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来源：药渡 撰文：踏雪     编辑：维他命 特应性皮炎（Atopic Dermatitis，简称AD）是一种由免疫系统在背后“操纵”的皮肤疾病，特征是慢性复发，发病机制复杂多样。该病的发病率非常高，全球约有15-20%的儿童和1-3%的成年人患有该病。在以往传统观念里，认为AD是一种2型免疫被激活导致的疾病。然而，最新研究发现AD具有高度的异质性，可以根据临床表现、流行病学或分子特征分类为不同的表型。 长久以来，对于中度至重度的AD，传统的免疫抑制药物一直是唯一的治疗选项。然而，近些年来，AD治疗有了令人瞩目的发展，许多新药物已经上市、获得许可，或处于临床开发的最后阶段。生物制剂和小分子药物的登场大大丰富了中度至重度AD的治疗武器库。例如，靶向IL-4/13通路的单克隆抗体（如dupilumab、tralokinumab、lebrikizumab）和JAK抑制剂（如abrocitinib、upadacitinib、baricitinib）等新药物。 目前，AD的治疗模式主要分为两大类：一是靶向IL-4/13轴，二是瞄准JAK/STAT通路。这两种方式都成效显著，并且在临床前和临床试验中都拥有着坚实有力的证据。正因如此，在这二者之间抉择治疗方法往往让人倍感棘手，这对于皮肤科医生而言，无疑是一项重大的挑战。这样的选择当中，必须要斟酌一些关键因素，比如AD的异质性、表型特征、患者所患的其他病症、年龄以及个人的偏好等。 1 AD的表型 AD的主要表型根据年龄相关的临床表现、IgE水平、疾病阶段和身体部位进行分类。此外，各种种族群体中AD的表型和免疫学差异也很重要（图1）。 图1. AD所涉及的复杂且异质性的致病途径、疾病表型、内型和免疫学途径 年龄相关的表型   AD的表现随着年龄的变化而有所不同，可以分为以下几个阶段： 在婴儿期（1岁以下），AD常常局限于面部区域，呈现出红色的斑块和强烈的瘙痒。皮肤常常会出现潮湿和渗出的丘疹，有时会形成痂或鳞屑。面部尤其是口周、脸颊和头皮是主要受累部位。 随着年龄增长进入儿童期，AD的表现变得更加局限，通常影响到肘部、膝盖等屈侧表面。这些区域的皮肤容易出现渗出和结痂现象。这一阶段的AD表现出明显的免疫学特征，特别是Th2细胞因子的强烈表达，如IL-5和IL-13，这些因子与嗜酸性粒细胞的增加和IgE水平升高有关。 在青少年和成人期，AD的表现可能会更加局限化。有些人可能只经历慢性手部湿疹，而其他人则可能出现头颈部、上胸部和肩部的皮炎。此阶段的皮损可能呈现出急性渗出和苔藓样病变。随着年龄的增加，AD患者的Th1和Th17相关标志物（如IFNG和IL17A）的表达逐渐增加，反映出免疫反应的复杂性。 在老年期，AD的皮肤表现与成人期相似，但“反向苔藓化”现象更为常见，尤其是在未受影响的肘部和膝盖褶皱周围。 外在性和内在性AD    AD还可以根据血清IgE水平分为外在性和内在性两种类型。 外在性AD是最常见的表型，占AD病例的80%。这种类型的特征是血清IgE水平升高、嗜酸性粒细胞增多，以及个人和家族过敏背景。此外，外在性AD患者通常具有更高的FLG突变率，这是AD发病的最强遗传风险因素。 相比之下，内在性AD较为少见，占AD病例的20%。内在性AD患者的IgE水平正常，女性患者居多，并且通常在成年后期发病。内在性AD与金属接触过敏增加有关。尽管两种类型的AD患者均表现出Th2标志物的增加，但内在性AD患者表现出更显著的Th1信号和Th17/Th22活化，甚至显示出与银屑病免疫特征的重叠。 根据疾病阶段的表型   AD的表现随着疾病阶段的变化而有所不同，可以分为急性和慢性两个阶段。 急性AD病变通常呈现为红斑、水样和高度炎症性的皮肤表现。基因表达谱显示，急性阶段与Th22和Th2细胞因子显著增加相关，而IL-17的增加较小。急性期的免疫反应主要通过IL-22的作用引发，IL-17和IFN-γ的贡献较小。 随着疾病的进展，急性病变逐渐变干、苔藓化、增厚，并出现色素沉着，表现为慢性阶段。慢性AD病变中观察到Th1相关产物的显著增加。此外，慢性期还伴随着Th2和Th22细胞因子的进一步增加，以及Th1和Th17反应的更高活化。 种族相关的表型   新的研究表明，AD在不同种族背景下表现出不同的临床、遗传和免疫病理学特征。 与白人AD患者中的经典临床表现相比，亚洲AD患者通常表现为边界更加明确的病变，有时与银屑病斑块非常相似，并伴有较多的鳞屑和苔藓化。这种表现与亚洲AD患者中强烈的Th17特征有关，具有类似银屑病的临床和组织学特征。 非洲AD患者的表现主要集中在伸肌表面，有时伴有毛囊周围的突出和躯干上的明显丘疹。免疫反应表现为强烈的Th2/Th22偏向，Th2和Th22标志物与疾病严重程度显著相关。相比之下，Th1和Th17轴在欧洲裔美国人中有所减弱。 2 市场新兴药物概览 随着研究的进展，一些新的药物作为中度至重度AD的治疗方法已被开发和批准。当前批准的药物主要属于两大类，具有不同的作用机制：靶向IL-4/13通路的单克隆抗体和广谱小分子抑制剂（JAK抑制剂）。 