FGFs

糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病患者中最常见的并发症之一，常常导致患者残疾甚至死亡，其治疗具有挑战性。近年来，具有非侵入性特征的DFU治疗方法在DFU管理中取得了显著进展。本文对各种DFU治疗新方法进行总结。 01 伤口敷料 在DFU的治疗中，伤口敷料发挥着至关重要的作用，它们通过作为防止细菌侵入的屏障、吸收伤口渗出物以及提供湿润环境来促进伤口愈合。这些敷料可分为传统敷料、现代敷料、生物活性敷料、含药敷料和生物工程组织（表1）1。 表1 DFU治疗中的敷料类型 传统敷料如纱布、绷带等，价格便宜且容易获得，但需要频繁更换，可能会粘连伤口，无法提供湿润环境；现代敷料如薄膜、泡沫、水凝胶和水胶体等，在渗出液吸收、无痛移除和维持环境方面有一定优势，但也存在各自的局限性；生物活性敷料具有生物相容性、可降解和低免疫原性等优点，但机械强度较低；含药敷料可结合药物发挥作用，但可能会引起皮肤刺激。 02 皮肤移植和组织替代 皮肤移植和组织替代通过重建皮肤缺损来发挥作用。这些治疗方法包括自体移植、异体移植、异种移植和生物工程组织/人工皮肤。 自体移植已有超过一个世纪的应用历史，应用广泛，但来源有限；同种异体移植和异种移植存在免疫排斥和病毒传播风险。其中，分层厚皮移植（STSG）包含表皮和部分真皮，一项荟萃分析显示，STSG 治疗腿部和足背部非感染性顽固性糖尿病溃疡的愈合率为 85.5%，感染率为 4.4%。但这种方法可能会导致感染、二次伤口不愈合和移植排斥等问题，相关研究需进一步完善。生物活性皮肤同种异体移植物（BSA）在多项研究中显示出对 DFU良好的治疗效果，如两项大型队列研究分别对3994例和1556例患者进行研究，结果显示BSA治疗组的伤口愈合率高于标准治疗组1。 由于传统皮肤移植存在缺点，生物工程组织替代物迅速发展，成为皮肤移植的有效替代方案。生物工程组织提供了一个带有活性细胞和生长因子的支架，是DFU治疗的一种有前景的皮肤替代物1。生物工程组织分为无细胞生物工程组织和细胞生物工程组织。无细胞生物工程组织如脱细胞真皮基质（ADM）是通过化学方法去除同种异体或异种组织中的所有表皮和真皮细胞后得到的含有生物活性真皮基质的组织。一项荟萃分析显示，ADM治疗DFU的愈合率显著高于标准治疗组，但这些研究大多集中在非感染性、Wagner1-2级或 Texas1-2级的溃疡1。细胞生物工程组织包括胎盘组织及其制品，例如脱水羊膜和绒毛膜（HACM）在多项研究中显示出较好的治疗效果。此外，还有培养的表皮自体移植等方法，如利用角质形成细胞和成纤维细胞进行的自体移植在糖尿病患者的非愈合性溃疡治疗中可能有助于加快愈合，但也面临一些挑战，如费用高、细胞存活时间短等1。 03 干细胞疗法 干细胞是一类具有自我更新和多向分化能力的未成熟细胞。在DFU治疗领域，间充质干细胞（MSC）是研究最广泛的一类干细胞，MSC具有强大的自我更新和多向分化能力，能够通过分泌多种细胞因子和促进组织再生来调节愈合过程。MSC可以从多个组织中获取，包括骨髓、脂肪组织、脐带血等，分别为骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）、脂肪间充质干细胞（A-MSCs）、脐带血间充质干细胞（UCB-MSCs）等。 MSC通过多种方式调节组织再生，包括转分化为多种皮肤细胞类型、分泌血管生成细胞因子、促进角质形成细胞的增殖和迁移、调节炎症因子和免疫细胞（如巨噬细胞、T 辅助细胞、T 调节细胞）等。不同来源的干细胞在治疗DFU中都有一定的临床证据。例如，BM-MSCs 在一些研究中显示出对DFU治疗的有效性，但也面临一些挑战，如体外培养过程中可能会出现形态、表型和遗传变化，细胞给药途径不确定等；A-MSCs 具有一些优势，如可从脂肪组织中大量获取，无伦理问题等，但也存在分化能力有限等问题。此外，干细胞治疗还面临安全性、植入细胞剂量和给药方法不确定等挑战1。 04 血小板和细胞因子疗法 血小板和细胞因子治疗，尤其是富含血小板的血浆（PRP），在DFU治疗中显示出一定潜力。 PRP通过释放多种生物活性分子，如生长因子和细胞因子，促进伤口愈合，这些分子可激活血管生成、调节细胞外基质重塑、促进细胞招募、增殖和分化。自体PRP用于治疗难治性 DFU。多项临床研究表明PRP对改善DFU的愈合率和速度有显著效果，尤其对难治性和慢性溃疡。其中，白细胞和血小板丰富的纤维蛋白（L - PRF）由于制备简单、自然，且含有3D纤维蛋白基质，可缓慢释放生长因子，被认为是较好的选择，但还需要更多高质量的研究支持1。 此外，直接使用外源性细胞因子，如血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、表皮生长因子（EGF）和促红细胞生成素（EPO），也显示出促进DFU愈合的潜力，如PDGF可通过刺激血管生成、调节中性粒细胞、单核细胞和成纤维细胞的迁移以及加速新细胞外基质成分的产生来促进溃疡愈合。重组人PDGF（rhPDGF）贝卡普勒明已被FDA正式批准为DFU的治疗手段，且多项研究证实其能显著提升完全愈合率。然而，对于已知罹患恶性肿瘤的患者而言，在使用时必须全面且谨慎地评估其治疗的潜在获益与风险2。FGF在刺激血管生成、肉芽组织形成和上皮化等方面有作用，但其研究结果存在差异，需优化给药方式等。EGF可促进表皮形成，目前的研究主要集中在改善其递送方式和结构稳定性。