癌。研发阶段上，Farletuzumab ecteribulin、AZD5335等6款进入2期临床，IMGN151、UB-TT170等5款进入1期临床。药物类型上在研FRα靶向药多为ADC。此外，在研FRα靶向药还涉及CAR-T、TIL疗法、双配体药物偶联药物。ITIL-306ITIL-306是Instil Bio的首个基因工程共刺激抗原受体TIL（CoStAR-TIL）疗法，采用新型专有共刺激抗原受体（CoStAR）设计，由FRα激活，以提供强大的共刺激信号。在具备天然TIL的优势的同时，ITIL-306又能够增强细胞因子释放、提升TIL在肿瘤微环境中的活性。在人异种移植小鼠实体瘤模型中，ITIL-306表现出良好的抗肿瘤活性和持久性，并且避免了由高剂量IL-2输注带来的风险，具有更低的毒副作用。2022年6月，ITIL-306在美国获批临床，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）和卵巢癌患者。普方生物、同宜医药等国内药企积极布局FRα靶点我国药企也积极布局FRα靶点，如普方生物、同宜医药、普众发现/联宁生物和百奥泰。其中同宜医药研发的CBP-1008是全球首创的双配体药物偶联药物，能同时靶向FRα和TRPV6，由优化过的特异靶向FRα/TRPV6的双配体连接子系统、可酶裂解的连接子和细胞毒素MMAE组成。2023年ASCO上公布的Ib期研究结果显示：疗效方面82例铂耐药复发卵巢癌（PROC）患者接受0.15mg/kg或以上剂量的CBP-1008治疗，ORR和DCR分别为25.6%和62.2%。中位PFS为3.7个月。在34例FRα表达≥25％且既往治疗线数≤3的卵巢癌患者中，ORR为32.4％，mPFS仍为3.7个月。安全性方面最常见的不良事件为中性粒细胞减少（80.9%），白细胞减少（77%），发热（71.3%）和AST升高（65.2%），其中47.8%出现≥3级的中性粒细胞减少，27.5%的患者出现≥3级的白细胞减少。AMT-151普众发现与联宁生物联合开发的AMT-151是一款靶向FRα的ADC，以普众发现自主研发的重组人源化抗体和新型毒素分子（DUO-5）为有效载荷，采用联宁K-lock定点偶联技术，极大的提高了临床开发的可靠性。2023年4月，该药在国内获批临床。多款FRα靶向药研究数据亮相AACR、ASCO据不完全统计，Farletuzumab ecteribulin、AZD5335、ELU001等多款药物相关研究亮相近年AACR、ASCO大会。Farletuzumab ecteribulinFarletuzumab ecteribulin是卫材开发的ADC，由卫材自主研发的靶向FRα的farletuzumab（一种人源化IgG1单克隆抗体）、酶可裂解的连接子和卫材自主研发的抗癌药艾立布林组成，被开发用于治疗FRα阳性实体瘤。不过，在临床前研究中，farletuzumab ecteribulin显示出旁观者效应，对FRα阳性癌细胞周围的FRα阴性癌细胞具有抗肿瘤活性。2021年AACR年会上公布的Farletuzumab ecteribulin治疗FRα阳性实体瘤患者的1期临床试验结果显示：Farletuzumab ecteribulin治疗对FRα阳性实体瘤患者（包括卵巢癌患者）具有抗肿瘤活性。同时，研究发现患者血清中的FRα水平与肿瘤缩小之间存在正相关关系。此外，已公布的1期研究扩展部分研究结果显示：对于铂耐药卵巢癌患者，0.9mg/kg（队列1）、1.2mg/kg（队列2）Farletuzumab ecteribulin治疗的ORR分别为25.0％和52.4%。对于高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者，队列1和队列2中的ORR分别为31.6％和50.0％。对于FRα表达水平低于50.0％的患者，队列1和队列2中Farletuzumab ecteribulin治疗的ORR分别为33.3％和50.0％。对于FRα表达水平≥50.0％的患者，队列1和队列2中Farletuzumab ecteribulin治疗的ORR分别为22.2%和52.6%。