靶向IL4/IL-13轴的生物药物   由于IL-4和IL-13在AD病理生理学中的多种作用，包括破坏皮肤屏障、招募炎症细胞等，使这些细胞因子和及其受体成为理想的治疗靶标。 目前，三种靶向IL4/IL-13轴的单克隆抗体获批用于治疗AD：Dupilumab 、Tralokinumab和Lebrikizumab（图2）。 图2. 获批用于治疗AD的靶向IL4/IL-13轴的单克隆抗体示意图 1 Dupilumab：首个突破性治疗药物 Dupilumab是一种完全人源化的单克隆抗体，通过结合IL-4Rα来阻断IL-4和IL-13的信号传导。它是第一个被批准用于中度至重度AD成年和青少年的特定药物，并已在全球多个国家获得批准。 真实世界的数据支持其在III期临床试验中的疗效。作为首个获批治疗AD的药物，dupilumab的长期疗效和安全性数据也被广泛研究。在长达76周的III期开放标签扩展研究中，该药物显示出持续的疗效，并且没有发现新的安全信号，最常见的不良事件为咽喉炎、结膜炎和注射部位反应。 然而，尽管dupilumab在AD治疗中是一个重要里程碑，但只有35%至40%的患者在使用dupilumab时能够达到清晰或几乎清晰的皮肤状态（IGA评分0/1），因此仍需额外的治疗选择。 2 Tralokinumab：靶向IL-13的新选择 在dupilumab进入市场几年后，tralokinumab被批准用于治疗中度至重度AD。这是一种完全人源化的IgG4单克隆抗体，特异性结合IL-13，从而抑制其与IL-13受体复合物的相互作用，进而中和IL-13的生物活性。在两个设计相同的52周多国随机双盲安慰剂对照试验（ECZTRA 1和2）中，第16周达到IGA评分0或1和EASI 75的患者比例显著高于安慰剂组。在ECZTEND开放标签扩展试验中，长期疗效和安全性数据表明，tralokinumab能够在为期两年的治疗中长期控制AD的症状和体征。 3 Lebrikizumab：另一个针对IL-13的具有不同MOA的单克隆抗体 最近，lebrikizumab被批准用于治疗中度至重度AD。这是一种高亲和力的IgG4单克隆抗体，靶向IL-13。该药物的批准是基于两个III期临床试验（ADvocate 1和ADvocate 2）的结果。在这些试验中，患者按2:1比例随机接受lebrikizumab 250 mg（基线和第2周的500 mg负荷剂量）或安慰剂，每两周皮下注射一次。结果显示，ADvocate 1中lebrikizumab组43.1%的患者达到IGA 0或1，而安慰剂组为12.7%；ADvocate 2中lebrikizumab组为33.2%，安慰剂组为10.8%。 尽管tralokinumab和lebrikizumab都与IL-13结合，但其作用机制略有不同。具体而言，tralokinumab阻止其与IL-13Rα1和IL-13Rα2的接触，而lebrikizumab则只干扰IL-13与IL-13Rα1的结合，而不干扰IL-13Rα2，从而通过IL-13Rα2的内源性调节保持体内IL-13水平。这两个不同作用机制的治疗药物谁更胜一筹尚待阐明。 批准的JAK抑制剂   JAK/STAT通路是受体介导的信号转导范式，参与许多关键的生物过程，如细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节。该通路已在多种慢性炎症性皮肤病中扮演了重要角色，并在一些疾病中通过抑制该通路取得了成功的治疗效果，如AD、银屑病、白癜风和斑秃。许多参与AD病理生理学的关键细胞因子，如IL-4、IL-13、IL-31和TSLP都通过激活JAK/STAT通路发挥作用。此外，JAK/STAT通路还与皮肤免疫中的其他关键通路（如TNFα信号传导）相互作用。 目前，批准了三种不同选择性的JAK抑制剂用于治疗AD：upadacitinib、abrocitinib和baricitinib（图3）。 图3. JAK/STAT通路的主要细胞因子和获准用于治疗AD的JAK抑制剂示意图 1 Upadacitinib（UPA）：高度选择性的JAK1抑制剂 UPA是一种口服选择性JAK1抑制剂，专门用于治疗中度至重度AD。这种药物是一种可逆的ATP竞争性抑制剂，对JAK1的选择性远高于对JAK2、JAK3和TYK2。在MeasureUp 1和MeasureUp 2这两项III期临床试验中，患者被随机分配接受UPA 15mg、UPA 30mg或安慰剂，每日一次，持续16周。结果显示，第16周时UPA组达到主要终点IGA0/1的患者比例显著高于安慰剂组： MeasureUp 1：UPA 15mg（48%）；UPA 30mg（62%）vs安慰剂（8%） MeasureUp 2：UPA 15mg（39%）；UPA 30mg（52%）vs安慰剂（5%） 长期治疗UPA显示其在52周内具有持续的疗效反应。此外，来自III期临床试验的安全性数据表明，UPA治疗期间不良事件（AE）的发生率较低，显示出良好的风险收益比。 2 Abrocitinib（ABRO）：另一个选择性的JAK1抑制剂 ABRO是一种口服选择性JAK1抑制剂，最近获得EMA和FDA的批准，用于治疗中度至重度AD成人患者。