Asciminib as Single Agent or in Combination With Nilotinib in the 1st-line Treatment of BCR-ABL1+ Chronic Myeloid Leukemia: a Randomized GIMEMA-GELMC Phase II Study PEARL Study: PotEntial of Asciminib in the eaRly Treatment of CML

A phase 2, interventional, randomized unblinded study will be conducted in newly diagnosed CP CML patients, to investigate the efficacy and the safety of asciminib at a dose of 80 mg QD as single agent (arm A) or 40 mg BID in combination with nilotinib 300 mg BID (arm B).
All patients in both arm A and arm B will be treated for a minimum of 2 years (core phase). If they will have achieved a DMR (MR4), or if it will be in the interest of the patient, the treatment will be continued.
During the consolidation phase (2 years) asciminib will be continued at the same dose in both arms; in the combination arm the nilotinib dose will be reduced to 300 mg daily.
The patients maintaining a stable MR4 up to the end of the fourth year will discontinue the treatment (TFR phase). The rate of TFR at 5 year (1 year after discontinuation) will be evaluated.

开始日期2025-06-26

申办/合作机构

Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto

ChiCTR2500103173

/ Not yet recruiting临床4期

Study on the Efficacy and Safety of Domestic Nilotinib (Youdanuo®) in the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia Patients in the Chronic Phase

开始日期2025-05-31

申办/合作机构

云南省第一人民医院（昆华医院、云南省血液病医院、昆明理工大学附属医院）

[+1]

CTR20243911

/ CompletedN/A

尼洛替尼胶囊在中国健康成年受试者中空腹条件下口服给药的单中心、随机、开放、两制剂、两周期的交叉设计的生物等效性试验

主要研究目的：本研究以仁合熙德隆药业有限公司研发的尼洛替尼胶囊为受试制剂，按生物等效性研究的有关规定，以持证商Novartis Pharma Schweiz AG 生产的尼洛替尼胶囊(规格：200mg，商品名：达希纳)为参比制剂，评估受试制剂和参比制剂在空腹条件下给药后的生物等效性。次要研究目的：观察健康受试者在服用受试制剂尼洛替尼胶囊或参比制剂尼洛替尼胶囊(商品名：达希纳)后的安全性。

开始日期2024-12-09

申办/合作机构

仁合熙德隆药业有限公司

100 项与尼洛替尼相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与尼洛替尼相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与尼洛替尼相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

3,663

项与尼洛替尼相关的文献（医药）

2026-02-01·JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B-ANALYTICAL TECHNOLOGIES IN THE BIOMEDICAL AND LIFE SCIENCES

Simultaneous chromatographic quantification of upadacitinib, nilotinib, and tryptophan decoding myeloid leukemia and liver cancer integrated with ELISA and Flow cytometry

Article

作者: Badawey, Amr M ; Saleh, Ahmed M ; Saleh, Ola A ; Hassan, Rabeay Y A ; Abd-Rabou, Ahmed A ; Marzouk, Hoda M

For the first time, an integrated dual analytical-therapeutic platform is presented for concurrent investigation of hematological (chronic myeloid leukemia, CML) and solid (hepatocellular carcinoma, HCC) malignancies. A six-dimensional analytical framework combining RP-HPLC-DAD, UV-Vis spectrophotometry, ELISA, MTT assay, single-cell fluorescence imaging, and flow cytometry enabled comprehensive biochemical profiling. A novel QbD-driven RP-HPLC-DAD method was developed for the simultaneous quantification of Nilotinib (NIL, tyrosine kinase inhibitor, TKI), Upadacitinib (UPA, Janus kinase inhibitor, JAKI) and tryptophan (TRP) as a critical metabolic biomarker, successfully applied in serum matrices. Because CML and immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) share aberrant JAK-STAT signaling, and both NIL and UPA are metabolized via CYP3A4, continuous quantification is essential for safe co-therapy. Chromatographic separation was achieved on a carefully selected fluorinated Pursuit PFP column (150 × 4.6 mm, 3 μm), a key factor enabling efficient separation of the fluorinated drugs, using methanol-water (75,25, v/v) at 1.0 m/min and 230 nm detection, within a QbD 2³ full factorial framework, exhibiting excellent linearity (1.0-50.0 μg/mL). Fluorescence-based determination using flow cytometry with ELISA revealed a pioneer significant pro-apoptotic effect of Upadacitinib in HCC cells via modulation of the Bax/Bcl-2 axis with combination therapy showing superior anticancer effect compared to standard chemotherapy of Doxorubicin (DOX). Sustainability evaluation using AGREE (greenness) and BAGI (blueness) with RGB12 algorithm (whiteness) and spider-diagram visualization, in addition to the recently launched Multi-Color Assessment (MA) tool to confirm the method's multidimensional eco-efficiency in strong alignment with the United Nations Sustainable Development Goals (SDGs). This study further harnesses the Need-Quality-Sustainability (NQS) index and Koel's pyramid principles for holistic evaluation and benchmarking against reported approaches toward sustainable analytical oncology with personalized medicine.

2025-12-31·Hematology

Second-line use of dasatinib and nilotinib in a real-world patient population with chronic phase chronic myeloid leukemia

Article

作者: Toptas, Tayfur ; Yilmaz, Asu Fergun ; Kaygusuz Atagunduz, Isik ; Menguc, Meral ; Demirtas, Derya ; Yanik, Ahmet Mert ; Candan, Ozlem ; Salim, Secil ; Tuglular, Tulin ; Arikan, Fatma

BACKGROUND:

While there has been no direct head-to-head comparison, it is assumed that second-line treatment with dasatinib and nilotinib has comparable efficacy but distinct safety profiles in the treatment of patients with chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP). Our aim was to conduct a real-world analysis to compare the efficacy and safety profiles of these two agents.

METHODS:

Data from 73 CML-CP patients, who received either dasatinib or nilotinib in second-line treatment, were analyzed. The primary interest of the efficacy assessment was a major molecular response (MMR) at the 12-month, 5-year cumulative incidence of treatment failure, and overall survival.

RESULTS:

A total of 73.5% of 34 patients in the dasatinib and 76.9% of 39 patients in the nilotinib group achieved MMR at 12 months. Five-year cumulative probability of treatment failure in patients, who previously achieved MMR was 0 and 7.6% for patients receiving dasatinib and nilotinib, respectively (p = 0.25). Eight-year OS was 82.7 and 86.3% for dasatinib and nilotinib groups, respectively (p = 0.90). Pleural effusions were more common in the dasatinib group, leading to treatment discontinuation, while cardiovascular events and thrombotic incidents were more prevalent in the nilotinib group.

CONCLUSION:

Dasatinib and nilotinib exhibit similar efficacy in the CML-CP treatment. Individualized patient management should consider patient comorbidities and safety profiles.

2025-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Non-optimal treatment with first tyrosine kinase inhibitor and associated economic burden in chronic myeloid leukemia

Article

作者: Guérin, Annie ; Jadhav, Kejal ; Romdhani, Hela ; Yang, Daisy ; Latremouille-Viau, Dominick ; Wei, David ; Kota, Vamsi

AIMS:

Although adenosine triphosphate (ATP)-competitive tyrosine kinase inhibitors (TKI) approved by the Food and Drug Administration have demonstrated effectiveness in treating chronic myeloid leukemia (CML), patients often experience intolerance or resistance, leading to non-optimal treatment (NOPT). This study assessed the treatment patterns, as well as NOPT and its associated economic burden, in newly diagnosed patients with CML receiving first TKI treatment.

METHODS:

This retrospective study identified adult patients with ≥2 CML diagnoses who initiated first TKI treatment (imatinib, dasatinib, nilotinib, or bosutinib) in 2012 or later from United States administrative health claims databases (01 January 2007-30 June 2022). Treatment sequence and time to treatment discontinuation/switch were assessed. NOPT, identified based on treatment modification/adherence criteria, and its associated incremental healthcare resource utilization and medical costs were evaluated.

RESULTS:

Nearly a quarter of patients experienced NOPT, as indicated by early treatment modifications or low treatment adherence. NOPT was associated with significant incremental healthcare resource utilization (80% more inpatient admissions; twice as many inpatient days; 30% more outpatient visits) and medical costs (adjusted mean cost difference = $13,551 per-patient-per-year).

LIMITATIONS:

Given the lack of information on reasons of treatment modification in health claims data, NOPT was identified based on indicators of management of intolerance and resistance to TKI.

CONCLUSION:

These findings highlight that unmet clinical needs and significant economic burden still persist in this population and that patients with CML may benefit from using therapeutic options with better efficacy and tolerability profiles as first treatment.