EPO在动物实验中显示出促进伤口愈合的潜力，但临床研究样本量较小，且高剂量系统给药可能会导致血栓形成等问题1。 然而，值得注意的是，IWGDF（国际糖尿病足工作组）2023年发布的促进糖尿病相关足溃疡愈合指南中，不建议生长因子作为DFU的辅助治疗手段3。当前生长因子治疗糖尿病足的临床证据尚不一致，亟需更多高质量的循证研究来支持其应用4。 05 氧气治疗 愈合级联的每一步都需要充足的氧气，氧含量降低是伤口愈合过程中的限速步骤。改善局部缺氧或诱导高氧可能会改善伤口修复并降低感染风险。氧气治疗分为高压氧疗（HBOT）和局部氧疗（TOT）。 系统应用HBOT已得到了广泛研究，其在治疗Wager 3级或更严重的DFUs 中具有一定的获益，但临床结果因伤口类型、治疗频率和随访时间而异。多数研究在慢性DFU患者的伤口愈合方面呈现出积极结果，但在一些长期随访的试验中，显著性差异消失。此外，HBOT费用高昂，且心理压力可能会影响其疗效。通过敷料或凝胶释放氧气、连续输送非加压氧气（CDO）、低恒压氧气和较高循环压力氧气都属于局部氧疗（TOT）。不同类型的TOT在治疗DFU中都显示出一定的潜在益处，但高质量的证据相对缺乏，局部伤口条件可能影响疗效，且与其他治疗策略的联合作用尚不清楚。例如，CDO 在一项针对Texas 1A级DFU患者的前瞻性双盲随机对照试验中显示出较高的伤口愈合率；一些病例系列和非对照试验表明低恒压氧气方法对DFU愈合有良好效果，但相关随机对照试验结果显示无效；通过循环局部伤口氧疗 (TWO2) 系统提供的较高周期性压力氧气在多项临床试验中显示出对DFU治疗的有效性1。 06 新的治疗药物 作为中国第一个1.1类天然药物——香雷糖足膏在2023年获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市5。香雷糖足膏通过抑制促炎M1巨噬细胞，刺激脂肪前体细胞分泌粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 与CXC基序趋化因子配体3（CXCL3）细胞因子，增加修复型M2a/M2c巨噬细胞，重塑创面微环境，促进溃疡愈合（图1）6,7。 图1 香雷糖足膏调节M1/M2细胞比例， 重塑创面微环境，促进溃疡愈合 随机、对照、评估者盲态的III期临床研究8显示，香雷糖足膏组在16周内有60.7%患者溃疡达到完全愈合，而对照组（亲水性纤维敷料AQUACEL®）患者溃疡完全愈合率为35.1%，香雷糖足膏组中，中位人群愈合所需时间为98天，而在对照组中，由于治疗期间仅35.1%的患者(40例)溃疡愈合，因此中位愈合时间无法确定。该研究证明，香雷糖足膏应用于DFU愈合率更高，愈合更快。香雷糖足膏是DFU治疗的重要进展9，开启了DFU治疗的新篇章。 图2 香雷糖足膏组和对照组溃疡完全愈合率的比较 图3 香雷糖足膏组和对照组溃疡完全愈合时间的比较 糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024)指出，上市后研究结果显示，香雷糖足膏对于透析、骨暴露、肌腱暴露与大面积等难愈性创面具有显著疗效，为DFU治疗的重要进展，卫生经济学研究支持具有成本效益5。 总之，DFU的治疗策略正在不断发展，新的非侵入性技术为DFU的管理提供了更多的选择。然而，大多数证据来自小样本量的临床试验，因此需要更多设计良好的随机对照试验来提供更强的临床推荐证据。此外，这些新疗法的成本效益分析也是未来研究的重要方向。去年获批上市的香雷糖足膏是DFU创面的天然治疗药物，临床研究充分证实其疗效，是DFU治疗的重要进展。 参考文献： 1. Wang F, Zhang X, Zhang J, et al. Recent advances in the adjunctive management of diabetic foot ulcer: Focus on noninvasive technologies. Med Res Rev. 2024;44(4):1501-1544. doi:10.1002/med.22020 2. REGRANEX PRESCRIBING INFORMATION. Revised: 08/2019. 3. Ilkeli E, et al. J Coll Physicians Surg Pak. 2022 Mar;32(3):278-282. 4. Liu Y,et al.Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Oct 14;12:744868. 5.中华医学会内分泌学分会,中国内分泌代谢病专科联盟.糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024)[J].中华内分泌代谢杂志, 2024, 6. Lin CW, et al. Restoring Prohealing/Remodeling-Associated M2a/c Macrophages Using ON101 Accelerates Diabetic Wound Healing. JID Innov. 2022 Jun 2;2(5):100138. 7. Jeffcoate W, et al. Causes, prevention, and management of diabetes-related foot ulcers. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jul;12(7):472-482. 