在JADE MONO-1和JADE MONO-2这两项III期临床试验中，ABRO在第12周时均达到主要终点： JADE MONO-1：ABRO 100mg（24%）；ABRO 200mg（44%）vs安慰剂（8%） JADE MONO-2：ABRO 100mg（28.4%）；ABRO 200mg（38.1%）vs安慰剂（9.1%） 48周疗效和安全性数据表明，ABRO在AD治疗中具有持续的临床反应和可控的安全性。 3 Baricitinib（BARI）：JAK1和JAK2的双重抑制剂 BARI是一种口服选择性JAK1和JAK2抑制剂，最近在欧洲和日本获批用于治疗中度至重度AD成人患者，口服每日剂量为4 mg和2 mg。在III期临床试验项目中，BARI的疗效和安全性得到了充分验证。在BREEZE-AD1和BREEZE-AD2试验中，BARI单药治疗（4mg、2mg或1mg）与安慰剂在年龄≥18岁的中度至重度AD成人中进行了比较。结果显示： BREEZE-AD1：BARI 4mg（16.8%）；BARI 2mg（11.4%）vs安慰剂（4.8%） BREEZE-AD2：BARI 4mg（13.8%）；BARI 2mg（10.6%）vs安慰剂（4.5%） Baricitinib联合外用皮质类固醇（TCS）的长期疗效显示，在连续治疗68周内，两种剂量的BARI均具有临床意义的持续疗效。此外，对八项BARI临床试验数据的综合分析表明，治疗AD患者的3.9年期间未发现新的安全信号，显示其安全性良好。 3 选择IL-4/13单克隆抗体 还是JAK抑制剂？ 随着中度至重度AD治疗选择的增加，需要对特定患者群体选择全身药物提供更精确的指导。然而，选择最适合用于中度至重度AD管理的全身药物并不容易，必须考虑几个重要因素，如AD的异质性及其表型分类、患者的共病、年龄和个人偏好等因素（图4）。 图4. 影响AD人群选择IL-4/13抗体和JAK抑制剂的主要因素 AD的临床表型与安全性考虑   AD的临床表型多种多样。Chovatiya等人在最近的一项研究中，根据瘙痒和病变的严重程度，将AD分为四种表型：轻度至中度瘙痒和病变（MI-ML）、轻度至中度瘙痒和严重病变（MI-SL）、严重瘙痒和轻度至中度病变（SI-ML）、严重瘙痒和病变（SI-SL）。针对瘙痒主导型AD的研究显示，JAK1抑制剂如Abrocitinib（ABRO）和Upadacitinib（UPA）在改善瘙痒症状方面表现优异。特别是在与Dupilumab的对比试验中，UPA和ABRO都在起效速度和皮肤清除水平上显示出更高的优势。 对于需要快速缓解瘙痒的患者，JAK抑制剂也可能是更好的选择。尽管尚无JAK抑制剂之间的直接比较试验，但现有分析显示，UPA 30mg每日的疗效最高，其次是ABRO 200mg每日。然而，由于这些分析存在局限性，需谨慎解读结果。 另一方面，JAK抑制剂的安全性仍是关注的重点。虽然选择性JAK1抑制剂在AD患者中的安全性尚未被全面验证，但在其他免疫介导疾病中的应用数据提示，其可能带来感染、静脉血栓和恶性肿瘤风险。特别是在65岁以上、心血管疾病患者中，应优先选择IL-4/13单克隆抗体，如Dupilumab。Dupilumab已被证实在老年AD患者中是安全有效的。此外，研究显示，与JAK1抑制剂相比，Dupilumab在中度至重度AD患者中引起带状疱疹的风险较低。 身体部位影响   值得注意的是，AD在“头颈部”表现出对Dupilumab的治疗抵抗性。一项长达104周的研究发现，Dupilumab治疗后，头颈部AD症状仍然在较高比例的患者中存在。然而，当患者转用JAK抑制剂后，症状有所改善。 此外，Dupilumab可能引发面部红斑，而这一副作用在使用JAK抑制剂后得到缓解。因此，对于主要局限于头颈部的AD患者，JAK抑制剂可能是更好的选择。 共病的影响   对于肿瘤或心血管共病，临床医生倾向于选择单克隆抗体治疗，如Dupilumab。而当AD与其他免疫介导的皮肤病（如银屑病、斑秃、白癜风、化脓性汗腺炎）共存时，JAK抑制剂可能是更好的选择，因为JAKi在这些疾病中也显示了疗效。例如，除了AD外，Upadacitinib（UPA）还被批准用于治疗类风湿关节炎（RA）、轴性脊柱关节炎、克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。类似的，Baricitinib（BARI）已用于治疗斑秃和RA，因此在AD与这些疾病共存时，JAK抑制剂可能是最佳选择。 另一方面，AD常与过敏性疾病（如哮喘）相关联，在这种情况下，Dupilumab应优先被选择。Dupilumab已被批准用于哮喘、伴鼻息肉的慢性鼻窦炎等多种疾病，并在这些共病患者中表现良好。 患者的内型分层   AD的异质性不仅体现在临床特征上，还在分子特征上有所体现。临床表型不一定与疾病的机制或分子标志物相关，因此，识别不同分子内型的生物标志物有助于更好地表征和分层AD患者，并指导治疗选择。 研究表明，通过血清和组织生物标志物可以识别AD患者的内型。例如，Thijs等人通过血清生物标志物将成年AD患者分为四个群体。Bakker等人的蛋白质组学分析也识别了四个群体，包括"皮肤趋向趋化因子/IL-1R1主导、“Th1/Th2/Th17主导”、“Th2/Th22/PARC主导”和“Th2/嗜酸性粒细胞劣性”群体。 