290

项与尼洛替尼相关的新闻（医药）

2025-12-27

·百度百家

纤维化疾病：跨越器官的病理共性与治疗新径

从肺部的特发性肺纤维化，到肝脏的肝硬化，再到肾脏的局灶节段性肾小球硬化，纤维化作为一种弥漫性病理改变，可累及人体几乎所有器官。这类疾病的核心特征是细胞外基质（ECM）在组织间隙的过度沉积，最终导致器官结构破坏与功能衰竭，其致残率和致死率居高不下。尽管受累器官不同，纤维化的发生却遵循着“损伤-炎症-修复失衡”的共同病理逻辑，肌成纤维细胞活化是贯穿全程的核心事件。对于医学生及相关从业者，解析纤维化疾病的共同机制与跨器官治疗靶点，是突破临床治疗困境的关键。本文将系统梳理其核心机制与治疗方向，呈现前沿认知。一、核心病理链：从组织损伤到基质过度沉积的共性机制纤维化并非单一病理事件，而是机体对慢性损伤的异常修复反应，其病理过程可分为“损伤启动-炎症放大-修复失衡-基质沉积”四个连续阶段。不同器官的纤维化虽有组织特异性表现，但在细胞分子层面存在高度共性，其中肌成纤维细胞活化、炎症细胞浸润、细胞因子网络调控及ECM代谢失衡，共同构成了纤维化进展的核心病理链。组织慢性损伤是纤维化的始动环节，其核心是实质细胞的持续性损伤与功能异常。无论是物理损伤（如肺挫伤、肝穿刺损伤）、化学损伤（如药物毒性、酒精刺激）还是生物损伤（如病毒感染、自身抗体攻击），都会导致实质细胞（如肺泡上皮细胞、肝细胞、肾小管上皮细胞）发生凋亡或焦亡。受损细胞释放“损伤相关分子模式（DAMPs）”，包括高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、热休克蛋白（HSP）、ATP等，这些分子通过结合固有免疫细胞表面的模式识别受体（如TLR4、NLRP3），启动炎症反应，同时为后续的修复过程“标记”损伤区域。值得注意的是，实质细胞的“不完全修复”是纤维化的关键诱因——当损伤持续存在，实质细胞无法通过增殖完成再生，便会启动纤维化程序以“填补”损伤区域。炎症反应是连接损伤与纤维化的核心桥梁，其异常放大与持续存在打破了“修复-消退”的平衡。DAMPs激活的巨噬细胞是炎症反应的核心执行者，根据功能可分为M1型（促炎型）和M2型（修复型）。纤维化早期，M1型巨噬细胞通过释放TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子，招募中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润损伤部位，清除坏死组织；随着损伤持续，巨噬细胞向M2型转化，释放TGF-β1、PDGF、IL-10等抗炎及促修复因子，启动组织修复。若炎症反应无法及时消退，M2型巨噬细胞会持续富集，其分泌的促修复因子过量，反而成为纤维化的“推动剂”。此外，肥大细胞释放的组胺、类胰蛋白酶，以及Th17细胞分泌的IL-17，均可通过增强血管通透性、促进炎症细胞募集，放大炎症反应，加速纤维化进程。肌成纤维细胞活化是纤维化的核心细胞学事件，这类细胞是ECM的主要来源。肌成纤维细胞并非单一细胞类型，其来源具有高度异质性，主要包括：间质成纤维细胞的活化转化、实质细胞通过上皮-间质转化（EMT）或内皮-间质转化（EndMT）生成、骨髓来源的间充质干细胞分化，以及周细胞（如肝脏的肝星状细胞、肾脏的肾小球系膜细胞）的活化。无论来源如何，肌成纤维细胞的核心特征是α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的高表达，这使其具备收缩能力，同时获得强大的ECM合成能力。TGF-β1是诱导肌成纤维细胞活化的关键因子，通过结合细胞表面的TGF-β受体（TGFβR1/2），激活Smad2/3磷酸化，调控胶原合成相关基因（如COL1A1、COL3A1）的转录，同时促进α-SMA的表达与聚合。细胞外基质代谢失衡是纤维化的最终病理表现，其核心是ECM合成与降解的失衡。正常情况下，ECM的合成与降解处于动态平衡，维持组织的结构完整性；纤维化状态下，肌成纤维细胞合成的I型胶原、III型胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白等ECM成分显著增加，同时ECM降解酶的活性受到抑制。基质金属蛋白酶（MMPs）是降解ECM的主要酶类，而金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）则通过与MMPs结合抑制其活性。纤维化进程中，TGF-β1、PDGF等因子通过上调TIMPs（尤其是TIMP-1）的表达，同时下调MMPs（尤其是MMP-1、MMP-2）的活性，导致ECM无法有效降解，在组织间隙持续沉积。过量的ECM不仅会物理性压迫实质细胞和血管，还会通过整合素等受体向细胞传递“促纤维化信号”，进一步激活肌成纤维细胞，形成“ECM沉积-细胞活化”的恶性循环。细胞凋亡抵抗与衰老加剧了纤维化的慢性化。活化的肌成纤维细胞具有强大的抗凋亡能力，其通过上调Bcl-2、下调Bax等凋亡相关蛋白的表达，逃避凋亡信号的调控，实现持续存活与增殖。同时，慢性损伤导致实质细胞和间质细胞发生应激性衰老，衰老细胞通过分泌“衰老相关分泌表型（SASP）”分子，包括IL-6、IL-8、MMPs及促纤维化因子，一方面招募炎症细胞维持炎症微环境，另一方面直接促进肌成纤维细胞活化与ECM合成。更重要的是，衰老细胞的清除机制（如巨噬细胞的吞噬作用）功能异常，导致SASP持续存在，为纤维化提供了长期的“病理微环境”。二、多器官纤维化：共性机制下的组织特异性表现尽管纤维化的核心病理机制具有跨器官共性，但不同器官的解剖结构、细胞组成及生理功能差异，使其纤维化过程呈现出独特的组织特异性特征。这些特征不仅体现在肌成纤维细胞来源、关键调控因子的差异上，也决定了不同器官纤维化的临床表现与治疗侧重点，理解这些差异是实现精准治疗的基础。肺纤维化以肺泡结构破坏和弥漫性肺间质纤维化为特征，其核心是肺泡上皮细胞（AECs）损伤与肌成纤维细胞异常活化。特发性肺纤维化（IPF）中，反复的肺泡上皮损伤导致AECs发生EMT，转化为肌成纤维细胞；同时，肺间质的成纤维细胞在TGF-β1、PDGF的作用下活化，向损伤区域迁移并大量合成胶原。与其他器官不同，肺纤维化的肌成纤维细胞常形成“成纤维细胞灶”，这是IPF的特征性病理表现，这些细胞灶分泌的ECM主要为I型胶原，导致肺组织弹性降低、气体交换功能障碍。此外，肺纤维化中氧化应激作用尤为突出，AECs损伤释放的活性氧（ROS）通过激活MAPK信号通路，进一步促进肌成纤维细胞活化，同时氧化修饰的ECM更易引发炎症反应，形成“氧化应激-炎症-纤维化”的协同损伤链。肝纤维化的核心是肝星状细胞（HSCs）的活化，其病理进程与肝脏的代谢功能密切相关。正常情况下，HSCs位于窦周Disse间隙，以储存维生素A为主要功能；当肝脏受到酒精、病毒、脂肪毒性等损伤时，Kupffer细胞（肝脏巨噬细胞）被激活，释放TNF-α、IL-1β等促炎因子，同时受损肝细胞释放的HMGB1进一步激活HSCs。活化的HSCs表型转化为肌成纤维细胞，大量表达α-SMA并合成胶原，其分泌的ECM主要沉积于肝窦周围及汇管区，逐渐形成纤维间隔。肝纤维化的独特之处在于“肝窦毛细血管化”——肝窦内皮细胞失去窗孔结构，形成基底膜，阻碍肝细胞与窦周间隙的物质交换，加剧肝细胞损伤，同时为HSCs的活化提供物理支撑。随着纤维化进展，纤维间隔相互连接，分割肝小叶形成假小叶，最终发展为肝硬化。肾纤维化以肾小球硬化和肾间质纤维化为核心，其病理过程与肾脏的滤过功能紧密相关。肾小球纤维化中，肾小球系膜细胞是肌成纤维细胞的主要来源，在高糖、高血压、免疫复合物等损伤因素作用下，系膜细胞活化并合成ECM，导致肾小球基底膜增厚、系膜区扩张，影响肾小球滤过功能；肾间质纤维化则以肾小管上皮细胞EMT和间质成纤维细胞活化为主，受损肾小管上皮细胞失去上皮标志物（如E-钙粘蛋白），表达α-SMA，转化为肌成纤维细胞，同时分泌TGF-β1、CTGF等因子招募炎症细胞。肾纤维化的特异性在于“管-球反馈”机制的参与——肾小球滤过功能异常导致肾小管内压力升高，进一步损伤肾小管上皮细胞，激活纤维化程序，而肾小管损伤释放的炎症因子又反向影响肾小球功能，形成恶性循环。心脏纤维化是心力衰竭的重要病理基础，其核心是心肌成纤维细胞活化与胶原沉积，可分为反应性纤维化和替代性纤维化。反应性纤维化主要发生在血管周围和间质区域，由高血压、心肌缺血等因素引起，心肌成纤维细胞在Ang II、TGF-β1的作用下活化，合成胶原以增强心肌结构稳定性，但过量沉积会导致心肌僵硬度增加、舒张功能下降；替代性纤维化则是心肌细胞坏死（如心肌梗死）后，成纤维细胞活化合成ECM填补坏死区域，形成瘢痕组织，虽可避免心脏破裂，但瘢痕组织无收缩功能，导致心肌收缩功能下降。心脏纤维化的独特之处在于神经内分泌系统的深度参与——肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活，Ang II通过AT1受体激活NF-κB和MAPK通路，同时醛固酮通过促进炎症细胞浸润和肌成纤维细胞活化，共同推动纤维化进展。皮肤纤维化以胶原过度沉积导致皮肤增厚、硬化为特征，常见于系统性硬化症（SSc）等自身免疫性疾病。其核心机制是自身免疫异常引发的慢性炎症，T细胞、B细胞等免疫细胞释放的IL-4、IL-13、TGF-β1等因子，激活皮肤成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。与其他器官不同，皮肤纤维化中肌成纤维细胞的存活时间更长，其分泌的胶原以I型胶原为主，且胶原纤维的交联程度显著增加，导致皮肤弹性丧失、活动受限。此外，皮肤血管内皮细胞损伤引发的EndMT也是肌成纤维细胞的重要来源，血管损伤导致的组织缺氧进一步通过HIF-1α信号通路，促进肌成纤维细胞活化与胶原合成，形成“缺氧-纤维化”的恶性循环。三、跨器官治疗靶点：从机制共性到精准干预基于纤维化疾病的核心病理共性，跨器官治疗靶点主要聚焦于“抑制炎症反应、调控肌成纤维细胞活化、恢复ECM代谢平衡”三大方向。同时，针对不同器官纤维化的组织特异性机制，开发器官靶向性干预手段，已成为纤维化治疗的重要发展趋势。从传统药物到基因治疗、细胞治疗，纤维化的治疗已进入“共性靶点与特异性靶点协同干预”的精准时代。炎症调控靶点是纤维化治疗的“上游抓手”，核心是抑制炎症反应的异常放大与持续存在。TLR4拮抗剂通过阻断DAMPs-TLR4信号通路，抑制巨噬细胞活化与促炎因子释放，在肺纤维化、肝纤维化动物模型中，TLR4拮抗剂可显著减少炎症细胞浸润，延缓纤维化进展。