Type XVI RTKs: DDR (collagen receptor) family

这项研究为我们深入理解 ecDNA 在肿瘤中的功能和机制提供了宝贵的见解，并为开发新的癌症治疗策略指明了方向。 在肿瘤细胞的复杂世界中，染色体外 DNA（ecDNA）作为一种独特的环状 DNA，正逐渐崭露头角。它不仅在大多数人类癌症中普遍存在，还携带促癌基因，极大地增强了肿瘤的遗传异质性，助力肿瘤适应环境变化，并恶化患者预后。然而，ecDNA的复制和维持机制，以及它如何与细胞内的 DNA 损伤应答（DDR）相互作用，一直是未解之谜。 近期，中国科学院深圳先进技术研究院甘海云教授课题组在《Cell》杂志上发表的研究，为我们揭开了这一神秘面纱。 研究之初，团队面临的首要挑战是缺乏合适的细胞模型。为解决这一问题，他们巧妙地运用 CRISPR 技术，构建了两种 ecDNA 阳性（ecDNA+）细胞模型。这两种模型使得研究人员能够直接观察 ecDNA 在细胞内的行为，并与不含 ecDNA 的细胞进行严格比较。 ecDNA 的自主复制与 DDR 激活 通过先进的分子生物学技术，研究团队发现 ecDNA 在 ecDNA+ 细胞中能够自主复制，并且这一过程会激活 ATM 介导的 DNA 损伤应答（DDR）途径。更具体地说，ecDNA 的复制和转录活动显著提高了细胞内的 DNA 复制速度，这种高速复制导致 DNA 拓扑结构发生变化，形成拓扑异构酶-DNA 复合物（TOPCCs）。然而，部分 TOPCCs 无法正常解离，最终导致 DNA 双链断裂（DSB）。这些 DSB 激活了 DDR 途径，使得细胞能够感知并响应 DNA 损伤。 alt-NHEJ 途径的关键作用 研究团队进一步探索了 ecDNA 的维持机制。他们发现，ecDNA 的维持需要 DDR，尤其是 alt-NHEJ 途径。这一途径涉及一系列关键蛋白，如 LIG3 和 POLθ，它们在修复 DSB 方面发挥着至关重要的作用。通过一系列实验，研究人员证实，抑制 alt-NHEJ 途径中的关键因子（如 LIG3）会破坏 ecDNA 的环化过程，导致 ecDNA 水平显著下降。 基于这些发现，甘海云教授课题组提出了靶向 DDR 或 alt-NHEJ 途径治疗 ecDNA 驱动的癌症的潜在策略。实验表明，抑制 DDR 成分能够特异性地损害 ecDNA+ 细胞，而对 ecDNA− 细胞影响较小。这一发现为开发新型抗癌疗法提供了重要依据。甘海云教授表示：“我们的研究表明，ATM 介导的 DDR 和 alt-NHEJ 对于 ecDNA 在某些癌症中的持续存在至关重要。尽管还需要更多的研究来深入了解 ecDNA 对肿瘤异质性、进展和耐药性的影响，但我们的研究为 ecDNA 驱动的肿瘤的诊断、预后和治疗提供了新的视角。” 未来的挑战与方向 尽管这项研究取得了突破性进展，但仍有许多问题有待进一步探索。例如，ecDNA 复制和维持过程中涉及的其他分子机制是什么？ecDNA 在肿瘤微环境中的动态变化如何影响其复制和维持？以及如何将这些基础研究成果转化为临床应用，开发出有效的抗癌药物？未来的研究将致力于回答这些问题，并进一步揭示 ecDNA 在肿瘤发生和发展中的作用。 这项研究为我们深入理解 ecDNA 在肿瘤中的功能和机制提供了宝贵的见解，并为开发新的癌症治疗策略指明了方向。随着研究的不断深入，我们有望在不久的将来，找到攻克 ecDNA 驱动的癌症的有效方法。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Xing Kang et al, Extrachromosomal DNA replication and maintenance couple with DNA damage pathway in tumors, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.012. Reciprocal interaction between extrachromosomal DNA maintenance and DNA damage response revealedhttps://phys.org/news/2025-04-reciprocal-interaction-extrachromosomal-dna-maintenance.html