Sekita等人通过对115名AD患者和14名健康对照的皮肤和外周血单个核细胞样本的RNA-seq数据分析，发现了AD皮肤表现与不同免疫特征之间的相关性，并描述了三种患者群体，表现出不同的疾病进程和病史。 此外，组织或血液生物标志物可能有助于预测患者对某种疗法的反应。Glickman等人发现，AD患者皮肤中Th17相关细胞因子CXCL2的基线基因表达水平与Dupilumab治疗反应之间存在强关联性，提出该分子可作为预测性生物标志物。 这些研究表明，内型信息对个性化治疗选择具有重要意义。例如，IL-4/IL-13抗体可能对Th2主导的AD亚型，如外在性AD、欧裔美国人AD或儿童AD有效，而内在性AD、亚洲和非洲裔美国人AD患者可能更适合广谱的JAK抑制剂。 尽管目前临床实践中尚缺乏验证的生物标志物，但基于当前研究可以做出一些假设。未来的研究将帮助验证这些假设，并促进更精准地分层AD患者以及识别新的表型-内型关联。 4 小 结 随着中度至重度AD治疗选择的增加，了解疾病的异质性和患者分层成了个性化医学诊疗的关键任务。靶向IL4/13的抗体和JAK抑制剂不仅是治疗的突破，还为AD发病机制提供了新的见解。由于AD的临床进程和治疗反应高度异质，某些疾病亚型可能对某种疗法反应更好，从而指导临床实践。此外，AD的共病情况也可能影响药物选择。 目前的研究和临床试验数据表明，瘙痒主导型AD、头颈部AD、OSD或免疫介导的共病患者可能更适合JAK抑制剂；而老年人、肿瘤、心血管或过敏共病、复发性带状疱疹感染或痤疮的患者则可能更适合IL4/13抗体。 下一步的方向将是基于患者的分子特征在IL-4/IL-13抗体或JAK抑制剂之间做出选择。随着我们进入更精准的治疗时代，分子生物标志物将帮助更好地表征和分层患者，从而定制基于内型的治疗方案。 近年来还研究了各种新的机制针对多种T细胞群体，如Th1、Th2、Th17和Th22。例如，靶向OX40受体（如rocatinlimab）及其配体OX40L（如amlitelimab）的单克隆抗体在II期研究中显示出优异的疗效，目前正在进行III期临床试验用于中度至重度AD治疗。 无疑，我们正走向一个更精准、个性化的治疗时代，有望使每位AD患者都能得到最适合的治疗方案。 参考资料： 1. Blocking the IL-4/IL-13 Axis versus the JAK/STAT Pathway inAtopic Dermatitis: How Can We Choose? 2. Biomarkers in atopic dermatitis. 3. Targeting Interleukin 13 for the Treatment of Atopic Dermatitis. 4.The Epidemiology and Global Burden of Atopic Dermatitis: A Narrative Review. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

来源：药渡 撰文：踏雪     编辑：维他命 特应性皮炎（Atopic Dermatitis，简称AD）是一种由免疫系统在背后“操纵”的皮肤疾病，特征是慢性复发，发病机制复杂多样。该病的发病率非常高，全球约有15-20%的儿童和1-3%的成年人患有该病。在以往传统观念里，认为AD是一种2型免疫被激活导致的疾病。然而，最新研究发现AD具有高度的异质性，可以根据临床表现、流行病学或分子特征分类为不同的表型。 长久以来，对于中度至重度的AD，传统的免疫抑制药物一直是唯一的治疗选项。然而，近些年来，AD治疗有了令人瞩目的发展，许多新药物已经上市、获得许可，或处于临床开发的最后阶段。生物制剂和小分子药物的登场大大丰富了中度至重度AD的治疗武器库。例如，靶向IL-4/13通路的单克隆抗体（如dupilumab、tralokinumab、lebrikizumab）和JAK抑制剂（如abrocitinib、upadacitinib、baricitinib）等新药物。 目前，AD的治疗模式主要分为两大类：一是靶向IL-4/13轴，二是瞄准JAK/STAT通路。这两种方式都成效显著，并且在临床前和临床试验中都拥有着坚实有力的证据。正因如此，在这二者之间抉择治疗方法往往让人倍感棘手，这对于皮肤科医生而言，无疑是一项重大的挑战。这样的选择当中，必须要斟酌一些关键因素，比如AD的异质性、表型特征、患者所患的其他病症、年龄以及个人的偏好等。 1 AD的表型 AD的主要表型根据年龄相关的临床表现、IgE水平、疾病阶段和身体部位进行分类。此外，各种种族群体中AD的表型和免疫学差异也很重要（图1）。 图1. AD所涉及的复杂且异质性的致病途径、疾病表型、内型和免疫学途径 年龄相关的表型   AD的表现随着年龄的变化而有所不同，可以分为以下几个阶段： 在婴儿期（1岁以下），AD常常局限于面部区域，呈现出红色的斑块和强烈的瘙痒。皮肤常常会出现潮湿和渗出的丘疹，有时会形成痂或鳞屑。面部尤其是口周、脸颊和头皮是主要受累部位。 随着年龄增长进入儿童期，AD的表现变得更加局限，通常影响到肘部、膝盖等屈侧表面。这些区域的皮肤容易出现渗出和结痂现象。