NLRP3炎症小体抑制剂通过抑制caspase-1活性，减少IL-1β的成熟释放，目前小分子NLRP3抑制剂（如MCC950）已在肾纤维化、心脏纤维化模型中证实可减轻炎症与纤维化程度，部分药物已进入临床I/II期试验。此外，IL-6受体拮抗剂（如托珠单抗）通过阻断IL-6-JAK/STAT3通路，可抑制炎症细胞募集与促纤维化因子分泌，在系统性硬化症相关皮肤纤维化的临床研究中展现出一定疗效。肌成纤维细胞调控靶点是纤维化治疗的核心，包括抑制其活化、促进其凋亡及阻断其来源。TGF-β1/Smad通路抑制剂是研究最深入的靶点药物，TGFβR1激酶抑制剂通过抑制Smad2/3磷酸化，直接阻断TGF-β1介导的肌成纤维细胞活化与胶原合成，在肝纤维化、肾纤维化动物模型中可显著减轻ECM沉积，但部分药物因心脏毒性限制了临床应用，新一代高选择性TGFβR1抑制剂（如Galunisertib）正处于临床试验阶段，其在肝纤维化患者中的初步结果显示可降低肝脏硬度。PDGF受体拮抗剂通过抑制PDGF-PDGFR信号通路，阻断肌成纤维细胞的增殖与迁移，伊马替尼、尼洛替尼等已在肺纤维化、肾纤维化的临床研究中展现出抗纤维化潜力。促进肌成纤维细胞凋亡是逆转纤维化的重要策略，BH3模拟物通过激活凋亡通路，特异性诱导肌成纤维细胞凋亡，而对正常实质细胞影响较小。ABT-263（Navitoclax）作为一种BH3模拟物，可通过抑制Bcl-2、Bcl-XL蛋白的抗凋亡作用，促进活化的肝星状细胞和肺成纤维细胞凋亡，在动物模型中可显著逆转已形成的纤维化。此外，靶向肌成纤维细胞表面的特异性标志物（如α-SMA、成纤维细胞活化蛋白FAP）的免疫治疗策略，也在研发中——FAP特异性单克隆抗体可通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）清除肌成纤维细胞，在肿瘤相关纤维化模型中已证实有效，为纤维化治疗提供了新方向。 ECM代谢平衡调控靶点通过“促进ECM降解+抑制ECM合成”实现治疗作用。MMPs激动剂或TIMPs抑制剂可通过恢复ECM降解能力，减少基质沉积，重组人MMP-1在肺纤维化动物模型中可促进胶原降解，改善肺功能，但需注意其可能导致的组织损伤风险。赖氨酰氧化酶（LOX）抑制剂通过抑制胶原交联，降低ECM的稳定性，使其更易被降解，BAPN（β-氨基丙腈）作为经典的LOX抑制剂，在皮肤纤维化、心脏纤维化模型中可显著减少胶原交联，改善组织弹性。此外，靶向胶原合成关键酶（如脯氨酰羟化酶）的抑制剂，可通过抑制胶原的翻译后修饰，减少功能性胶原的合成，在肝纤维化模型中已展现出潜力。针对不同器官纤维化的组织特异性靶点，开发器官靶向性药物，可提高疗效并减少全身副作用。肺纤维化中，针对肺泡上皮细胞损伤的治疗策略包括补充肺表面活性物质、促进上皮细胞再生，角质细胞生长因子（KGF）可通过激活KGF受体，促进肺泡上皮细胞增殖与修复，在IPF模型中可减轻肺泡结构破坏。肝纤维化中，FXR激动剂（如奥贝胆酸）通过调控胆汁酸代谢，减少肝细胞损伤，同时抑制肝星状细胞活化，已被批准用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝纤维化的治疗。心脏纤维化中，RAAS抑制剂是核心治疗药物，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）通过抑制RAAS激活，减少Ang II介导的心肌成纤维细胞活化，延缓心脏纤维化进展，是心力衰竭患者的标准治疗药物。细胞治疗与基因治疗为纤维化治疗提供了“精准化”手段。间充质干细胞（MSCs）通过旁分泌效应释放抗炎因子（如IL-10、TGF-β3）和神经营养因子，抑制炎症反应并促进实质细胞修复，在肺纤维化、肾纤维化的临床研究中，MSCs移植可显著改善患者的肺功能和肾功能，其机制还涉及调控巨噬细胞极化、抑制肌成纤维细胞活化。基因治疗策略包括通过病毒载体过表达抗纤维化因子（如HGF、IL-10）或沉默促纤维化基因（如TGF-β1、COL1A1），腺相关病毒（AAV）介导的HGF基因转导在肝纤维化动物模型中可显著抑制肝星状细胞活化，促进肝细胞再生，目前已进入临床前研究后期。表观遗传调控靶点为纤维化治疗提供了“长效干预”思路。DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂通过逆转促纤维化基因（如TGF-β1）启动子区的高甲基化，抑制其表达，5-氮杂胞苷在肾纤维化模型中可通过下调DNMT活性，减少胶原沉积。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂通过增加抗纤维化基因（如HGF）启动子区的组蛋白乙酰化水平，促进其表达，曲古抑菌素A在肺纤维化模型中可通过抑制HDAC活性，促进肌成纤维细胞凋亡。此外，microRNA（miRNA）干预策略也在研发中，miR-29可通过靶向抑制胶原基因表达，减少ECM合成，在肝纤维化、心脏纤维化模型中已证实有效；而抗miR-155可通过抑制炎症反应，延缓纤维化进展，为纤维化治疗提供了新的表观遗传靶点。四、治疗挑战与未来方向：从机制研究到临床转化尽管纤维化的机制研究取得了显著进展，但临床治疗仍面临“早期诊断困难、现有药物疗效有限、逆转已形成纤维化难度大”等挑战。未来，通过“早期筛查与诊断技术优化、联合治疗策略开发、精准医学指导下的个体化治疗”，有望突破这些困境，推动纤维化治疗从“控制进展”向“逆转治愈”转变。早期诊断技术的发展是改善纤维化预后的关键。传统的组织活检因其有创性，难以用于早期筛查和动态监测；而影像学技术和血清生物标志物的发展为无创诊断提供了可能。影像学方面，磁共振弹性成像（MRE）通过检测组织硬度，可实现肝纤维化、肺纤维化的早期分期诊断，其准确性显著高于传统影像学方法；正电子发射断层显像（PET）结合纤维化特异性显像剂（如针对FAP的显像剂），可实现肌成纤维细胞的可视化定位，为早期诊断和疗效评估提供依据。血清生物标志物方面，胶原代谢相关标志物（如Pro-C3、CIV、TIMP-1）、炎症相关标志物（如IL-6、TNF-α）及细胞凋亡相关标志物（如CK-18），可通过联合检测提高纤维化诊断的敏感性和特异性，目前已在肝纤维化、肾纤维化的临床实践中逐步应用。联合治疗策略通过多靶点协同干预，可显著提高纤维化治疗效果。炎症调控药物与肌成纤维细胞抑制剂的联合（如TLR4拮抗剂+TGFβR1抑制剂），可在抑制上游炎症反应的同时，阻断下游肌成纤维细胞活化，形成“上游阻断+下游干预”的协同作用，在肺纤维化动物模型中，这种联合策略的疗效显著优于单一药物。细胞治疗与药物治疗的联合（如MSCs移植+FXR激动剂），可通过MSCs的旁分泌效应增强药物的抗炎抗纤维化作用，同时药物可改善MSCs的存活与定植环境，提高细胞治疗效果，目前这种联合策略已在肝纤维化的临床研究中开展。此外，表观遗传调控药物与ECM代谢调控药物的联合，可通过长效调控基因表达与直接改善ECM代谢，实现纤维化的长期控制。精准医学指导下的个体化治疗是纤维化治疗的未来方向。通过基因测序、代谢组学、蛋白质组学等技术，可将纤维化患者分为“炎症主导型”“肌成纤维细胞活化主导型”“ECM代谢失衡主导型”等不同亚型，针对不同亚型选择特异性治疗靶点——炎症主导型患者优先选择抗炎药物；肌成纤维细胞活化主导型患者则联合使用TGF-β1抑制剂和PDGF受体拮抗剂；ECM代谢失衡主导型患者可选用LOX抑制剂或MMPs激动剂。此外，基于患者的器官损伤程度、合并疾病（如糖尿病、高血压）及遗传背景，制定个性化的治疗方案，可提高治疗疗效并减少副作用。例如，合并高血压的心脏纤维化患者，优先选择RAAS抑制剂联合TGFβR1抑制剂；合并2型糖尿病的肾纤维化患者，可选用SGLT2抑制剂联合MSCs移植。纤维化逆转机制的深入研究为开发“根治性”治疗手段提供了基础。传统观点认为，已形成的纤维化难以逆转，但近年研究证实，在特定条件下，纤维化组织可通过肌成纤维细胞凋亡、ECM降解及实质细胞再生实现逆转。肌成纤维细胞的“失活”或凋亡是逆转的核心——IL-10、HGF等因子可诱导活化的肌成纤维细胞向静息态转化；而BH3模拟物、FAP特异性抗体可促进其凋亡。同时，ECM的有效降解需要MMPs活性的恢复，通过抑制TIMPs或外源性补充MMPs，可加速已沉积胶原的降解。此外，促进实质细胞再生（如通过KGF促进肺泡上皮细胞再生、HGF促进肝细胞再生），可填补ECM降解后的组织空缺，避免纤维化复发，实现真正意义上的纤维化逆转。基础研究与临床转化的高效衔接是推动纤维化治疗发展的保障。目前，多数抗纤维化药物在动物模型中取得显著疗效，但在临床试验中却效果不佳，其核心原因是动物模型与人类疾病的病理机制存在差异。开发更接近人类纤维化病理特征的动物模型（如人源化小鼠模型、非人灵长类动物模型），可提高临床前研究的可靠性。同时，建立“基础研究-临床前研究-早期临床试验-Ⅲ期临床试验”的快速转化平台，通过生物标志物指导的适应性设计，可缩短药物研发周期，提高临床转化效率。此外，加强基础研究人员与临床医生的合作，将临床患者的样本资源与临床数据与基础研究相结合，可实现“临床问题-基础研究-临床应用”的闭环，推动纤维化治疗的创新发展。纤维化疾病作为一类跨越器官的慢性疾病，其核心病理机制具有高度共性，肌成纤维细胞活化、炎症反应异常及ECM代谢失衡构成了疾病进展的核心链条，而不同器官的纤维化又展现出独特的组织特异性特征。基于这些共性与特性，跨器官治疗靶点与器官特异性治疗靶点的协同干预，已成为纤维化治疗的核心策略。尽管目前临床治疗仍面临诸多挑战，但随着早期诊断技术的发展、联合治疗策略的优化及精准医学的推进，纤维化疾病的治疗前景已日益明朗。对于医学生及相关从业者而言，理解纤维化疾病的共同病理机制与组织特异性特征，需要建立“整体观与局部观相结合”的医学思维，既要掌握跨器官的核心治疗靶点，也要熟悉不同器官纤维化的临床特点。随着高通量测序、单细胞测序、基因编辑等技术的发展，我们对纤维化的分子机制将有更深入的认知，更多高效、安全的治疗手段将不断涌现。未来，纤维化治疗将实现从“对症治疗”向“对因治疗”、从“控制进展”向“逆转治愈”的转变，通过早期筛查、精准分型与联合干预，有效降低纤维化疾病的致残率和致死率。同时，纤维化的研究成果也将为其他慢性疾病（如肿瘤相关纤维化、自身免疫性疾病）的治疗提供参考，推动医学领域对慢性损伤修复机制的整体认知，为改善人类健康水平提供坚实的科学基础。 #热点新知#