中国上海，北京时间2025年4月30日 - 英派药业在2025年4月25日至30日于芝加哥举行的2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，以壁报形式公布ATR抑制剂IMP9064的发现和早期开发结果。壁报展示标题：一种高活性和高选择性的ATR抑制剂IMP9064的发现和开发日期及时间：星期二，2025年4月29日，美国中部时间上午9:00 至上午12:00 地点：Section 15，PO.ET06.07壁报编号：#4203结果总结IMP9064是由英派药业自主研发的一款高活性、高选择性的ATR抑制剂，临床前研究显示其对ATR有强效抑制活性，并在激酶中具有高度选择性，同时对多种ATM缺陷型肿瘤细胞展现出很强的细胞毒性。该药物在临床前研究中也展现出长半衰期和高暴露量的药代动力学特征。IMP9064在结直肠癌CDX模型中显示出剂量相关的抗肿瘤作用，且动物耐受良好。此外，体外和体内研究结果表明，IMP9064与其他药物（PARP抑制剂、WEE1抑制剂、PKMYT1抑制剂或HER2抗体偶联药物）联合使用时，具有良好的抗肿瘤活性和协同作用。目前，IMP9064已进入临床1/2期研究，以评估单独治疗或与PARP抑制剂Senaparib联合治疗晚期实体瘤患者的安全性和有效性（NCT05269316），其2期推荐剂量（RP2D）已经确定，并正在针对特定肿瘤患者进行扩展研究。关于英派药业英派药业致力于研发具有自主知识产权的靶向抗癌创新药，专注于合成致死作用机制。公司以DNA损伤修复通路（DDR）自主研发产品为基础，构建了全球生物医药公司中覆盖面最广的DDR产品管线之一，并且正在逐步拓展到更多的全新的合成致死靶点。公司管线包括PARP抑制剂塞纳帕利（Senaparib/IMP4297）、Wee1抑制剂（IMP7068）、ATR抑制剂（IMP9064）、PARP1选择性抑制剂 (IMP1734，与美国Eikon Therapeutics合作开发)以及多个其他DDR靶点抑制剂。其中最成熟的研发项目PARP抑制剂塞纳帕利在全球范围包含中国已开展卵巢癌、小细胞肺癌等适应症的临床II/III期研究。塞纳帕利用于晚期卵巢癌全人群一线维持治疗的III期临床研究（FLAMES）已达到主要研究终点，显示了同类最佳的药效和安全性。基于FLAMES研究成果，中国国家药监局（NMPA）已批准了塞纳帕利的新药上市申请。Wee1抑制剂IMP7068和ATR抑制剂IMP9064已在包括美国、中国在内的全球多个国家及地区开展I期临床研究，确定了临床二期推荐剂量（RP2D）。PARP1选择性抑制剂IMP1734 已经获得 FDA和NMPA的临床试验许可，在2024年初完成第一例患者入组。 更多信息请浏览www.impacttherapeutics.com投资者关系及媒体英派药业+86 21 6841 1121IR@impacttherapeutics.com

在人体的正常细胞中，绝大多数DNA分子紧密缠绕并压缩在染色体中。然而在很多癌细胞中，还有一种被称为“染色体外DNA”（extrachromosomal DNA，简称ecDNA）的特殊DNA，它们呈现为环形，游离在染色体外，不遵守常规的染色体分离机制，更像细菌里的“质粒”。近十年的研究逐渐发现，ecDNA几乎只在癌细胞中出现，并且不限癌症类型（出现频率因肿瘤类型而异）。而且，ecDNA还是癌细胞野蛮生长的“秘密武器”，因为ecDNA携带着完整致癌基因（如MYC、EGFR）的大量拷贝及其增强子序列，且失去了原本的表观遗传修饰，导致癌基因异常激活，驱动肿瘤更快发展，还能抵挡化疗或靶向药物造成的压力，发展出耐药性。临床证据表明，携带ecDNA的肿瘤患者往往表现出更高的恶性程度、更强的治疗抵抗和更差的临床预后。▲ecDNA上抑制性组蛋白丢失，致癌基因表达增加（图片来源：研究团队提供）正因为如此，致力于攻克癌症的科学家相信，开发靶向ecDNA的抗肿瘤策略具有重要的潜力。而要实现这一目标，深入理解ecDNA的复制与维持机制、表观遗传重塑及其在肿瘤发生发展中的精确作用，是当前研究的核心挑战。4月28日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所研究员甘海云团队在顶尖学术期刊《细胞》（Cell）上发表论文，揭示了ecDNA维持与DNA损伤应答之间的双向调控关系，为理解ecDNA在肿瘤发生发展中的作用机制提供了新视角，也为开发靶向ecDNA的抗肿瘤治疗策略奠定了重要理论基础。为突破ecDNA复制与维持机制研究的瓶颈，研究团队首先采用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建了稳定携带EGFR基因完整拷贝的ecDNA细胞系，并创新性地结合体外人工染色体组装技术，构建了模拟临床患者来源的人工ecDNA分子，从而为长期以来缺乏严格匹配的ecDNA阳性/阴性对照细胞模型的关键难题提供了解决方法。用核苷类似物EdU处理上述基因工程细胞系及其他多种ecDNA肿瘤模型，研究人员获得了ecDNA在活细胞内进行自主复制的直接证据。