这一阶段的AD表现出明显的免疫学特征，特别是Th2细胞因子的强烈表达，如IL-5和IL-13，这些因子与嗜酸性粒细胞的增加和IgE水平升高有关。 在青少年和成人期，AD的表现可能会更加局限化。有些人可能只经历慢性手部湿疹，而其他人则可能出现头颈部、上胸部和肩部的皮炎。此阶段的皮损可能呈现出急性渗出和苔藓样病变。随着年龄的增加，AD患者的Th1和Th17相关标志物（如IFNG和IL17A）的表达逐渐增加，反映出免疫反应的复杂性。 在老年期，AD的皮肤表现与成人期相似，但“反向苔藓化”现象更为常见，尤其是在未受影响的肘部和膝盖褶皱周围。 外在性和内在性AD    AD还可以根据血清IgE水平分为外在性和内在性两种类型。 外在性AD是最常见的表型，占AD病例的80%。这种类型的特征是血清IgE水平升高、嗜酸性粒细胞增多，以及个人和家族过敏背景。此外，外在性AD患者通常具有更高的FLG突变率，这是AD发病的最强遗传风险因素。 相比之下，内在性AD较为少见，占AD病例的20%。内在性AD患者的IgE水平正常，女性患者居多，并且通常在成年后期发病。内在性AD与金属接触过敏增加有关。尽管两种类型的AD患者均表现出Th2标志物的增加，但内在性AD患者表现出更显著的Th1信号和Th17/Th22活化，甚至显示出与银屑病免疫特征的重叠。 根据疾病阶段的表型   AD的表现随着疾病阶段的变化而有所不同，可以分为急性和慢性两个阶段。 急性AD病变通常呈现为红斑、水样和高度炎症性的皮肤表现。基因表达谱显示，急性阶段与Th22和Th2细胞因子显著增加相关，而IL-17的增加较小。急性期的免疫反应主要通过IL-22的作用引发，IL-17和IFN-γ的贡献较小。 随着疾病的进展，急性病变逐渐变干、苔藓化、增厚，并出现色素沉着，表现为慢性阶段。慢性AD病变中观察到Th1相关产物的显著增加。此外，慢性期还伴随着Th2和Th22细胞因子的进一步增加，以及Th1和Th17反应的更高活化。 种族相关的表型   新的研究表明，AD在不同种族背景下表现出不同的临床、遗传和免疫病理学特征。 与白人AD患者中的经典临床表现相比，亚洲AD患者通常表现为边界更加明确的病变，有时与银屑病斑块非常相似，并伴有较多的鳞屑和苔藓化。这种表现与亚洲AD患者中强烈的Th17特征有关，具有类似银屑病的临床和组织学特征。 非洲AD患者的表现主要集中在伸肌表面，有时伴有毛囊周围的突出和躯干上的明显丘疹。免疫反应表现为强烈的Th2/Th22偏向，Th2和Th22标志物与疾病严重程度显著相关。相比之下，Th1和Th17轴在欧洲裔美国人中有所减弱。 2 市场新兴药物概览 随着研究的进展，一些新的药物作为中度至重度AD的治疗方法已被开发和批准。当前批准的药物主要属于两大类，具有不同的作用机制：靶向IL-4/13通路的单克隆抗体和广谱小分子抑制剂（JAK抑制剂）。 靶向IL4/IL-13轴的生物药物   由于IL-4和IL-13在AD病理生理学中的多种作用，包括破坏皮肤屏障、招募炎症细胞等，使这些细胞因子和及其受体成为理想的治疗靶标。 目前，三种靶向IL4/IL-13轴的单克隆抗体获批用于治疗AD：Dupilumab 、Tralokinumab和Lebrikizumab（图2）。 图2. 获批用于治疗AD的靶向IL4/IL-13轴的单克隆抗体示意图 1 Dupilumab：首个突破性治疗药物 Dupilumab是一种完全人源化的单克隆抗体，通过结合IL-4Rα来阻断IL-4和IL-13的信号传导。它是第一个被批准用于中度至重度AD成年和青少年的特定药物，并已在全球多个国家获得批准。 真实世界的数据支持其在III期临床试验中的疗效。作为首个获批治疗AD的药物，dupilumab的长期疗效和安全性数据也被广泛研究。在长达76周的III期开放标签扩展研究中，该药物显示出持续的疗效，并且没有发现新的安全信号，最常见的不良事件为咽喉炎、结膜炎和注射部位反应。 然而，尽管dupilumab在AD治疗中是一个重要里程碑，但只有35%至40%的患者在使用dupilumab时能够达到清晰或几乎清晰的皮肤状态（IGA评分0/1），因此仍需额外的治疗选择。 2 Tralokinumab：靶向IL-13的新选择 在dupilumab进入市场几年后，tralokinumab被批准用于治疗中度至重度AD。这是一种完全人源化的IgG4单克隆抗体，特异性结合IL-13，从而抑制其与IL-13受体复合物的相互作用，进而中和IL-13的生物活性。在两个设计相同的52周多国随机双盲安慰剂对照试验（ECZTRA 1和2）中，第16周达到IGA评分0或1和EASI 75的患者比例显著高于安慰剂组。在ECZTEND开放标签扩展试验中，长期疗效和安全性数据表明，tralokinumab能够在为期两年的治疗中长期控制AD的症状和体征。 3 Lebrikizumab：另一个针对IL-13的具有不同MOA的单克隆抗体 最近，lebrikizumab被批准用于治疗中度至重度AD。这是一种高亲和力的IgG4单克隆抗体，靶向IL-13。该药物的批准是基于两个III期临床试验（ADvocate 1和ADvocate 2）的结果。在这些试验中，患者按2:1比例随机接受lebrikizumab 250 mg（基线和第2周的500 mg负荷剂量）或安慰剂，每两周皮下注射一次。