CPT1A

*仅供医学专业人士阅读参考 禁食对抗肿瘤免疫的影响，又涉及到另一种免疫细胞。 近日，由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）Joseph C. Sun和Rebecca B. Delconte领衔的研究团队，在著名期刊《免疫》上发表一项重要研究成果[1]。 他们首次发现，禁食通过重塑自然杀伤（NK）细胞增强小鼠的抗肿瘤能力。具体来说，禁食主要从两个方面提升NK细胞的抗肿瘤实力：一方面，促进外周组织和血液中的NK细胞重新回到骨髓，强化释放细胞因子IFN-γ的能力；另一方面，还会重塑脾脏中的NK细胞代谢，使这些NK细胞获得脂肪酸代谢能力，更适合在肿瘤的抑制性微环境中生存。 ▲ 论文首页截图 禁食与健康之间的关系，已经有很多基础研究了。 其中最受关注的应该是禁食与癌症之间的关系，一些基础研究和临床研究已经初步发现，禁食有提升抗肿瘤免疫的潜力[2]。不过，禁食影响免疫系统进而调控抗肿瘤免疫反应的机制，目前科学家还知之甚少。 作为研究NK细胞的免疫学家，Joseph C. Sun带领他的团队从NK细胞入手，探索禁食影响抗肿瘤免疫的机制。 他们首先开发了一种持续三周的循环禁食饮食（CFD），与自由进食的小鼠相比，执行循环禁食饮食的小鼠体重没有下降，对结肠癌（MC38）生长和黑色素瘤（B16F10）转移的抵抗能力增强。他们还发现，禁食带来的抗肿瘤能力提升依赖于NK细胞，只要耗尽NK细胞，禁食增强抗肿瘤反应的能力就会大幅减弱。 ▲ 禁食增强抗癌免疫，NK细胞是关键 在分析肿瘤中浸润的NK细胞之后，研究人员发现，与自由饮食小鼠相比，禁食小鼠肿瘤内的NK细胞无论是绝对数量还是成熟度，都没有发生显著的变化；包括CD8阳性T细胞、树突状细胞等在内的多种免疫细胞均没啥显著变化。但是，禁食小鼠抗肿瘤能力确确实实是增强了，而且依赖于NK细胞。 既然如此，禁食究竟给NK细胞带来了哪些变化呢？ 众所周知，禁食会导致身体的代谢发生变化，例如血清葡萄糖浓度急剧下降，游离脂肪酸（FA）浓度显著增加等。由于先天性或适应性免疫细胞的能量获取主要依赖于葡萄糖的氧化磷酸化（OXPHOS），所以血糖浓度下降必然对它们都有影响。 果不其然，在单次急性禁食期间，CD8阳性T细胞和NK细胞的糖酵解水平和糖酵解能力都显著下降了；然而，令Joseph C. Sun吃惊的是，NK细胞却能够保持OXPHOS的能力。随后的其他实验也进一步证实，在单次急性禁食的情况下，NK细胞可以利用脂肪酸作为OXPHOS的原料，从而确保其存活。由于CD8阳性T细胞不具备这种能力，可以观察到CD8阳性T细胞凋亡的水平增加。 ▲ 单次急性禁食小鼠的NK细胞却能够保持OXPHOS 随后，Joseph C. Sun团队探索了为期三周的循环禁食饮食（CFD）对NK细胞代谢的影响。 他们发现，循环禁食饮食的小鼠脾脏NK细胞从局部环境中摄取脂肪酸（FA）的能力增强，但没有出现脂质积累。此外，NK细胞中脂肪酸代谢相关的基因上调，例如编码脂肪酸代谢关键酶的Cpt1a基因等；而与糖酵解相关的基因表达下降。 在基因表达层面，还有一些基因引起了研究人员的关注——由糖皮质激素（GCs）诱导的基因。他们在用地塞米松（Dex）处理小鼠和人类的NK细胞后发现，这两种NK细胞的CPT1A表达水平都会增加。这说明，地塞米松等糖皮质激素也能诱导NK细胞的脂肪酸代谢，这在之前也是不确定的。 ▲ 一些关键基因表达的变化 我们都知道，肿瘤微环境可是个缺乏营养的地方，仅从葡萄糖获取能量的细胞，在里面恐怕没办法生存。 Joseph C. Sun团队的研究也证实，循环禁食饮食小鼠肿瘤中的NK细胞CPT1A水平升高，对脂肪酸的吸收也增加了。而Cpt1a基因缺失的NK细胞，即使采用循环禁食饮食也无法控制肿瘤生长。不难看出，循环禁食饮食让Nk细胞获得脂肪酸代谢能力，使其获得在肿瘤微环境中生存的技能，是禁食条件下NK细胞发挥抗肿瘤作用的关键。 除了上述影响之外，禁食对NK细胞还有另一种影响。和之前的研究类似，Joseph C. Sun团队也观察到在禁食期间，血液和外周组织中的成熟NK细胞会重新聚集到骨髓中。如果抑制NK细胞进入骨髓，会削弱循环禁食饮食介导的抗肿瘤作用。这说明，“回炉”骨髓的NK细胞获得/增强了一些抗癌技能。 研究结果表明，循环禁食饮食小鼠骨髓中的NK细胞分泌抗肿瘤细胞因子IFN-γ的能力显著增加。 ▲ 机制示意图 总的来说，Joseph C. Sun和Rebecca B. Delconte团队的这项研究表明，禁食对不同组织部位的NK细胞有不同的影响，至少能从两个方面增强NK细胞的抗肿瘤能力。一方面，赋予脾脏中NK细胞脂肪酸代谢的能力，使其更能适应肿瘤微环境；另一方面，促使外周成熟NK细胞进入骨髓，并增强它们分泌IFN-γ的能力。 据了解，这也是科学家首次发现禁食可以重塑NK细胞的代谢，进而增强NK细胞的抗肿瘤能力。