细胞疗法

2025-12-24

·丁香园血液时间

一文盘点「进展期 CML」，从风险分层、疾病分期到治疗进展

引言慢性髓系白血病（CML）是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病。大多数 CML 病例均携带费城染色体（Ph），这是一种特征性的染色体易位，其结果是形成了具有致癌性的 BCR-ABL1 融合基因。该基因编码的异常蛋白会持续激活酪氨酸激酶信号通路，从而驱动白血病细胞恶性增殖。尽管靶向 BCR-ABL1 蛋白的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）改变了 CML 的治疗，显著延长了患者的生存期，并使许多患者获得了深度缓解，但对于进展期 CML 患者，其疗效仍然有限。近日，来自美国纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心 Michael J. Mauro 教授在 Blood 期刊发表了题为「How I Treat Advanced Phases of CML」的综述性文章[1]，系统阐述了从精准识别进展期患者、优化分期分类，到个体化选择 TKI 联合化疗、免疫治疗以及异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的综合管理策略，并结合真实病例深入探讨 CML 耐药机制、合并症处理及无治疗缓解（TFR）等前沿问题。「丁香园血液时间」特对此进行了系统整理，旨在与各位读者一同交流学习。 CML 进展期诊疗现状 BCR::ABL1 融合基因是 CML 的核心驱动因子。为了达到 TFR，TKI 药物研发与探索不断发展，TKI 治疗方案不断优化，CML 患者获得了极高的缓解率，部分患者甚至能够停药，并达到功能性治愈的可能。在医疗条件发达的地区，大多数 CML 患者在慢性期经常规体检偶然确诊。瑞典癌症登记处的研究结果显示，TKI 时代 CML 患者生存率已显著改善[2]。EUTOS 登记数据进一步证实[3]，初诊时处于进展期（包括加速期和急变期，分别占比 3.5% 和 2.2%）的患者比例显著降低，表明在识别和控制进展期 CML 方面已取得重大进展。然而，这种发展在全球范围内并不均衡。中低收入国家常规医疗保障不足，导致诊断延迟、治疗和疾病监测受限，初诊即进展期的患者比例增加。并且，不同情境下进展（新发和由慢性期逐渐进展）和不同治疗方案的 CML 预后不同。新发的加速期 CML 因进展时的特征差异（孤立克隆进化或高原始细胞计数），预后各不相同，但目前的整体预后更接近慢性期。而急变期患者的中位总生存期（OS）仅约 1 年，因此新发进展期 CML 病例预后可能优于慢性期进展者。Ph+ 急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗进展使得 CML 急淋变的患者获益明显增加，可通过治疗后桥接 allo-HSCT 显著改善生存；而 CML 急髓变（发病率是急淋变的 2 倍）仍缺乏标准治疗方案，TKI 联合化疗可作为移植前桥接方案。 CML 高危识别及分期演变病例 1：一例 45 岁男性 CML 患者，初诊时表现为无症状性白细胞增多（白细胞计数约 40 x 109 /μL），伴核左移但无原始细胞，体格检查未见脾肿大。骨髓细胞遗传学分析确诊为经典 Ph+ CML [23 个分析的细胞均为 46，XY，t（9;22）（q34;q11.2）]。骨髓形态学未见原始细胞增多，但 B 淋系原始细胞出现小梁旁聚集。根据 Sokal 积分和 EUTOS 模型评估为低危慢性期，患者开始接受达沙替尼 100mg /日治疗。3 个月后评估病情，患者达到形态学缓解，BCR::ABL 转录本减少 > 2 个对数值，符合预期疗效。然而在 6 个月时，疾病意外地进展为急淋变，分子检测揭示 T315I 耐药突变及额外的 BCOR1、RUNX1 基因组异常。风险分层方面：在 CML 的诊断与风险分层领域，评估体系经历了显著演变：传统风险模型（如 Sokal、EUTOS、ELTS）主要依据可能随时间恶化的连续临床变量（如嗜碱性粒细胞比例、血小板计数和脾脏大小）来定义慢性期风险及进展期疾病；而随着诊断技术的进步，当前焦点已转向对疾病进展有明确影响的离散变量，包括存在于 Ph+ 克隆中的额外染色体异常（ACA）、Ph- 细胞中的克隆性染色体畸变（CCA/Ph-）以及通过下一代测序（NGS）发现的 BCR::ABL1 以外的不良突变（即额外基因组异常，AGA）。高风险 ACAs [ 如 +8、+Ph、i（17q）、+17、+19、+21、3q26.2、11q23、−7/7q 异常和复杂核型 ] 的存在显著增加死亡风险，尤其在原始细胞计数较低时更为突出，这提示即使患者处于慢性期，通过识别 ACA 调整治疗方案，为阻止临床进展提供了潜在机会。但矛盾的是，随着外周血和骨髓中原始细胞的增加，ACA 的负性作用反而减弱。多数（61%）进展至急变期的患者存在 ACA，且其中几乎所有（93%）患者都属于「高风险 ACA」。尽管 ACAs 可能无法提供关于 TKI 选择的有效信息，但鉴于这些发现，具有高危 ACAs 特征的患者可能更倾向于使用第二代、第三代或变构 TKI。传统观点认为，CCA/Ph- 是其他髓系疾病（如伴有 7 号染色体异常的骨髓增生异常）的潜在风险标志，但对 CML 结局影响较小，尤其是对 TKI 治疗反应良好的患者。但最近的研究表明[4-6]，除孤立 -Y 缺失外的 CCA/Ph- 和常见的 AGA（如 ASXL1 突变）也被证实会损害治疗反应、增加转化风险并缩短生存期。在诊断实践中，虽然荧光原位杂交（FISH）和聚合酶链反应（PCR）常借助外周血进行初筛，但骨髓穿刺（及活检）仍然是获取经典核型分析、进行以原始细胞百分比为核心的疾病分期形态学分类以及检测 B 淋巴母细胞的关键手段。表 1. CML 耐药和进展的病理学、细胞遗传学和分子学发现[1] 分期方面：在 TKI 时代，CML 的分期不断演变，日益强调细胞遗传学、临床病理特征及分子学发现。2022 版世界卫生组织（WHO）分类中取消了传统的加速期定义，转而强调与疾病进展和 TKI 耐药相关的高危特征，但仍保留以原始细胞 ≥ 20% 等特征作为急变期的诊断标准。然而，这种分期对于低水平 B 淋系原始细胞的临床意义尚不明确。既往研究表明，极低水平（< 0.5%）原始细胞通常不影响 TKI 疗效，因此建议对此类患者采用强效 TKI 治疗并密切监测，而对具有典型急变期表现或较高比例淋系原始细胞的患者则应按急变期治疗。值得注意的是，基因表达谱分析能在临床症状出现前预测急变期特征及对治疗的反应，并且其结果支持 WHO 提出的「慢性期 → 进展期」两步演化概念，有望成为未来的重要预测工具。表 2. 进展期 CML 分类的演变[1] 病例 1 回顾分析：该患者的随访过程揭示了其病情的复杂性和进展性。尽管患者初期具有低危特征，且作为慢性期 CML 进行治疗并取得了初步疗效，但回顾性分析发现，其骨髓活检中存在的 B 淋系原始细胞小梁旁聚集现象是一个具有重要临床意义的信号，实际上预示着疾病可能已向进展期发展。在后续的治疗和监测中，患者在接受达沙替尼治疗后出现了耐药性的关键分子标志——BCR::ABL1 激酶结构域 T315I 突变。此外，进一步的基因检测还发现了除 BCR::ABL1 融合基因之外的额外基因组异常，即 BCOR1 和 RUNX1 基因突变。进展期 CML 的治疗病例 2：一例 75 岁女性患者，初诊为 p190+ 慢性期 CML，以交界性血小板减少、贫血、中度白细胞增多、无脾肿大为特征。患者合并存在糖尿病和高脂血症，均由药物控制。确诊后，患者开始接受尼洛替尼 300 mg，每日两次治疗。在治疗初期，患者获得了良好的反应。6 个月时，达到了血液学缓解，并且 BCR::ABL1 转录本水平降至 1% 以下。然而，病情控制未能持续，至治疗 12 个月时，病情出现恶化，表现为 BCR::ABL1 转录本水平急剧升高，并在外周血中检测到原始细胞。骨髓穿刺检查最终确诊疾病已进展为 CML 急淋变，基因检测未发现 ABL 激酶域突变或非 BCR::ABL1 突变。在为患者制定后续治疗方案时，医生通过心脏评估发现了新的、此前未确诊的合并症——冠状动脉疾病，使得治疗方案需要进行相应的调整。在治疗 Ph+ 进展期 CML 时，首要策略是明确疾病转化结果是髓系还是淋系，这直接影响后续治疗方案。疾病进展阶段，BCR::ABL1 突变发生率显著增高，必须进行突变筛查并考虑动态监测。对于所有进展期患者，评估 allo-HSCT 的可能性至关重要。 CML 急髓变时，治疗仍以强化化疗联合 TKI 为主。在 Matchpoint 试验中[7]，研究采用的 FLAG-IDA（氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星、粒细胞集落刺激因子 [G-CSF]）方案联合泊那替尼，可使约 69% 患者重新回到慢性期，并使 71% 的患者成功桥接移植，但需注意毒性管理。此外，借鉴急性髓系白血病（AML）的治疗经验，基于去甲基化药物和维奈克拉的联合方案也显示出疗效潜力。 CML 急淋变的治疗则呈现两个方向：一是优化化疗联合 TKI 方案，如强化疗方案 Hyper-CVAD 联合达沙替尼或泊那替尼，或减低强度方案（如「mini Hyper-CVD」联合抗体药物偶联物 [如奥加伊妥珠单抗] 及双特异性抗体 [如贝林妥欧单抗]），均能实现较高缓解率；二是发展「无化疗」方案，如达沙替尼联合类固醇，为不耐受化疗者提供了桥接移植的机会。同时，部分研究也尝试探索嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法的疗效，大多数患者对治疗有反应，但 ACAs 和 T 细胞扩增不良可能是不利因素[8]。另外，所有急淋变的患者均需考虑鞘内化疗预防。 TKI 单药治疗急变期 CML 疗效有限。靶向 ABL 肉豆蔻酰口袋（STAMP）抑制剂（变构抑制剂，如阿思尼布）通过结合 ABL1 肉豆蔻酰口袋（与既往 ATP 竞争性抑制剂位点不同）发挥作用，具有新机制、高选择性优势，为 TKI 联合治疗提供了新的可能。阿思尼布与达沙替尼联合治疗 Ph+ ALL/ 淋系转化疾病的早期研究显示，所有患者均可获得深度缓解，且耐受性良好[9]。另一项研究探索了阿思尼布与泊那替尼等 ATP 竞争性抑制剂的联合使用疗效，临床前证据表明，该组合能有效克服包括 T315I 在内的复合突变引起的耐药[10]。综上，Ph+ 进展期 CML 的治疗已进入精准联合时代，需依据疾病类型、突变谱和患者状况，个体化整合强化疗、新型 TKI（包括变构抑制剂）及免疫疗法等多种手段，核心目标是为移植创造条件并最终改善预后。病例 2 转归：在评估治疗方案并进行讨论后，考虑到患者的合并症情况，研究者最终采用了达沙替尼 140 mg 每日一次联合泼尼松 60 mg/m2 的方案（依据 GIMEMA LAL1205 方案），并辅以鞘内甲氨蝶呤注射进行预防治疗。治疗后，患者的淋系原始细胞迅速减少，获得血液学缓解，并且 3 个月后 BCR::ABL1 水平降至 0.1% 以下，预示着良好的持续缓解可能性。然而，治疗 4 个月后患者出现了有症状的胸腔积液，因此短暂停用达沙替尼，并尝试使用利尿剂和冲击剂量类固醇治疗。之后，达沙替尼减量至 100 mg 每日一次重新使用，患者持续稳定缓解。尽管研究者建议后续进一步行 allo-HSCT，但患者最终拒绝了该方案，目前仍在接受达沙替尼治疗，并处于密切随访中。进展期 CML 中的 allo-HSCT 尽管 allo-HSCT 通常不作为慢性期 CML 的初始治疗，但它仍是为数不多的潜在治愈性手段，其考量和时机选择至关重要。急变期患者的中位生存期不足 2 年，预后极差，对于进展期 CML，治疗目标应是诱导疾病恢复至慢性期，并在可能的情况下进行后续移植。既往研究表明[11]，对于 T315I 突变患者，慢性期接受 TKI 治疗更优，急变期直接进行 allo-HSCT 可改善预后。关于移植后是否使用 TKI 维持治疗目前仍存争议，尽管早期研究显示其可降低早期复发率，但近期一项大型研究并未发现移植后 TKI 维持治疗能改善患者的长期生存[12]。国际儿科 CML 专家小组共识中，仍建议儿童和青少年患者移植后预防性或抢先性使用 TKI[13]。病例 1 转归：病例 1 中的 45 岁男性患者，虽初诊为慢性期 CML，但骨髓中已存在 B 淋系原始细胞。一线接受达沙替尼治疗失败并出现 T315I 突变后，患者接受了 hyper-CVAD 联合泊那替尼的诱导化疗及鞘内预防方案，获得血液学与细胞遗传学缓解，继续泊那替尼单药治疗使 BCR::ABL1 水平降至 0.01% 以下，成功为后续移植创造了条件。移植后，患者继续接受泊那替尼维持治疗，并于 12 个月后实现分子学缓解（转录本检测为阴性）。表 3. TKI 治疗髓系与淋系急变期 CML 的临床研究[1] 注：每日一次（QD）；每日两次（BID）；总体血液学缓解（OHR）；主要血液学缓解（MHR）；完全血液学缓解（CHR）；主要细胞遗传学缓解（MCyR）；完全细胞遗传学缓解（CCyR）；主要分子学缓解（MMR）；无进展生存期（PFS）；恢复至慢性期（RTC）。 TFR 是否存在疾病进展风险？在符合指南标准、监测技术可行且患者同意的前提下，TFR 已成为 CML 患者 TKI 治疗的主要目标之一。尽管 TFR 概念引发了对刻意停药可能导致疾病进展风险增加的担忧，但临床经验证明，在绝大多数 TFR 失败的患者中，仅需恢复原 TKI 治疗即可迅速重新获得深度缓解，表明其总体安全性可控。对极少数 TFR 期间发生疾病转化的病例分析表明，转化事件本身与 TFR 尝试无关，而更类似于治疗期间就可能发生的意外转化，其潜在原因可能包括诊断初期未被识别的 B 淋系原始细胞、BCR::ABL1 以外的髓系突变，或其他仍需进一步研究的复杂因素。总结总的来说，CML 的治疗发展不仅改变了该疾病的预后，更成为现代肿瘤靶向治疗的典范。其成功经验，如「限期靶向治疗」理念，已在其他肿瘤治疗中推广应用，而对耐药机制的持续研究也不断推动着治疗边界的拓展。遵循「预防胜于治疗」的原则，优化慢性期患者的现有疗法并探索精准预测因子，是限制疾病进展至进展期的最有效策略。尽管得益于靶向治疗，进展期 CML 的发病率已显著降低，但它依然是临床上的严峻挑战。其中，尽早揭示其发病机制，并将慢性期靶向策略成功转化应用于进展期疾病，是当前研究的核心难点。回顾过去 25 年，从 TKI 的诞生到普及，CML 已从「不治之症」变为可控的慢性病。展望未来，随着对疾病生物学认识的深化和新型药物的不断涌现，包括攻克进展期 CML 等挑战也很有可能在下一个 25 年内得到攻克和解决。参考文献 [1] Mauro MJ. How I Treat Advanced Phases of CML. Blood. 2025 Dec 2:blood.2024026510. doi: 10.1182/blood.2024026510. [2] Bower H, Björkholm M, Dickman PW, et al. Life Expectancy of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Approaches the Life Expectancy of the General Population. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2851-7. doi: 10.1200/JCO.2015.66.2866. [3] Hoffmann VS, Baccarani M, Hasford J, et al. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European Countries. Leukemia. 2015 Jun;29(6):1336-43. doi: 10.1038/leu.2015.73. [4]Issa GC, Kantarjian HM, Gonzalez GN, et al. Clonal chromosomal abnormalities appearing in Philadelphia chromosome–negative metaphases during CML treatment. Blood. 2017; 130(19): 2084–91. [5]Branford S, Kim DDH, Apperley JF; International CML Foundation Genomics Alliance.Laying the foundation for genomically-based risk assessment in chronic myeloid leukemia.Leukemia. 2019; 33(8):1835-50. [6]Branford S, Wang P, Yeung DT, et al. Integrative genomic analysis reveals cancer-associated mutations at diagnosis of CML in patients with high-risk disease. Blood. 2018; 132(9):948-61. [7]Copland M, Slade D, McIlroy G, et al. Ponatinib with fludarabine, cytarabine, idarubicin, and granulocyte colony-stimulating factor chemotherapy for patients with blast-phase chronic myeloid leukaemia (MATCHPOINT): a single-arm, multicentre, phase 1/2 trial. Lancet Haematol. 2022; 9(2):e121-e132. [8]Liu Y, Tu Y, Yan Z et al. CAR T-Cell therapy in chronic myeloid leukemia patients with lymphoid blast crisis: A multicenter clinical analysis. Cancer Letters 2025; 621: 217688. [9]Cortes, J.E., Lang, F., Rea, D. et al. Asciminib in combination with imatinib, nilotinib, or dasatinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic or accelerated phase: phase 1 study final results. Leukemia 2025; 39:1124–34. [10]Eide CA, Zabriskie MS, Savage Stevens SL, et al. Combining the allosteric inhibitor asciminib with ponatinib suppresses emergence of and restores efficacy against highly resistant BCR-ABL1 mutants. Cancer Cell. 2019; 36(4):431-43. [11]Nicolini FE, Basak GW, Kim DW, et al. Overall survival with ponatinib versus allogeneic stem cell transplantation in Philadelphia chromosome-positive leukemias with the T315I mutation. Cancer. 2017 Aug 1;123(15):2875-2880. doi: 10.1002/cncr.30558. [12] DeFilipp Z, Ancheta R, Liu Y, et al. Maintenance Tyrosine Kinase Inhibitors Following Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Chronic Myelogenous Leukemia: A Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. Biol Blood Marrow Transplant. 2020 Mar;26(3):472-479. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.10.017. [13]Sembill S, Ampatzidou M, Chaudhury S, et al. Management of children and adolescents with chronic myeloid leukemia in blast phase: International pediatric CML expert panel recommendations. Leukemia 2023; 37(3):505-17. 整理：明晓编辑：kai kai 题图：图虫创意投稿：yangkaigan@dxy.cn