结果显示，ADvocate 1中lebrikizumab组43.1%的患者达到IGA 0或1，而安慰剂组为12.7%；ADvocate 2中lebrikizumab组为33.2%，安慰剂组为10.8%。 尽管tralokinumab和lebrikizumab都与IL-13结合，但其作用机制略有不同。具体而言，tralokinumab阻止其与IL-13Rα1和IL-13Rα2的接触，而lebrikizumab则只干扰IL-13与IL-13Rα1的结合，而不干扰IL-13Rα2，从而通过IL-13Rα2的内源性调节保持体内IL-13水平。这两个不同作用机制的治疗药物谁更胜一筹尚待阐明。 批准的JAK抑制剂   JAK/STAT通路是受体介导的信号转导范式，参与许多关键的生物过程，如细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节。该通路已在多种慢性炎症性皮肤病中扮演了重要角色，并在一些疾病中通过抑制该通路取得了成功的治疗效果，如AD、银屑病、白癜风和斑秃。许多参与AD病理生理学的关键细胞因子，如IL-4、IL-13、IL-31和TSLP都通过激活JAK/STAT通路发挥作用。此外，JAK/STAT通路还与皮肤免疫中的其他关键通路（如TNFα信号传导）相互作用。 目前，批准了三种不同选择性的JAK抑制剂用于治疗AD：upadacitinib、abrocitinib和baricitinib（图3）。 图3. JAK/STAT通路的主要细胞因子和获准用于治疗AD的JAK抑制剂示意图 1 Upadacitinib（UPA）：高度选择性的JAK1抑制剂 UPA是一种口服选择性JAK1抑制剂，专门用于治疗中度至重度AD。这种药物是一种可逆的ATP竞争性抑制剂，对JAK1的选择性远高于对JAK2、JAK3和TYK2。在MeasureUp 1和MeasureUp 2这两项III期临床试验中，患者被随机分配接受UPA 15mg、UPA 30mg或安慰剂，每日一次，持续16周。结果显示，第16周时UPA组达到主要终点IGA0/1的患者比例显著高于安慰剂组： MeasureUp 1：UPA 15mg（48%）；UPA 30mg（62%）vs安慰剂（8%） MeasureUp 2：UPA 15mg（39%）；UPA 30mg（52%）vs安慰剂（5%） 长期治疗UPA显示其在52周内具有持续的疗效反应。此外，来自III期临床试验的安全性数据表明，UPA治疗期间不良事件（AE）的发生率较低，显示出良好的风险收益比。 2 Abrocitinib（ABRO）：另一个选择性的JAK1抑制剂 ABRO是一种口服选择性JAK1抑制剂，最近获得EMA和FDA的批准，用于治疗中度至重度AD成人患者。在JADE MONO-1和JADE MONO-2这两项III期临床试验中，ABRO在第12周时均达到主要终点： JADE MONO-1：ABRO 100mg（24%）；ABRO 200mg（44%）vs安慰剂（8%） JADE MONO-2：ABRO 100mg（28.4%）；ABRO 200mg（38.1%）vs安慰剂（9.1%） 48周疗效和安全性数据表明，ABRO在AD治疗中具有持续的临床反应和可控的安全性。 3 Baricitinib（BARI）：JAK1和JAK2的双重抑制剂 BARI是一种口服选择性JAK1和JAK2抑制剂，最近在欧洲和日本获批用于治疗中度至重度AD成人患者，口服每日剂量为4 mg和2 mg。在III期临床试验项目中，BARI的疗效和安全性得到了充分验证。在BREEZE-AD1和BREEZE-AD2试验中，BARI单药治疗（4mg、2mg或1mg）与安慰剂在年龄≥18岁的中度至重度AD成人中进行了比较。结果显示： BREEZE-AD1：BARI 4mg（16.8%）；BARI 2mg（11.4%）vs安慰剂（4.8%） BREEZE-AD2：BARI 4mg（13.8%）；BARI 2mg（10.6%）vs安慰剂（4.5%） Baricitinib联合外用皮质类固醇（TCS）的长期疗效显示，在连续治疗68周内，两种剂量的BARI均具有临床意义的持续疗效。此外，对八项BARI临床试验数据的综合分析表明，治疗AD患者的3.9年期间未发现新的安全信号，显示其安全性良好。 3 选择IL-4/13单克隆抗体 还是JAK抑制剂？ 随着中度至重度AD治疗选择的增加，需要对特定患者群体选择全身药物提供更精确的指导。然而，选择最适合用于中度至重度AD管理的全身药物并不容易，必须考虑几个重要因素，如AD的异质性及其表型分类、患者的共病、年龄和个人偏好等因素（图4）。 图4. 影响AD人群选择IL-4/13抗体和JAK抑制剂的主要因素 AD的临床表型与安全性考虑   AD的临床表型多种多样。Chovatiya等人在最近的一项研究中，根据瘙痒和病变的严重程度，将AD分为四种表型：轻度至中度瘙痒和病变（MI-ML）、轻度至中度瘙痒和严重病变（MI-SL）、严重瘙痒和轻度至中度病变（SI-ML）、严重瘙痒和病变（SI-SL）。针对瘙痒主导型AD的研究显示，JAK1抑制剂如Abrocitinib（ABRO）和Upadacitinib（UPA）在改善瘙痒症状方面表现优异。