至于这一发现的潜在临床价值，研究人员认为有三个：其一是可以指导当前的临床研究；其二是找到关键靶点，让患者无需禁食也能获得好处；其三是或许有助于提高NK细胞治疗的效果。不过，研究人员也提醒患者要慎重对待禁食，毕竟它的临床效果还需要临床研究证实。 期待这项研究成果的临床转化。 参考文献： [1].Delconte RB, Owyong M, Santosa EK, et al. Fasting reshapes tissue-specific niches to improve NK cell-mediated anti-tumor immunity. Immunity. Published online June 12, 2024. doi:10.1016/j.immuni.2024.05.021 [2].Vernieri C, Fucà G, Ligorio F, et al. Fasting-Mimicking Diet Is Safe and Reshapes Metabolism and Antitumor Immunity in Patients with Cancer. Cancer Discov. 2022;12(1):90-107. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0030 本文作者丨BioTalker

肺癌是癌症相关死亡的主要原因，其中，非小细胞肺癌(NSCLC)占病例的80%。尽管分子靶向治疗和免疫治疗可用于肺癌患者，但由于耐药导致的复发和疾病进展很常见。肿瘤干细胞(CSCs)是肿瘤起始、耐药和转移的关键驱动因素，在肿瘤免疫逃避和免疫治疗耐受中起着关键作用。CSCs具有自我更新和分化的潜力，可以在低细胞数量的情况下促进和维持肿瘤的生长，它们必须首先克服免疫监视的强大屏障。研究人员推测部分CSCs能够逃避免疫细胞的检测和清除，逃避抗肿瘤免疫;然而，这种现象背后的具体机制在很大程度上仍然未知。图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01772-w近日，来自北京协和医学院的研究者们在Signal Transduct Target Ther杂志上发表了题为“Targeting carnitine palmitoyl transferase 1A (CPT1A) induces ferroptosis and synergizes with immunotherapy in lung cancer”的文章，该研究表明通过靶向CSCs的铁死亡代谢可提高肺癌免疫治疗的疗效，这是一种机制导向的治疗策略的潜力。肿瘤干细胞(CSCs)已被确定为免疫治疗相关耐药的关键参与者。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化引起的细胞死亡形式，受细胞代谢重塑的高度调节，并已显示与免疫治疗联合使用时具有协同效应。CSCs的代谢适应驱动肿瘤抵抗，但其在肿瘤免疫逃避中的铁死亡防御机制尚不清楚。通过代谢组学、转录组学、肺上皮特异性CPT1A敲除小鼠模型和临床分析，研究者证明了CPT1A是脂肪酸氧化的关键限速酶，与来自肿瘤相关巨噬细胞的左旋肉碱一起作用，驱动肺癌中铁中毒抵抗和CD8+ T细胞失活。在机制上，CPT1A抑制c-Myc的泛素化和降解，而c-Myc转录激活CPT1A的表达。CPT1A/c-Myc正反馈回路通过激活NRF2/GPX4系统进一步增强细胞抗氧化能力，并通过下调ACSL4减少磷脂多不饱和脂肪酸的数量，从而抑制CSCs的铁死亡。值得注意的是，靶向CPT1A可增强荷瘤小鼠免疫检查点阻断诱导的抗肿瘤免疫和肿瘤铁死亡。靶向cpt1a介导的代谢重塑诱导铁死亡，并与免疫治疗协同抑制肿瘤进展图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01772-w总之，本研究表明CPT1A对肺癌干细胞(LCSCs)的铁死亡抗性有显著影响，驱动复杂的代谢重编程。此外，研究发现了CPT1A和c-Myc之间在LCSCs铁死亡过程中的一种新的反馈调节机制，揭示了代谢重连接如何在免疫清除过程中支持肿瘤细胞存活。这些发现为开发一种潜在的治疗策略提供了新的见解，该策略旨在破坏LCSCs中的铁死亡耐药性以抑制肿瘤进展，具有良好的临床意义。参考文献Lei Ma et al. Targeting carnitine palmitoyl transferase 1A (CPT1A) induces ferroptosis and synergizes with immunotherapy in lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2024 Mar 7;9(1):64. doi: 10.1038/s41392-024-01772-w.