8. Huang YY, et al. Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021 Sep 1;4(9):e2122607. 9. Zheng H, Cheng X, Jin L, et al. Recent advances in strategies to target the behavior of macrophages in wound healing［J］. Biomed Pharmacother. 2023.165:115199. D0I:10.1016/i.biopha.2023.115199 免责声明：本文仅作最新前沿信息交流之目的，文中所有观点不代表梅斯医学立场，亦不代表梅斯医学支持或反对文中观点。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊！

尿路上皮癌（UC）是一种常见且致命的癌症，具有显著的遗传异质性【1】。在癌症发展过程中，突变过程和DNA修复之间不断相互作用，导致产生独特的突变特征和广泛的基因组结构变化。APOBEC3家族的胞嘧啶脱氨酶可在多种人类癌症的基因组中引起胞嘧啶向胸腺嘧啶或鸟嘌呤的替换，形成体细胞突变特征，尤其是在UC中。研究发现，APOBEC3酶家族在多种癌症中引起的突变模式与癌症的进展和耐药性密切相关【2】。尽管已有研究探讨了化疗对癌症突变的影响，初步探索了化疗耐药性晚期UC的进化动态【1】，但关于内源性突变压力（如APOBEC3）和外源性突变过程（如化疗）的相对时序、克隆性及其对UC进化的影响仍存在许多未解之谜；复杂结构变异（SV），包括染色体外DNA（ecDNA），如何影响UC的进化和药物抗性也尚未可知。毫无疑问，这些基本问题的回答将有助于对晚期癌症患者的临床发展的预测并预防化疗耐药。 为了解决这些问题，近日，来自美国威尔康奈尔医学院的Bishoy M. Faltas团队在Nature上在线发表题为The interplay of mutagenesis and ecDNA shapes urothelial cancer evolution的文章，通过全基因组测序（WGS）分析了尿路上皮癌的原发性和转移性肿瘤样本，探讨了APOBEC3和化疗引起的突变特征及其在肿瘤进化中的作用，使用连接平衡分析（JaBbA）工具分析了复杂结构变异，特别是ecDNA的形成，并研究了这些变异如何影响肿瘤对治疗的抗性。此外，研究人员还利用长读长测序技术详细绘制了ecDNA的环形结构，并在实验模型中证实了CCND1 ecDNA在促进治疗抗性中的优势。这些发现揭示了驱动尿路上皮癌进化的新机制，为开发新疗法提供了潜在靶点，具有重要的治疗意义。 本文研究人员首先通过WGS分析了77个UC肿瘤样本，包括28个铂类化疗前和49个化疗后的样本，发现APOBEC3胞苷脱氨酶是UC中主要的突变酶，其引起的单碱基替换（SBS2和SBS13）以及双碱基替换（DBS11）在所有突变中占有显著比例。此外，与铂类化疗相关的SBS31、SBS35和DBS5突变特征在化疗后的肿瘤样本中也有贡献。通过构建系统发育树，研究人员确定了APOBEC3引起的突变主要发生在肿瘤早期，并且具有克隆性，而化疗引起的突变则更多出现在晚期，且为亚克隆性。APOBEC3引起的突变与化疗引起的突变在时间上有明显的先后顺序，APOBEC3突变较早，化疗突变较晚（图1）。此外，化疗引起的突变速率高于APOBEC3，这表明化疗不仅是治疗手段，也是癌症进化的驱动力。研究还发现，APOBEC3引起的突变在正常尿路上皮和肿瘤之间共享，这强调了APOBEC3在UC早期发生和发展中的作用。这些结果表明早期由APOBEC3酶引起的突变推动了UC的发生，同时显示了早期克隆性的APOBEC3引起的突变与晚期亚克隆性的化疗引起的突变之间的相互作用，这两种突变共同塑造了癌症的转移性和治疗抗性表型，提示APOBEC3和化疗引起的突变在UC的发展和对治疗的抵抗性中扮演了关键角色。 基因组不稳定性来自突变和复杂的大规模染色体变异之间的相互作用，为了研究这些过程，研究人员使用连接平衡分析（JaBbA）工具对威尔康奈尔医学院(WCM)-UC队列中的高阶SV进行了全面分析。研究结果发现大多数样本中存在多个复杂SV，其中模板插入链（TIC）、染色体碎裂（chromoplexy）和断裂-融合-桥接（BFB）事件最为常见。此外，研究还观察到与TP53基因突变相关的样本在基因组改变、总连接点数量和特定SV类别方面有显著增加，暗示了基因组稳定性基因突变在复杂SV形成中的重要性。癌细胞ecDNA是扩增癌基因的兆碱基规模的环状DNA亚类，研究人员进一步专注于检测形成ecDNA的SV的两个定义特征：高拷贝数的扩增子和环状结构。结果发现约35%的样本中含有可能生成ecDNA的SV事件，这突出了它们在UC中的高发病率，提示这些ecDNA形成事件可能在癌症的进化和治疗抗性中起着关键作用。与此同时，研究人员发现APOBEC3酶和化疗都能在UC中的ecDNA上引起突变。APOBEC3诱导的聚集突变（kyklonas）多发生在ecDNA形成早期，且靠近结构变异的断点，暗示其在ecDNA形成中扮演关键角色，APOBEC3诱导的突变和ecDNA的生物发生在空间和时间上是重叠的。相比之下，化疗诱导的突变主要出现在晚期，且变异等位基因频率（VAF）较低，表明它们在肿瘤发展中出现较晚。 随后，研究人员探讨了UC中由ecDNA驱动的癌基因扩增现象。