安全性方面，最常见治疗相关不良事件（TEAE）是间质性肺疾病/肺部炎症，队列1、队列2的发生率分别为37.5％和66.7％。此外，常见TEAE还包括发热（队列1：33.3％；队列2：42.9％）、头痛（队列1：12.5％；队列2：47.6％）和恶心（队列1：25.0％；队列2 ：33.3％）。在队列1和队列2中分别有33.3％的患者和28.6％的患者发生≥3级TEAE。2021年6月，卫材和百时美施贵宝宣布就该药达成全球性合作。据协议，卫材将获得6.5亿美元的前期付款和可达24.5亿美元的里程碑付款。AZD5335AZD5335是阿斯利康自研的一款ADC，由FRα靶向抗体、AstraZeneca专有的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）偶联而成，DAR值为8。2023年AACR上公布的AZD5335针对FRα阳性卵巢癌的临床前疗效数据显示：AZD5335（2.5 mg/kg, IV, SD）在卵巢癌细胞系异种移植（CDX）中肿瘤生长抑制（TGI）为75% - 94%；在评估的14/17（82%）卵巢癌患者的异种移植模型（PDX）中，中位最佳肿瘤皱缩>30%。相同或更高剂量下，在FRα低-中表达的两种PDX模型中，AZD5335比基于微管抑制剂（MTI）有效载荷的靶向FRα ADC具有更优秀的临床前活性。IMGN151IMGN151是ImmunoGen基于Elahere研发的一款FRα靶向ADC，目前其1期临床试验已完成首例患者给药。IMGN151具有多项改进：能够结合两个不同的FRα表位，并拥有下一代 payload和新型linker，具有更长的半衰期、更高的有效载荷递送量和更高的暴露量。临床前数据表明：IMGN151对 FRα 的亲和力是Elahere的两倍，其中一个结果是增强了旁观者效应。ELU001ELU001是基于Elucida公司 C'dot 技术的 ADC，该技术可生成“超小”结构，其靶向部分和有效载荷是传统ADC的10倍多，目前主要被开发用于治疗卵巢癌和原发性胶质瘤。2023年AACR上公布的关于脑转移的临床前数据显示：ELU001具有穿透被破坏的血脑屏障而治疗脑转移瘤的独特能力，具有解决危重病人治疗需求的潜力。Elucida首席科学官Gregory Adams表示，ELU001能够在避开大脑健康区域的同时，选择性地定位和治疗接种在小鼠大脑中的肺部肿瘤。ELU001介导试验动物的大脑中早期和晚期肿瘤的大小明显减少，并恢复由肿瘤生长而导致的体重下降。Luveltamab tazevibulinLuveltamab tazevibulin 是一种新型靶向FRα的ADC，具有稳定的可裂解接头和3-aminophenyl hemiasterlin弹头（DAR=4），可诱导细胞毒性和免疫细胞死亡。2023年ASCO大会上公布的1期剂量扩展研究的结果显示：Luveltamab tazevibulin治疗FRα阳性的晚期卵巢癌(定义为肿瘤比例评分>25%)患者的ORR为37.5%；无论起始剂量如何，Luveltamab tazevibulin诱导的mDOR为5.5个月，mPFS为6.1个月。而且，Luveltamab tazevibulin反应率呈现与FRα相关性：在FRα TPS≤25%的患者中，ORR为11.1%，mDOR为2.9个月，mPFS为3.8个月。ZW191ZW191是一款新型FRα靶向ADC，由人源化IgG1抗体与基于喜树碱的新型拓扑异构酶1抑制剂ZD06519通过可裂解的连接子偶联而成，DAR值为8。2023年AACR 上公布的临床前数据表明：与其他ADC中使用的FRα靶向抗体相比，ZW191具有更强的肿瘤球体穿透性、细胞内化和有效载荷传递性。在代表FRα表达范围的CDX和PDX模型中，ZW191显示出令人信服的抗肿瘤活性。总结从90年代发现至今，FRα靶向药的研发虽历经重重挫折，最终于2022年迎来首款药物Elahere。此外，目前全球还有多款在研FRα靶向药进入临床试验阶段，且多款药物取得不多进展，相关研究数据亮相近年AACR、ASCO大会。在研FRα靶向药目前大多被开发用于治疗FRα高表达的复发卵巢癌，药企在布局的时候要注意差异化开发，以免适应症扎堆。END👇关注药渡数据媒体矩阵