临床结果临床研究

2025-12-23

·精准药物

【综述】p53靶向疗法的最新突破

引言：TP53的核心地位与研究背景 ◆ 发现历程：1979年首次被鉴定为与SV40大T抗原结合的细胞因子，初期被误认为癌蛋白，后证实为关键抑癌基因。 ◆ 核心功能：调控细胞周期、DNA修复、凋亡、自噬、代谢及免疫应答等多种细胞过程，参与癌症所有特征的调控。 ◆ 基因别称：因功能重要性获“基因组守护者”“死亡之星”等多个称号，研究热度极高(超12万篇论文、25万个突变记录)。 ◆ 突变频率：人类癌症中最常突变的基因，约50%的恶性肿瘤(如结直肠癌、卵巢癌、食管癌、肺癌等)存在改变，包括编码区基因突变、病毒介导的功能抑制(如HPV的E6蛋白)、MDM2扩增导致的蛋白不稳定，热点突变包括R175H、R248Q、R273H等，可导致功能丧失(LOF)或功能获得(GOF)。 ◆ 突变特征：部分突变与致癌物暴露相关(如黄曲霉毒素B1导致肝癌codon249的G→T转换)，CpG位点的G:C→A:T转换为常见自发突变类型。 ◆ 突变异质性：不同癌症类型的突变频率差异显著，甲状腺癌仅5%-10%，高级别浆液性卵巢癌、小细胞肺癌接近100%；部分癌症(如前列腺癌、白血病)的突变率随疾病进展或治疗升高。 ◆ 核心功能：作为转录因子，调控细胞周期阻滞(CDKN1A/p21)、DNA修复(GADD45家族)、凋亡(BAX、PUMA)、衰老等通路；同时具备非转录功能，参与线粒体介导的细胞死亡。 TP53基因突变的分子特征 TP53基因与蛋白结构 ◆TP53基因结构：长约20kb，含11个外显子，编码393个氨基酸组成的锌配位蛋白。 ◆p53蛋白：p53蛋白是一种转录因子，包含五个核心的结构域： ①转录激活域(TAD1：aa21-28；TAD2：aa47-55)：激活细胞周期阻滞(如CDKN1A)和凋亡相关基因(如BAX、PUMA)转录，结合MDM2。 ②脯氨酸富集域(PRD：aa62-94)：参与肿瘤抑制相关信号传递，调控细胞凋亡。 ③DNA结合域(DBD：aa94-292)：与靶基因的p53响应元件(5'-RRRCWWGYYY-3')直接结合。因结构脆弱，单个氨基酸替换即影响功能，是突变高发区(>90%突变集中于此)。 ④四聚化域(TET：aa318-355)：促进p53单体形成四聚体，增强DNA结合活性，依赖反平行β-折叠和α-螺旋稳定结构。 ⑤C端调控域(RD：aa363-393)：含核定位/输出信号及翻译后修饰位点，可折叠至DBD抑制DNA结合，调控DBD与DNA的结合效率，维持蛋白静息状态。图1 p53和MDM2功能域的示意图 p53蛋白的功能调控机制 ◆静息状态：正常细胞中p53通过MDM2/MDMX复合物介导的泛素化降解，维持低表达水平，以细胞质二聚体形式存在(DNA结合效率低)。 ◆转录调控机制 ①正负反馈网络：MDM2-MDM4异二聚体是主要负调控因子，MDM2通过泛素化降解p53；ARF蛋白可隔离MDM2，促进p53核积累；PI3K-AKT通路通过磷酸化MDM2增强其活性，同时促进p53乙酰化激活。 ②应激激活：DNA损伤通过ATM/ATR-CHK1/2激酶磷酸化p53，代谢应激通过AMPK激活p53，病毒感染、癌基因激活等也可通过不同通路触发p53活化。 ◆翻译后修饰(PTMs)：磷酸化(ATM/ATR激酶)抑制降解、乙酰化(p300/CBP)增强DNA结合，泛素化(MDM2)调控降解，甲基化、糖基化等进一步拓展功能多样性。 ①磷酸化：ATM/ATR介导S15、S37磷酸化，阻断MDM2结合并稳定p53；TAF1磷酸化Thr55可促进p53降解。 ②乙酰化：p300/CBP催化K382乙酰化，增强p53-DNA结合能力；SIRT1介导的去乙酰化可抑制p53凋亡功能。 ③泛素化：MDM2介导的K48泛素化促进p53降解，是核心调控轴。 ◆非转录功能 ①线粒体通路：p53定位于线粒体，与BAX/BAK相互作用促进外膜通透化，释放细胞色素c启动凋亡；竞争结合抗凋亡蛋白MCL1，解放BIM等促凋亡因子。 ②交叉调控：参与铁死亡、坏死性凋亡，通过释放损伤相关分子模式(DAMPs)激活炎症小体。图2 p53的信号通路突变类型与作用机制 ◆ 主要突变类型：错义突变占比最高(涉及>190个密码子)，另有截短突变、剪接位点突变、框内插入/缺失等。 ◆突变体的三大作用机制 ①功能丧失(LOF)：丧失对p53靶基因的转录调控能力，导致细胞周期失控、DNA损伤无法修复。 ②显性负效应(DNE)：突变体与野生型p53形成异源四聚体，抑制野生型蛋白功能(需保留野生型等位基因)。 ③功能获得(GOF)：部分突变体获得新致癌活性，如促进细胞增殖、转移、代谢重编程及治疗抵抗，但近年研究对GOF的普遍性提出质疑，认为LOF和DNE是主要特征。 ◆热点突变：约30%错义突变集中于6个热点密码子，产生8种高频突变体(R175H、G245S、R248Q/W、R249S、R273C/H、R282W)，分为两类： ①接触突变(R248Q/W、R273C/H)：破坏与靶基因DNA的结合，部分或完全丧失功能。 ②构象突变(R175H、G245S、R249S、R282W)：导致蛋白折叠异常，丧失锌配位功能。图3 TP32突变的频率和位置突变体的功能影响 ◆细胞定位相关功能：核定位突变体(如P151H、R282W)可抑制自噬，细胞质定位突变体(如E258K、R273H)无此作用。 ◆相互作用网络：突变体可结合NF-Y、YAP等转录因子，异常激活细胞周期基因(如cyclinA/B、CDK1)；拮抗p63/p73的抑癌功能。 ◆临床关联：与肿瘤侵袭性增强、放化疗抵抗(如上调MDR1基因导致药物外排)、患者预后不良密切相关，生殖系突变(如Li-Fraumeni综合征)导致早发癌症风险升高。癌症中的TP53突变 ◆突变特征：多为错义突变(分散于蛋白序列)，经典失活模式为“单等位基因突变+17号染色体短臂缺失”，部分存在拷贝中性杂合性丢失(CN-LOH)。图4 癌细胞中p53网络的失调 ◆临床意义 ①预后价值：突变与肿瘤遗传不稳定性、治疗抵抗、患者短生存期相关。 ②临床应用：仅少数癌症(慢性淋巴细胞白血病CLL、急性髓系白血病AML、套细胞淋巴瘤MCL)将TP53突变作为常规诊断指标，指导治疗决策(如CLL中del(17p)提示化疗耐药)。 ③特殊场景：健康人群中TP53突变可导致克隆性造血(CH)，是白血病的前驱状态；治疗相关髓系肿瘤(tMNs)中TP53突变率高，与不良预后相关。表1 一些常见癌症中的Tp53突变及其引起的影响生殖系突变与多态性 ◆生殖系突变：与Li-Fraumeni综合征(LFS)相关，常染色体显性遗传，表现为早发癌症(肾上腺皮质癌、肉瘤、乳腺癌等)，penetrance高且女性风险更高。 ◆创始人突变：巴西人群的p.R337H、德系犹太人的p.G334R、中东人群的p.R181C，功能影响各异(如p.R337H仅在低pH下表现弱LOF)。 ◆多态性：非致病性SNPs广泛存在，最常见的p.P72R(rs1042522)影响蛋白折叠和凋亡活性，部分罕见SNPs(如rs78378222)与癌症风险升高相关，但目前均未用于临床。 TP53相关信号通路 p53的激活与调控机制 ◆应激信号激活途径 ①DNA损伤：通过ATM/ATR/CHK1/CHK2激酶磷酸化p53，阻断MDM2结合，促进p53积累。 ②癌基因激活：依赖ARF蛋白结合MDM2，抑制p53降解。 ③营养缺乏/缺氧：通过AMPK/mTOR通路、IKKβ磷酸化等机制激活p53，缺氧环境下MDM2抑制剂仍保持活性。 ④病毒感染：部分病毒蛋白(如HPVE6)抑制p53，部分(如西尼罗河病毒衣壳蛋白)可诱导p53激活。 ◆负反馈调控网络 ①MDM2-p53环路：p53转录激活MDM2，MDM2通过泛素化降解p53，形成核心负反馈。 ②PPM1D-p53环路：p53诱导PPM1D磷酸酶表达，去磷酸化p53上游激酶，抑制p53激活。 ③其他调控：MDM4(无E3连接酶活性)抑制p53转录功能，cyclinG、PTEN/AKT等参与辅助调控。图5 在生理条件下，细胞应激通过翻译后修饰促进p53的激活和稳定 TP53相关信号通路 ◆促肿瘤抑制通路 ①细胞周期阻滞：激活靶基因CDKN1A(编码p21)，抑制cyclin/CDK复合物，阻止RB磷酸化，阻断G1/S期转换，避免损伤DNA复制。 ②凋亡通路：直接转录激活BAX、PUMA、NOXA(内在通路)和FAS、DR5(外在通路)，介导应激细胞凋亡。 ③其他通路：调控DNA修复(Gadd45a、XPC)、自噬、衰老、免疫应答等，覆盖多维度细胞应激反应。 ◆转录抑制通路(p53-p21-DREAM通路)：p53激活p21后，通过hypophosphorylatedRB维持DREAM复合物稳定性，抑制细胞周期相关基因(如DNA复制、修复基因)表达，增强细胞周期阻滞效果。图6 p21在响应p53活化时的双重功能 p53在肿瘤微环境与免疫调节中的作用图7 诱导p53的刺激及受p53激活影响的细胞程序 ◆血管生成调控 ①抑制机制：wtp53直接结合HIF-1α并促进其降解，抑制VEGF、bFGF等促血管生成因子转录；激活TSP-1、BAI1等血管抑制基因表达。 ②突变体效应：mutp53可上调VEGF表达，增强胰腺癌、卵巢癌的血管生成与转移能力。 ◆免疫监视调控 ①免疫激活：wtp53上调MHC-I分子和抗原加工相关基因(TAP1、ERAP1)，增强肿瘤抗原呈递；诱导IFN-β分泌，促进树突状细胞成熟和NK细胞cytotoxicity；下调CD47、IDO1等免疫检查点分子。 ②免疫逃逸：mutp53可结合PD-L1启动子，上调其表达；通过增强MDSCs的ARG1、IDO2表达，构建immunosuppressive微环境，降低免疫治疗响应。图8 p53调节免疫系统的反应 ◆肿瘤微环境炎症调节 ①wtp53：抑制NF-κB通路，减少IL-6、IL-8等促炎细胞因子分泌，阻断MDSCs招募和M2巨噬细胞极化。 ②mutp53：与HIF1α形成复合物，激活COX-2/mPGES-1通路，通过PGE2维持NF-κB活化，形成慢性炎症回路，促进EMT和转移。