特别是在与Dupilumab的对比试验中，UPA和ABRO都在起效速度和皮肤清除水平上显示出更高的优势。 对于需要快速缓解瘙痒的患者，JAK抑制剂也可能是更好的选择。尽管尚无JAK抑制剂之间的直接比较试验，但现有分析显示，UPA 30mg每日的疗效最高，其次是ABRO 200mg每日。然而，由于这些分析存在局限性，需谨慎解读结果。 另一方面，JAK抑制剂的安全性仍是关注的重点。虽然选择性JAK1抑制剂在AD患者中的安全性尚未被全面验证，但在其他免疫介导疾病中的应用数据提示，其可能带来感染、静脉血栓和恶性肿瘤风险。特别是在65岁以上、心血管疾病患者中，应优先选择IL-4/13单克隆抗体，如Dupilumab。Dupilumab已被证实在老年AD患者中是安全有效的。此外，研究显示，与JAK1抑制剂相比，Dupilumab在中度至重度AD患者中引起带状疱疹的风险较低。 身体部位影响   值得注意的是，AD在“头颈部”表现出对Dupilumab的治疗抵抗性。一项长达104周的研究发现，Dupilumab治疗后，头颈部AD症状仍然在较高比例的患者中存在。然而，当患者转用JAK抑制剂后，症状有所改善。 此外，Dupilumab可能引发面部红斑，而这一副作用在使用JAK抑制剂后得到缓解。因此，对于主要局限于头颈部的AD患者，JAK抑制剂可能是更好的选择。 共病的影响   对于肿瘤或心血管共病，临床医生倾向于选择单克隆抗体治疗，如Dupilumab。而当AD与其他免疫介导的皮肤病（如银屑病、斑秃、白癜风、化脓性汗腺炎）共存时，JAK抑制剂可能是更好的选择，因为JAKi在这些疾病中也显示了疗效。例如，除了AD外，Upadacitinib（UPA）还被批准用于治疗类风湿关节炎（RA）、轴性脊柱关节炎、克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。类似的，Baricitinib（BARI）已用于治疗斑秃和RA，因此在AD与这些疾病共存时，JAK抑制剂可能是最佳选择。 另一方面，AD常与过敏性疾病（如哮喘）相关联，在这种情况下，Dupilumab应优先被选择。Dupilumab已被批准用于哮喘、伴鼻息肉的慢性鼻窦炎等多种疾病，并在这些共病患者中表现良好。 患者的内型分层   AD的异质性不仅体现在临床特征上，还在分子特征上有所体现。临床表型不一定与疾病的机制或分子标志物相关，因此，识别不同分子内型的生物标志物有助于更好地表征和分层AD患者，并指导治疗选择。 研究表明，通过血清和组织生物标志物可以识别AD患者的内型。例如，Thijs等人通过血清生物标志物将成年AD患者分为四个群体。Bakker等人的蛋白质组学分析也识别了四个群体，包括"皮肤趋向趋化因子/IL-1R1主导、“Th1/Th2/Th17主导”、“Th2/Th22/PARC主导”和“Th2/嗜酸性粒细胞劣性”群体。 Sekita等人通过对115名AD患者和14名健康对照的皮肤和外周血单个核细胞样本的RNA-seq数据分析，发现了AD皮肤表现与不同免疫特征之间的相关性，并描述了三种患者群体，表现出不同的疾病进程和病史。 此外，组织或血液生物标志物可能有助于预测患者对某种疗法的反应。Glickman等人发现，AD患者皮肤中Th17相关细胞因子CXCL2的基线基因表达水平与Dupilumab治疗反应之间存在强关联性，提出该分子可作为预测性生物标志物。 这些研究表明，内型信息对个性化治疗选择具有重要意义。例如，IL-4/IL-13抗体可能对Th2主导的AD亚型，如外在性AD、欧裔美国人AD或儿童AD有效，而内在性AD、亚洲和非洲裔美国人AD患者可能更适合广谱的JAK抑制剂。 尽管目前临床实践中尚缺乏验证的生物标志物，但基于当前研究可以做出一些假设。未来的研究将帮助验证这些假设，并促进更精准地分层AD患者以及识别新的表型-内型关联。 4 小 结 随着中度至重度AD治疗选择的增加，了解疾病的异质性和患者分层成了个性化医学诊疗的关键任务。靶向IL4/13的抗体和JAK抑制剂不仅是治疗的突破，还为AD发病机制提供了新的见解。由于AD的临床进程和治疗反应高度异质，某些疾病亚型可能对某种疗法反应更好，从而指导临床实践。此外，AD的共病情况也可能影响药物选择。 目前的研究和临床试验数据表明，瘙痒主导型AD、头颈部AD、OSD或免疫介导的共病患者可能更适合JAK抑制剂；而老年人、肿瘤、心血管或过敏共病、复发性带状疱疹感染或痤疮的患者则可能更适合IL4/13抗体。 下一步的方向将是基于患者的分子特征在IL-4/IL-13抗体或JAK抑制剂之间做出选择。随着我们进入更精准的治疗时代，分子生物标志物将帮助更好地表征和分层患者，从而定制基于内型的治疗方案。 近年来还研究了各种新的机制针对多种T细胞群体，如Th1、Th2、Th17和Th22。例如，靶向OX40受体（如rocatinlimab）及其配体OX40L（如amlitelimab）的单克隆抗体在II期研究中显示出优异的疗效，目前正在进行III期临床试验用于中度至重度AD治疗。 无疑，我们正走向一个更精准、个性化的治疗时代，有望使每位AD患者都能得到最适合的治疗方案。 