▲人工产生ecDNA在胞内稳定存在并自主复制（图片来源：研究团队提供）随后，研究团队采用改进的新生链蛋白质富集技术，系统鉴定了与ecDNA复制相关的蛋白质组。分析结果显示，在携带ecDNA的细胞中，DNA复制核心机器（如MCM复合物）和表观遗传调控因子（包括组蛋白修饰酶和染色质重塑复合物）显著富集于新生DNA链上。研究还意外发现，DNA损伤应答相关蛋白在ecDNA复制位点呈现异常高水平的富集。一系列严谨的功能实验证实：与对照组相比，携带ecDNA的细胞表现出更严重的基因组不稳定特征，特别是DNA双链断裂（DSB）水平显著升高。进一步实验证明，ATM激酶介导的DNA损伤应答通路在ecDNA阳性细胞中被特异性激活。这些发现揭示了ecDNA复制过程中存在独特的分子特征：一方面需要表观遗传因子的精细调控，另一方面又不可避免地引发DNA损伤修复通路的激活。▲利用人工染色体等系统鉴定到ecDNA表观调控因子（图片来源：研究团队提供）基于ecDNA松散的染色质结构特征，研究团队提出假说：ecDNA在细胞周期动态变化过程中可能成为基因组不稳定的重要来源。通过多维度实验验证，研究人员发现ecDNA细胞中异常升高的DNA损伤水平主要源于两个关键生物学过程：ecDNA的异常活跃复制和转录。这些过程显著激活了ATM介导的DNA损伤应答（DDR）通路。在分子机制层面，研究发现ecDNA上存在独特的拓扑异构酶切割复合物（TOPCC）异常积累现象。作者解释，这是由于ecDNA上高密度的复制/转录复合体与TOPCC发生持续性冲突，最终导致DNA双链断裂（DSB）的累积。值得注意的是，研究发现ecDNA的稳定维持高度依赖特定的DNA损伤修复途径。通过系统性筛选，研究团队对同源重组修复（HR）、经典非同源末端连接（NHEJ）和替代性非同源末端连接（alt-NHEJ）三条主要修复通路进行了功能分析。令人意外的是，单独或同时阻断HR和NHEJ通路对ecDNA水平影响有限，而特异性抑制alt-NHEJ则能显著降低细胞内ecDNA的丰度。深入机制研究表明，alt-NHEJ的缺失会在细胞周期特定阶段阻碍DSB修复，进而影响ecDNA的环化过程，导致ecDNA要么重新整合回染色体，要么被细胞清除。这一发现不仅阐明了ecDNA维持的核心分子机制，也为靶向ecDNA的抗肿瘤治疗提供了新的策略方向：特异性干扰alt-NHEJ通路可能成为选择性清除肿瘤细胞中ecDNA的有效手段。▲ecDNA的维持机制与潜在治疗策略探索（图片来源：研究团队提供）临床数据表明，降低细胞内ecDNA含量可能有助于肿瘤的治疗。在发现DDR尤其是alt-NHEJ参与ecDNA含量的维持后，论文作者继续探讨了基于这些发现来治疗肿瘤的可行性。研究显示，携带ecDNA的细胞对DDR关键因子如ATM、CHK、TOP1等抑制剂更加敏感，这些抑制剂能够显著降低细胞内ecDNA的含量，有效杀伤携带ecDNA的细胞。这一重大突破指出，靶向ecDNA维持过程很有可能成为ecDNA阳性肿瘤的通用治疗手段。综上，这项新研究系统阐明了肿瘤细胞中ecDNA的独特生物学特性：其固有的不稳定性与DNA损伤应答（DDR）通路介导的稳定性之间形成了动态平衡体系。这一突破性发现揭示了ecDNA通过平衡态调控参与肿瘤发生发展的分子机制，为临床转化提供了新靶点——基于ecDNA分子特征开发的靶向药物或将成为30%-50% ecDNA阳性肿瘤患者的精准治疗选择。值得关注的是，本研究揭示的环状DNA复制维持机制可能拓展了肿瘤生物学的认知边界。例如，研究提示HPV等DNA病毒在宿主细胞内的复制过程可能同样依赖于类似的DDR通路调控模式，该发现不仅为病原体环状DNA复制机制研究开辟了新方向，更为抗病毒治疗策略的研发提供了重要理论依据。中国科学院深圳先进技术研究院研究员甘海云为论文的唯一通讯作者。助理研究员康星、周嘉琦、田聪聪、张洋、邱玲瑜，博士生李欣然、深圳大学博士生邓志文为论文的共同第一作者。深圳大学刘向宇、朱骞教授在本研究中给予了大力支持和提出了宝贵意见。该工作获得了国家合成生物学重点研发计划，国家自然科学基金重大项目及深圳合成生物创新研究院等项目的支持。参考资料：[1] Xing Kang et al., Extrachromosomal DNA replication and maintenance couple with DNA damage pathway in tumors. Cell (2025) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.012欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~