图9 p53的异常会影响其免疫环境 p53与癌症代谢重编程 ◆葡萄糖代谢 ①抑制Warburg效应：wtp53下调GLUT1/3等葡萄糖转运体，通过TIGAR降低果糖-2,6-二磷酸水平，抑制糖酵解；促进丙酮酸脱氢酶(PDH)活性，增强三羧酸循环(TCA)和氧化磷酸化(OXPHOS)。 ②糖异生调控：p53可诱导G6PC、PCK2等糖异生相关基因，也可通过SIRT6抑制G6PC和PCK1，调控具有组织特异性。图10 p53调控糖酵解和线粒体的功能 ◆脂质与氨基酸代谢 ①脂质代谢：wtp53通过上调CROT、CPT1A促进脂肪酸β-氧化；抑制SREBP-2成熟，阻断甲羟戊酸(MVA)通路；mutp53则激活MVA通路，加速乳腺癌、肝癌进展。 ②氨基酸代谢：p53通过GLS2调控谷氨酰胺分解，维持ROS稳态；serine饥饿时，p53诱导p21介导细胞周期阻滞，优先保障谷胱甘肽(GSH)合成。 ◆其他代谢通路 ①核苷酸代谢：抑制IMPDH酶减少GTP合成，同时通过p53R2激活核糖核苷酸还原酶，保障DNA修复所需核苷酸供应。 ②铁代谢：调控HAMP、TFR1等基因，减少细胞铁吸收与储存，抑制铁依赖的肿瘤增殖和转移。图11 p53通过调控中心碳、氨基酸和脂质代谢来协调代谢网络 p53与癌症干细胞(CSCs)及治疗抵抗 ◆CSCs干性调控 ①wtp53：抑制CSC标志物(CD44、CD133、ALDH1A1)表达，通过miR-34a靶向CD44，阻断前列腺癌、胰腺癌CSCs自我更新。 ②mutp53：上调CSCs相关基因(ALDH1A1、LGR5)，抑制miR-130b/194，通过Zeb1、Bmi1促进EMT和干细胞表型。 ◆治疗抵抗机制 ①药物外排：mutp53上调ABC转运体(MDR1)，增强化疗药物外排。 ②抗凋亡增强：mutp53升高Bcl-2、Bcl-xL表达，抑制Bax、Bid等促凋亡蛋白。 ③DNA修复增强：mutp53促进CSCs高表达DNA修复基因，抵消放化疗诱导的DNA损伤。 ④代谢适应：mutp53增强糖酵解和乳酸分泌，构建酸性微环境，削弱免疫细胞功能。图13 CSCs与MUTP53的相互作用 TP53在非肿瘤性疾病中的作用 ◆骨髓衰竭综合征(如范可尼贫血、Diamond-Blackfan贫血)：慢性细胞应激(端粒损伤、核糖体功能异常、DNA修复缺陷)导致p53持续激活，引发造血干细胞凋亡或衰老，进而导致贫血和骨髓衰竭；部分患者通过somaticTP53突变获得“遗传拯救”，但增加白血病风险。 ◆ 发育障碍(如CHARGE综合征、TreacherCollins综合征)：p53过度激活导致组织特异性细胞死亡，与CDH7、TCOF1等基因突变相关，表现为先天性畸形。图14 p53的激活增加可能导致骨髓衰竭综合征和白血病 TP53作为癌症治疗靶点的研究进展图15 针对人类癌症中p53的靶向策略降解突变体p53 ◆核心机制：通过破坏突变体与分子伴侣(如Hsp90)的结合，或激活泛素-蛋白酶体通路，促进突变体降解。图16 MUTP53蛋白稳定性背后的机制及相关干预策略的发现 ◆关键途径与药物 ①分子伴侣干扰：HSP90抑制剂(如Ganetespib)、HDAC6抑制剂(如SAHA)破坏mutp53与分子伴侣的结合，促进泛素化降解。 ②甲羟戊酸通路抑制：他汀类药物通过减少甲羟戊酸-5-磷酸，破坏mutp53与DNAJA1的相互作用，增强其被MDM2/CHIP降解的敏感性。 ③谷胱甘肽(GSH)调控：2-AAPA通过抑制GSH还原酶，选择性促进mutp53谷胱甘肽化及泛素化降解，对wtp53无影响。 ④自噬诱导：藤黄酸、姜黄素锌复合物等通过自噬途径清除mutp53(如R175H、R280K突变)。表2 靶向MUTP53蛋白稳定性分子总结恢复野生型p53功能 ◆核心机制：通过小分子药物诱导突变体构象重构，恢复其转录调控活性。图17 用于p53突变肿瘤的一些小分子化合物结构以及作用机制 ◆代表性药物及临床进展 ①APR-246(PRIMA-1Met)：通过代谢产物MQ结合mutp53半胱氨酸残基，修复构象，同时干扰细胞redox平衡。联合阿扎胞苷治疗TP53突变MDS/AML，Ⅲ期试验完全缓解率从22.4%提升至34.6%，但存在死亡率升高风险；在卵巢癌中可增强深度缓解，但毒性增加。 ②PEITC(十字花科植物提取物)：特异性靶向R175H、P223L突变体，同时降低突变体蛋白水平，处于Ⅰ-Ⅱ期临床试验。 ③PC14586：口服小分子，特异性修复Y220C突变体，获FDA快速通道资格，用于晚期实体瘤(客观缓解率38%)，处于Ⅰ期临床试验，安全性可控，但Y220C突变罕见限制适用范围。 ④三氧化二砷(ATO)：针对结构型mutp53，通过结合DBD域稳定构象，对390种常见结构突变有功能恢复作用，大多处于Ⅰ-Ⅱ期临床试验。但治疗窗窄，可靶向突变在泛癌中仅占0.48%。 ⑤葡萄糖酸锑钠(SSG)：重定位温度敏感型突变体，拯救65种非热点突变，处于Ⅱ期临床试验。 ⑥COTI-2(锌螯合剂)：抑制R175H、R273H等突变体错误折叠，处于Ⅰ期临床试验。 ◆其他潜在药物：RITA、CP-31398(均能恢复多种热点突变体功能，未进入临床)；PK7088(靶向Y220C)、ZMC1(靶向R175H)。表3 临床试验中重新激活MUTP53分子的总结其他治疗方向 ◆p53相关基因治疗 ①wtp53基因递送：Gendicine(重组人p53腺病毒)为首个获批基因治疗药物(中国2003年)，用于头颈部鳞癌，联合放化疗可提升疗效；SGT-53(阳离子脂质体负载wtp53DNA)在Ⅰ期试验中使7/11例晚期实体瘤患者疾病稳定。 ②RNA治疗：siRNA可特异性沉默mutp53mRNA(如针对R248W突变)，但存在稳定性差、细胞穿透难等问题，需依赖递送系统。 ③CRISPR-Cas9编辑：碱基编辑器可纠正TP53错义突变，但可能激活p53通路导致细胞周期arrest，且校正效率有待提升(如乳腺癌细胞中校正率仅7.6%)。图18 基于p53的基因治疗 ◆ PROTAC降解策略 ①核心机制：双功能分子将mutp53与E3泛素连接酶偶联，诱导其蛋白酶体降解。 ②代表性药物：dp53m-RA(RNA适配体PROTAC)、dp53m(DNA适配体PROTAC)可特异性降解p53-R175H突变体，抑制肿瘤增殖且无系统性毒性。 ◆免疫治疗：靶向突变体新抗原的疫苗、双特异性抗体、工程化T细胞疗法。 ◆MDM2抑制剂：适用于野生型TP53肿瘤，通过阻断MDM2-p53相互作用升高p53水平(尚未获批)。靶向mutp53的纳米治疗策略递送mutp53激活剂 ◆核心优势：提升药物靶向性、保护药物稳定性、降低脱靶毒性。 ◆典型纳米载体与应用 ①Cer-RUB纳米胶束：递送C16-神经酰胺，恢复mutp53细胞中wtp53表达及p21水平。 ②MtrapNPs：模拟ARF蛋白螯合MDM2，同时递送ATO，拯救p53突变并增强肿瘤抑制。 ③CD19靶向聚合物囊泡：共递送p53激活肽ATSP-7041与BCL-2抑制剂ABT-263，降低DLBCL治疗毒性。表4 用于递送MUTP53再活化剂的纳米制剂触发mutp53清除 ◆锌离子递送系统：Zn²+可诱导mutp53构象转换并促进降解，锌负载纳米颗粒(如ZnFe-4、ZIF-8、Mn-ZnO₂)在酸性TME中释放Zn²+，同时通过ROS生成、GSH消耗增强抗肿瘤效应。图19 ZIF-8@MnO2纳米颗粒合成过程及MUTP-53降解机制的示意图 ◆药物递送系统 ①黑磷纳米片(PEITC修饰)：整合PEITC降解mutp53，联合光热治疗逆转多药耐药。 ②氟铂-PEG-PE纳米颗粒：共载顺铂与瑞舒伐他汀，降解mutp53并激活wtp53，缓解顺铂耐药。 ◆ 固有清除活性纳米材料 ①PEGylated-CeO₂-NPs：通过ROS生成促进mutp53泛素化降解，选择性杀伤p53突变癌细胞。 ②线粒体靶向纳米制剂(如HA-TPP、AIE-Mit-TPP)：诱导线粒体损伤并降解mutp53，与KRAS抑制剂协同作用于KRAS/TP53共突变肿瘤。 ◆生物模拟纳米受体(NR)：通过mutp53结合肽(MBP)特异性识别mutp53，诱导自噬降解，联合顺铂前药可增强细胞毒性。表5 用于触发MUTP53清除的纳米配方靶向递送合成致死化合物 ◆ ADA@MOF-EPL纳米制剂：pH响应性金属有机框架，靶向递送adavosertib，超声照射可加速药物释放并生成ROS，增强WEE1抑制剂对p53突变细胞的合成致死效应，降低系统毒性。图20 ADA@MOF-EPL合成及其处理机制的示意图纳米介导的p53基因治疗 ◆基因递送载体：CS修饰硅纳米颗粒、Chol-5LD纳米脂质体等可高效递送p53质粒，提升肿瘤细胞转染效率，诱导凋亡。表6 基于p53基因治疗的纳米策略 ◆mRNA递送：redox响应型纳米颗粒、PAL纳米颗粒(共载紫杉醇与p53mRNA)可实现靶向递送，联合mTOR抑制剂或免疫检查点抑制剂可增强疗效。 ◆基因编辑递送：金纳米颗粒(bPEI修饰)可增强mutp53靶向gapmers的递送效率，腺病毒载体递送碱基编辑器可同时校正TP53与EGFR突变，提升吉非替尼敏感性。表7 通过基因方法消蚀p53表达的纳米策略，用于癌症治疗递送wtp53蛋白 TPP修饰EVs、LHRH肽偶联纳米胶囊：可靶向递送重组wtp53蛋白至肿瘤细胞，激活Bcl-2/Bax凋亡通路，无明显全身毒性。表8 用于癌症治疗的纳米策略，用于递送wtp53蛋白 MDM2抑制剂的联合治疗策略 MDM2抑制剂的现状与局限 ◆核心作用：通过阻断MDM2-p53结合激活p53，代表药物包括nutlin-3a、idasanutlin、sulanemadlin等，已完成Ⅲ期临床试验，但存在突变克隆选择导致的耐药问题。 ◆单药临床困境： ①疗效有限：仅对白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤等少数癌种敏感，多数肿瘤仅出现细胞周期阻滞，难以诱导凋亡。 ②毒性显著：血液毒性(中性粒细胞减少、血小板减少)为类效应，源于骨髓细胞中p53激活导致的增殖抑制。 ③临床失败案例：sulanemadlin因严重中性粒细胞减少和脱发终止临床试验(NCT05622058)。 ◆优化策略： ①给药方式：间歇给药可降低血液毒性，维持疗效。 ②药物形式：MDM2PROTAC降解剂(如MD-224)在小鼠模型中显示低毒性，仍需临床验证。 ③联合治疗：目前最核心的优化方向，通过协同激活p53网络或靶向肿瘤依赖通路提升疗效。调控p53网络的协同药物 ◆染色质修饰剂：HDAC抑制剂(SAHA、entinostat)可增强p53靶基因表达，与MDM2抑制剂协同诱导凋亡，纳米共递送可降低血液毒性。 ◆翻译组调节剂：nelfinavir、guanabenz等抑制eIF2α去磷酸化，激活整合应激反应(ISR)，促进p53靶基因翻译，增强凋亡效应。 ◆蛋白酶体抑制剂：硼替佐米、卡非佐米通过稳定p53、激活ER应激，与MDM2抑制剂协同杀伤多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤细胞，对p53突变细胞也有部分协同作用。靶向下游通路的协同药物 ◆凋亡调节剂： ①BH3拟似物(venetoclax、navitoclax)：靶向Bcl-2家族，与MDM2抑制剂协同诱导AML、神经母细胞瘤凋亡，部分可克服venetoclax耐药。 ②TRAIL/Fas配体：MDM2抑制剂上调DR5/Fas表达，增强肿瘤细胞对凋亡配体的敏感性。 ◆CDK抑制剂： ①CDK4/6抑制剂(palbociclib、ribociclib)：与MDM2抑制剂协同抑制黑色素瘤、神经母细胞瘤生长，但需注意部分CDK抑制剂可能削弱p53转录活性。 ②CDK9抑制剂(atuveciclib)：下调MDM4表达，增强p53激活效果。 ◆代谢靶点药物： ①葡萄糖代谢：二甲双胍通过抑制mTOR通路，与MDM2抑制剂协同抑制卵巢癌、间皮瘤生长。 ②氨基酸代谢：谷氨酰胺酶抑制剂CB-839与MDM2抑制剂在乳腺癌模型中显示协同效应。 ◆生长信号通路抑制剂： ①mTOR/PI3K抑制剂(everolimus、idelalisib)：阻断癌性增殖信号，与MDM2抑制剂协同抑制前列腺癌、CLL生长。 ②MEK抑制剂(selumetinib、trametinib)：在AML、实体瘤中与MDM2抑制剂协同诱导凋亡，临床trial显示31%的复发/难治AML患者有响应。 ◆酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)： ①BCR-ABL抑制剂(imatinib、nilotinib)：与MDM2抑制剂协同清除CML干细胞，提升治疗-free缓解率。 ②FLT3抑制剂(quizartinib)：联合MDM2抑制剂治疗FLT3突变AML，完全缓解率达50%。 ◆其他通路： ①磷酸酶抑制剂(GSK2830371，靶向PPM1D)：阻断p53负反馈，增强MDM2抑制剂的凋亡诱导效果。 ②DNA损伤应答抑制剂(PARP抑制剂、ATM抑制剂)：利用p53激活后的DNA修复缺陷，实现合成致死。 ③铁死亡诱导剂(erastin)：通过下调SLC7A11，与MDM2抑制剂协同杀伤神经鞘瘤细胞。 ④免疫治疗：PD-1/PD-L1抑制剂与MDM2抑制剂联合，可增强肿瘤抗原呈递，提升免疫应答，临床中部分患者响应率翻倍。参考文献 Wang X, Yang J, Yang W, Sheng H, Jia B, Cheng P, Xu S, Hong X, Jiang C, Yang Y, Wu Z, Wang J. Multiple roles of p53 in cancer development: Regulation of tumor microenvironment, m6A modification and diverse cell death mechanisms. J Adv Res. 2025 Sep;75:539-560. Baliakas P, Soussi T. The TP53 tumor suppressor gene: From molecular biology to clinical investigations. J Intern Med. 2025 Aug;298(2):78-96. Albakri MM. TP53-mutated MDS and AML: immune dysregulation, tumor microenvironment, and emerging therapeutic strategies. Front Oncol. 2025 Aug 20;15:1655486. Wen J, Fu L, Zhong H, Chen H. The Role of P53 in Immune Evasion and Therapeutic Strategies in Hematologic Malignancies. J Cancer. 2025 Aug 28;16(13):3899-3906. Xu B, Maimaitijiang A, Nuerbiyamu D, Su Z, Li W. The Multifaceted Role of p53 in Cancer Molecular Biology: Insights for Precision Diagnosis and Therapeutic Breakthroughs. Biomolecules. 2025 Jul 27;15(8):1088. Bruzzese A, Vigna E, Martino EA, Labanca C, Caridà G, Mendicino F, Lucia E, Olivito V, Puccio N, Neri A, Morabito F, Gentile M. TP53-Mutated Acute Myeloid Leukemia: Unanswered Questions. Hematol Oncol. 2025 Jul;43(4):e70106. Shim YJ. Therapeutic Targeting of DNA Damage Response Pathways in TP53- and ATM-Mutated Tumors. Brain Tumor Res Treat. 2025 Jul;13(3):73-80. Toledo F. Mutant p53 as a Therapeutic Target: The Report of Its Death Was an Exaggeration. Int J Mol Sci. 2025 Jul 4;26(13):6446. Shah MV, Arber DA, Hiwase DK. TP53 -Mutated Myeloid Neoplasms: 2024 Update on Diagnosis, Risk-Stratification, and Management. Am J Hematol. 2025 Jun;100 Suppl 4(Suppl 4):88-115. Ghimire B, Zimmer M, Donthireddy V. TP53-Mutated Acute Myeloid Leukemia: Review of Treatment and Challenges. Eur J Haematol. 2025 Jun;114(6):924-937. Zhang N, Jing Z, Song J, Liang Q, Xu Y, Xu Z, Wen L, Wei P. Discovery of Drugs Targeting Mutant p53 and Progress in Nano-Enabled Therapeutic Strategy for p53-Mutated Cancers. Biomolecules. 2025 May 26;15(6):763. Koo KY, Moon K, Song HS, Lee MS. Metabolic regulation by p53: Implications for cancer therapy. Mol Cells. 2025 Apr;48(4):100198. Andrysik Z, Espinosa JM. Harnessing p53 for targeted cancer therapy: new advances and future directions. Transcription. 2025 Feb;16(1):3-46. Tornesello ML. TP53 mutations in cancer: Molecular features and therapeutic opportunities (Review). Int J Mol Med. 2025 Jan;55(1):7. Mirgayazova R, Khadiullina R, Gilyazova E, Davletshin D, Ganeeva I, Zmievskaya E, Chasov V, Valiullina A, Bulatov E. The importance of TP53 status in cancer therapy: The example of chronic lymphocytic leukemia. Mol Biol Res Commun. 2025;14(3):179-198. Wong TN, Link DC. Are TP53 mutations all alike? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024 Dec 6;2024(1):321-325. Shahzad M, Amin MK, Daver NG, Shah MV, Hiwase D, Arber DA, Kharfan-Dabaja MA, Badar T. What have we learned about TP53-mutated acute myeloid leukemia? Blood Cancer J. 2024 Nov 19;14(1):202.