利用FishHook工具分析复发性结构变异，研究人员发现其中55%的变异发生在与癌症相关的基因附近，特别是CCND1基因，它在大多数样本中通过ecDNA形成结构变异而扩增。此外，研究人员还观察到，与CCND1扩增相关的肿瘤样本中，CDKN2A基因（编码抑制CDK4/6的肿瘤抑制因子p16）的纯合缺失更为常见，提示ecDNA介导的CCND1扩增的UC肿瘤激活了p16–cyclin D1–CDK4/6–RB1通路，促进了细胞周期的进程。与此同时，研究人员分析了在系统治疗下CCND1 ecDNA形成SV的动态变化，结果发现在系统治疗后，UC中CCND1 ecDNA形成的结构变异事件变得更加复杂，拷贝数增加，提示ecDNA在选择性治疗压力下可能作为适应性储备，促进了耐药性的产生。进一步地，通过高级的ONT（Oxford Nanopore Technologies）长读长全基因组测序技术，研究人员详细描绘了UC中CCND1基因所在的ecDNA形成结构变异的环形结构，发现每个ecDNA扩增子在结构上都是独特的，并且会获取不同癌基因的启动子、增强子和超级增强子。这些ecDNA扩增子通常包含癌基因FGF3、FGF4和FGF19的扩增，并保留了CCND1局部启动子和调控元件。 最后，研究人员通过实验模型，利用非整合性慢病毒载体在膀胱癌细胞中模拟了CCND1 ecDNA，并在顺铂化疗下进行了竞争实验，发现携带CCND1 ecDNA的细胞显示出更高的适应性。单细胞RNA测序分析揭示了这些细胞中E2F信号通路和其他与化疗抗性相关的通路的激活。此外，通过敲低依赖CCND1 ecDNA的癌细胞中的CCND1，研究人员观察到细胞适应性的降低。这些结果表明CCND1 ecDNA的获得显著增强了肿瘤细胞对化疗的适应性。 综上所述，本研究对晚期UC患者的不同解剖区域和连续时间点收集的配对样本进行了WGS，分析揭示了两种关键致突变因素——APOBEC3胞嘧啶脱氨酶和基于铂的化疗——在UC进展中的活动时间线，全面绘制了晚期UC中的复杂SV，阐明了驱动UC进化的基本机制，为未来的研究以及开发旨在阻断尿路上皮癌变和治疗抗性的创新治疗策略带来了希望。 参考文献 1. Faltas, B. M. et al. Clonal evolution of chemotherapy-resistant urothelial carcinoma. Nat. Genet. 48, 1490–1499 (2016). 2. Swanton, C., McGranahan, N., Starrett, G. J. & Harris, R. S. APOBEC enzymes: mutagenic fuel for cancer evolution and heterogeneity. Cancer Discov. 5, 704–712 (2015). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07955-3 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。  10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。  10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。  为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？ 患病率高涨 MASH是临床需求愈发迫切 其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。  资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。  作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。  40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。  在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。 临床药物缺乏 MASH传统治疗局限性大  在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。  因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组 织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。  而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。  但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。  故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。 四大方向 推动MASH机制逐渐清晰 就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：  代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。 消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。 抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。 抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。 而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。 数据来源：公开数据整理（点击查看大图） 据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。  临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。 表1.MASH临床III期管线 药品名称 靶点 适应症最高阶段 原研单位 利莫纳班 rimonabant CB1 临床Ⅲ期 赛诺菲 依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate SLC5A2 临床Ⅲ期 BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司 沙格列扎镁 aroglitazar magnesium INS 临床Ⅲ期 Zydus Lifesciences Ltd 司美格鲁肽  semaglutide GLP-1R 临床Ⅲ期 丹麦诺和诺德公司 腺苷蛋氨酸 ademetionine Transferase 临床Ⅲ期 雅培制药 芦比前列酮 lubiprostone CFTR;ClC-2;PGE1 临床Ⅲ期 Sucampo Pharma LLC 佩玛贝特 pemafibrate PPAR-alpha 临床Ⅲ期 Kowa Co Ltd 塞拉德帕 seladelpar PPAR-delta 临床Ⅲ期 CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药 aramchol SCD1 临床Ⅲ期 Galmed Pharmaceuticals Ltd survodutide GLP-1R;GCGR 临床Ⅲ期 Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 FXR314 NR1H4 临床Ⅲ期 Organovo Holdings inc 拉尼兰诺 lanifibranor PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma 临床Ⅲ期 Inventiva 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 临床Ⅲ期 阿斯利康 瑟隆舍替selonsertib MAP3K5 临床Ⅲ期 美国吉利德科学公司 塞尼韦洛 cenicriviroc CCR2;CCR5 临床Ⅲ期 Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社 ENB-106 / 临床Ⅲ期 上海轶诺药业有限公司 依鲁西夫明 efruxifermin FGF21 临床Ⅲ期 安进公司 norucholic acid / 临床Ⅲ期 德国霍克大药厂 数据来源：药智数据 三大靶点 引领MASH新药加速落地  就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。 数据来源：药智数据 从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。  从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。 数据来源：药智数据 GLP-1  由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。 表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 丹麦诺和诺德公司 临床Ⅲ期 survodutide GLP-1R;GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 临床Ⅲ期 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 阿斯利康 临床Ⅲ期 替尔泊肽 tirzepatide GIPR;GLP-1R 礼来制药 临床Ⅱ期 RAY-1225 GLP-1;GIP 广东众生睿创生物科技有限公司 临床Ⅱ期 HEC-88473 FGF21;GLP-1R 东莞市东阳光生物药研发有限公司 临床Ⅱ期 派维度肽 pemvidutide GLP-1R;GCGR Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc 临床Ⅱ期 尤曲格鲁肽 utreglutide GLP-1R 印度太阳药业有限公司 临床Ⅱ期 巴度肽 bamadutide GLP-1R;GCGR 赛诺菲 临床Ⅱ期 依福培肽 efocipegtrutide GIPR;GLP-1R;GCGR 韩美药品株式会社 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。  其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。  但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。  