参考资料： 1. Blocking the IL-4/IL-13 Axis versus the JAK/STAT Pathway inAtopic Dermatitis: How Can We Choose? 2. Biomarkers in atopic dermatitis. 3. Targeting Interleukin 13 for the Treatment of Atopic Dermatitis. 4.The Epidemiology and Global Burden of Atopic Dermatitis: A Narrative Review. *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 半年狂揽80亿的泽布替尼，与即将上岸的“创新药一哥” 最新！辉瑞重点领域专利布局全分析 只需一针！可免去上百次治疗，辉瑞基因疗法“剑指”血友病

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型，预后差且缺乏有效的治疗策略，被称为“最毒乳腺癌”。 近日，厦门大学李博安、郭慧玲及昆明医科大学Zhang Rui共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Loss of OVOL2 in Triple-Negative Breast Cancer Promotes Fatty Acid Oxidation Fueling Stemness Characteristics”的研究论文，该研究发现TNBC中转录因子OVOL2的表达降低。OVOL2的缺失促进脂肪酸氧化（FAO），提供更多能量和NADPH维持细胞干性特征，包括肿瘤组织形成能力和肿瘤增殖。 研究结果表明，靶向JAK/STAT3通路和FAO是治疗OVOL2缺陷型TNBC的一种有效策略。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308945 研究背景 01 三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2），是最具侵袭性的亚型，占所有乳腺癌病例的10-20%。TNBC的高干性特征促进癌症快速生长和远端转移。由于缺乏ER、PR和HER2受体，传统的激素靶向疗法和HER2靶向疗法对三阴性乳腺癌的治疗效果较差。化疗虽然是主要选择方式，但效果有限。因此，开发新的TNBC治疗策略至关重要。 脂肪酸β-氧化（FAO）在癌细胞代谢中起着至关重要的作用，提供维持细胞快速生长和肿瘤进展所必需的大量能量。此外，FAO大量产生NADPH等抗氧化剂，可促进肿瘤细胞的存活。FAO在癌症进展、化疗耐药性和维持癌症干细胞（CSCs）方面的作用引起了广泛关注，抑制FAO是一种治疗乳腺癌的潜在方法。然而，仍不清楚FAO在三阴性乳腺癌中的具体作用机制。 研究进展 02 在实验中ETO治疗可以减少肿瘤细胞的球形形成，所以研究人员推断抑制FAO可能是预防肿瘤发生的理想策略。临床上用于抗心绞痛治疗的CPT1抑制剂哌克昔林被用于给PyVT-Ovol2WT和PyVT-Ovol2KO小鼠注射，在肿瘤可触及后连续治疗21天。与WT小鼠相比，哌克昔林治疗显著改善了OVOL2缺陷小鼠的总体生存情况。此外，哌克昔林通过灌胃在体内抑制FAO，减少了Ovol2KO肿瘤细胞的球形形成。缺乏OVOL2的肿瘤细胞具有更高的肿瘤发生能力，这种能力被哌克昔林治疗有效抑制。本研究结果表明，OVOL2缺失通过调节FAO促进MMTV-PyVT小鼠的肿瘤发生，从而表明FAO抑制剂在乳腺癌治疗中的潜在临床价值。 此外，研究人员还观察了哌克昔林对小鼠原发性乳腺肿瘤生长的影响。在哌克昔林治疗后，PyVT-Ovol2KO肿瘤的生长显著低于PBS处理组。对转移灶的成像和定量分析显示，在哌克昔林治疗后，PyVT-Ovol2KO小鼠的肺转移显著减少。免疫组化染色显示，哌克昔林抑制了OVOL2缺失肿瘤中观察到的细胞增殖和转化，其程度与对照组肿瘤相比有所降低。 同样，在体内，研究人员旨在验证JAK/STAT通路是OVOL2的关键下游靶点。JAK1抑制剂乌帕替尼(Upa)的使用大大减弱了由OVOL2缺乏诱导的致瘤性促进。 这些发现清楚地表明，在OVOL2缺乏的小鼠中，FAO和JAK/STAT3通路对乳腺肿瘤进展的要求。此外，这些结果提供了令人信服的证据，证明OVOL2的缺失激活了JAK/STAT3通路并增强了FAO，从而使肿瘤对哌克昔林或乌帕替尼治疗更敏感。 这表明，靶向FAO或JAK/STAT途径是治疗ovol2缺陷TNBC的一种有希望的治疗策略。 靶向JAK或FAO来抑制OVOL2敲除小鼠的乳腺肿瘤进展 研究结论 03 总之，本研究揭示了OVOL2作为一种肿瘤抑制因子在乳腺癌中的新机制，通过STAT3信号通路和FAO抑制来抑制肿瘤干性及转移。调节这些分子过程可能为癌症治疗提供新的靶向治疗策略。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308945 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情