本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 肺癌是导致癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）占病例的80%。 3月7日，中国医学科学院罗云萍、陈翀共同通讯在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上在线发表题为“Targeting carnitine palmitoyl transferase 1A (CPT1A) induces ferroptosis and synergizes with immunotherapy in lung cancer”的研究论文， 研究揭示了CPT1A对LCSCs的铁死亡抗性有显著影响，并推动了复杂的代谢重编程。此外，研究人员还发现了CPT1A和c-Myc在LCSCs的铁死亡过程中存在一种新的反馈调节机制，揭示了代谢重新布线如何在免疫清除过程中支持肿瘤细胞生存。这些发现为开发潜在的治疗策略提供了新的见解，旨在破坏LCSCs中的铁死亡耐药性以抑制肿瘤进展，并具有良好的临床意义。靶向CPT1A代表了一种之前被忽视的方法，可以与免疫治疗相结合，协同诱导LCSCs中的铁死亡。 https://www.nature.com/articles/s41392-024-01772-w 研究背景 01 铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的细胞死亡类型，与各种生物过程有关，包括发育、衰老、免疫和癌症。代谢、活性氧 （ROS） 生物学和铁调节这三个重要研究领域的融合为理解铁死亡奠定了基础。最近的研究揭示了癌症干细胞（CSCs）的代谢可塑性，并为代谢重新布线如何在CSCs对铁死亡的抵抗中发挥关键作用提供了有趣的见解。在某些情况下，这种代谢重编程与对铁死亡的获得性敏感性相关联，为治疗耐药肿瘤提供了新的可能性。此外，CSCs通常表达较高水平的抗氧化蛋白以降低ROS水平并维持氧化还原稳态，这可能赋予其对铁死亡的抵抗性。此外，已经显示经历铁死亡的癌细胞释放各种损伤相关分子模式（DAMPs）。 因此，铁死亡可能作为一种免疫原性细胞死亡形式，增加CSCs对铁死亡的敏感性可能会提高免疫疗法在肺癌治疗中的有效性。 越来越多证据表明，脂肪酸氧化（FAO）代谢对CSCs的存活至关重要，并在铁死亡中扮演关键角色。肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）是FAO中的关键酶，调控长链脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸β-氧化。 CPT1A已被确认为肿瘤进展的重要推动因子，并参与癌症发展和转移的各个方面。 通过使用CPT1抑制剂对脂肪酸氧化进行药物抑制，可以使肿瘤细胞持续对化疗或免疫疗法诱导的肿瘤细胞死亡敏感。由癌基因突变和关键癌基因（如 c-Myc 和突变 RAS）控制的细胞信号改变所驱动的代谢重编程是肺癌进展的关键因素。致癌性c-Myc在代谢重塑和协调抗氧化反应中发挥重要作用，这对于维持氧化还原平衡和促进肿瘤细胞存活至关重要。然而，CPT1A和c-Myc之间相互作用在调节CSCs对铁死亡和免疫逃避抵抗中的潜在调控作用仍未得到深入探讨。 研究发现 02 通过代谢组学、转录组学、肺上皮特异性CPT1A基因敲除小鼠模型和临床分析，研究人员证明了CPT1A，作为脂肪酸氧化的关键限速酶，与肿瘤相关巨噬细胞来源的左旋肉碱共同作用，推动肺癌中的铁死亡抗性和CD8+T细胞失活。在机制上，CPT1A抑制c-Myc的泛素化和降解，而c-Myc转录激活CPT1A的表达。CPT1A/c-Myc正反馈回路通过激活NRF2/GPX4系统进一步增强细胞抗氧化能力，并通过下调ACSL4的表达减少磷脂多不饱和脂肪酸的含量，从而抑制CSCs中的铁死亡。靶向CPT1A增强了免疫检查点阻断诱导的抗肿瘤免疫和肿瘤铁死亡。 这些结果说明了通过靶向CSCs铁死亡中的代谢脆弱性来提高肺癌免疫治疗疗效的机制引导治疗策略的潜力。 研究结论 03 综上所述， 研究揭示了CPT1A对LCSCs的铁死亡抗性有显著影响，并推动了复杂的代谢重编程。此外，研究人员还发现了CPT1A和c-Myc在LCSCs的铁死亡过程中存在一种新的反馈调节机制，揭示了代谢重新布线如何在免疫清除过程中支持肿瘤细胞生存。这些发现为开发潜在的治疗策略提供了新的见解，旨在破坏LCSCs中的铁死亡耐药性以抑制肿瘤进展，并具有良好的临床意义。靶向CPT1A代表了一种之前被忽视的方法，可以与免疫治疗相结合，协同诱导LCSCs中的铁死亡。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41392-024-01772-w 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情