对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。 Fxr（NR1H4） 作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。  截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。 表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 奥贝胆酸 obeticholic acid NR1H4 Intercept Pharmaceuticals Inc 注册申请 FXR314 NR1H4 Organovo Holdings inc 临床Ⅲ期 昔洛法克索 cilofexor NR1H4 Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司 临床Ⅱ期 尼度法克索 nidufexor NR1H4 诺华制药 临床Ⅱ期 HEC96719 NR1H4 广东东阳光药业股份有限公司 临床Ⅱ期 卓匹非索 tropifexor NR1H4 诺华制药 临床Ⅱ期 CS-0159 NR1H4 Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅱ期 EDP-305 NR1H4 Enanta Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 TERN-101 NR1H4 上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药 临床Ⅱ期 MET-642 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 MET-409 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 HPG1860 NR1H4 雅创医药技术（上海）有限公司 临床Ⅱ期 EYP-001 NR1H4 Poxel SA 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。  因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。  THR-β  THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。  此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：  调控脂肪合成 调控脂肪酸氧化作用 调控胆固醇代谢 调控线粒体功能 通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用 2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。 表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 瑞司美替罗 resmetirom THRB Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药 批准上市 VK-2809 THRB Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc 临床Ⅱ期 ASC41 THRB 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司 临床Ⅱ期 TERN-501 THRB 上海拓臻生物科技有限公司 临床Ⅱ期 HSK-31679 THRB 海思科医药集团股份有限公司 临床Ⅱ期 ALG-055009 THRB Aligos Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 ASC-43-F THRB;NR1H4 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司 临床Ⅰ期 RJ-4287 THRB 南京奥利墨斯医药科技有限公司 临床Ⅰ期 Kylo-0603 THRB 厦门甘宝利生物医药有限公司 临床Ⅰ期 CS-060304 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅰ期 CS-060380 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅰ期 数据来源：药智数据 Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。  也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。  而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。 小结  纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。  但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。  而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