100 项与尼洛替尼相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D06413	尼洛替尼	L01XE08	DB04868

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
加速期慢性骨髄性白血病	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-01-22
加速期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-10-29
慢性期费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-10-29
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	瑞士	Novartis Pharma Schweiz AG	2007-07-24

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性期慢性髓性白血病	申请上市	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2024-06-27
阿尔茨海默症	临床3期	-	KeifeRx LLC	2022-02-01
慢性粒细胞性白血病	临床3期	中国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-04-01
急性转化期慢性粒细胞性白血病	临床3期	哥伦比亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-01-01
急性转化期慢性粒细胞性白血病	临床3期	委内瑞拉	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2009-01-01
脑瘫	临床3期	美国	Novartis AG	2009-01-01
转移性胃肠道间质瘤	临床3期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2008-11-01
转移性胃肠道间质瘤	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2008-11-01
胃肠道间质瘤	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-03-01
胃肠道间质瘤	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2007-03-01

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02001818 \| ACTRN12612000851864 (CML11, Pubmed) 人工标引	临床2期	慢性期慢性髓性白血病一线	60	peginterferon alfa-2b + Nilotinib	築艱願顧襯糧構襯淵醖(蓋憲構製艱範壓鏇蓋願) = 選積糧蓋積蓋鏇壓艱齋獵觸鏇願蓋淵觸艱窪艱 (醖鏇夢廠廠製鹽壓築獵 ) 更多	积极	2025-12-22
NCT03654768 (CTgov)	临床2期	慢性期慢性髓性白血病	81	dasatinib+nilotinib+imatinib+bosutinib (Single Agent TKI)	鑰鹹築鬱築艱艱鏇衊膚 = 憲獵顧膚遞淵鑰範蓋壓範壓鬱網蓋壓鹽憲構製 (艱淵蓋觸膚選獵餘窪顧, 壓廠獵選糧製築製獵製 ~ 憲選憲壓糧獵繭鹽鬱鹽) 更多	-	2025-12-18
				Ruxolitinib (TKI + Ruxolitinib)	鑰鹹築鬱築艱艱鏇衊膚 = 廠蓋繭觸鑰鏇膚遞憲構範壓鬱網蓋壓鹽憲構製 (艱淵蓋觸膚選獵餘窪顧, 製顧鹹構廠蓋願鏇鏇鑰 ~ 糧膚窪壓齋簾鑰鏇醖醖) 更多
ASH2025	N/A	慢性期慢性髓性白血病一线	270	Flumatinib	觸築憲鬱襯憲願願襯壓(製夢繭衊糧顧鏇構鬱夢) = 遞艱鏇網鹹憲鑰鹹繭淵襯艱鬱鑰壓餘淵糧廠衊 (鏇簾醖膚選憲簾膚艱蓋 ) 更多	积极	2025-12-06
				Nilotinib	觸築憲鬱襯憲願願襯壓(製夢繭衊糧顧鏇構鬱夢) = 範襯築鹹醖遞鏇蓋衊淵襯艱鬱鑰壓餘淵糧廠衊 (鏇簾醖膚選憲簾膚艱蓋 ) 更多
ASH2025	N/A	-	212	Intensive Chemotherapy (IC)	願壓淵衊鏇觸築衊顧糧(鏇鬱鏇獵鬱鬱餘壓遞鑰) = 範網顧觸鹹淵壓淵鑰糧壓網餘遞繭憲衊窪簾鏇 (顧鬱襯壓積齋觸簾膚鏇 ) 更多	积极	2025-12-06
				Intensive Chemotherapy + Tyrosine Kinase Inhibitor (IC + TKI)	願壓淵衊鏇觸築衊顧糧(鏇鬱鏇獵鬱鬱餘壓遞鑰) = 膚齋醖構獵獵製網壓觸壓網餘遞繭憲衊窪簾鏇 (顧鬱襯壓積齋觸簾膚鏇 ) 更多
NCT02602314 (SUSTRENIM, ASH2025)	临床3期	慢性粒细胞性白血病一线	448	Nilotinib	願繭觸鏇鏇鑰襯廠鬱顧(願網壓範膚壓糧艱鬱鏇) = 繭觸簾淵襯淵蓋鹹鹹鹽鬱築艱壓鹽窪憲鑰構餘 (衊網願構膚醖築窪構窪, 65.1 ~ 86.5) 更多	积极	2025-12-06
				Imatinib	願繭觸鏇鏇鑰襯廠鬱顧(願網壓範膚壓糧艱鬱鏇) = 糧鹽膚範憲憲鏇構窪鏇鬱築艱壓鹽窪憲鑰構餘 (衊網願構膚醖築窪構窪, 44.0 ~ 69.3) 更多
NCT04205903 (CTgov)	临床1期	乳腺癌 \| 周围神经系统疾病	11	Questionnaire Administration+Nilotinib Hydrochloride Monohydrate+Paclitaxel (Dose Level 1)	糧廠餘夢艱蓋膚構繭膚(鹹範觸遞憲艱蓋壓壓遞) = 鏇選網願憲衊餘選選膚夢遞衊積網鏇鏇觸獵鏇 (蓋膚範積網願鏇鑰製網, 衊願鹽鏇蓋糧簾淵鑰製 ~ 繭壓繭鑰網簾蓋構膚醖) 更多	-	2025-06-29
				Questionnaire Administration+Nilotinib Hydrochloride Monohydrate+Paclitaxel (Dose Level 2)	糧廠餘夢艱蓋膚構繭膚(鹹範觸遞憲艱蓋壓壓遞) = 艱遞憲積廠鬱顧鹽顧壓夢遞衊積網鏇鏇觸獵鏇 (蓋膚範積網願鏇鑰製網, 餘鬱窪壓壓鏇願簾糧顧 ~ 壓憲鑰鬱衊憲窪繭醖鹹) 更多
NCT04449549 (RARE CANCER 1, ASCO2025)	临床2期	实体瘤	31	Nilotinib 300 mg	積觸糧鹹鑰糧範簾顧鏇(襯築獵鬱鑰憲願齋醖鹽) = 膚醖淵糧衊網顧簾鑰艱衊簾網鑰鏇顧醖積簾廠 (夢築憲糧壓積網範壓憲 ) 更多	积极	2025-05-30
EHA2025	临床3期	慢性粒细胞性白血病	432	Nilotinib 300 mg BID	壓簾齋願襯製夢構鹹鏇(蓋鹹構糧範糧鹽獵淵願) = 鏇範簾顧餘壓簾鑰艱衊觸膚餘襯襯繭願範顧窪 (壓壓衊憲憲窪鹽顧簾糧 )	-	2025-05-14
				Dasatinib 100 mg QD	壓簾齋願襯製夢構鹹鏇(蓋鹹構糧範糧鹽獵淵願) = 鏇製範蓋繭鹹繭鏇衊願觸膚餘襯襯繭願範顧窪 (壓壓衊憲憲窪鹽顧簾糧 )
JALSG-JSH CML STUDY (EHA2025)	临床3期	慢性粒细胞性白血病一线	-	Imatinib	艱選窪醖鹹選網鏇蓋選(壓壓選衊憲網遞範壓糧) = 鏇構鏇繭窪憲範衊夢製廠餘廠製衊衊獵齋襯積 (鬱繭鏇壓選獵餘顧構範 ) 更多	积极	2025-05-14
				Nilotinib	艱選窪醖鹹選網鏇蓋選(壓壓選衊憲網遞範壓糧) = 廠壓鹽夢淵衊壓衊願鬱廠餘廠製衊衊獵齋襯積 (鬱繭鏇壓選獵餘顧構範 ) 更多
JALSG CML212 (EHA2025)	临床3期	慢性粒细胞性白血病 MR4.5	-	Nilotinib	齋衊壓鑰醖網衊醖顧鏇(願餘範衊膚鹽廠簾襯糧) = 繭範構醖顧襯製願積餘淵遞醖簾鑰蓋獵窪衊衊 (齋廠襯構憲鑰壓範鹽構, 62.5% ~ 87.2) 更多	-	2025-05-14
				Dasatinib	齋衊壓鑰醖網衊醖顧鏇(願餘範衊膚鹽廠簾襯糧) = 蓋繭獵糧築積築願憲鹹淵遞醖簾鑰蓋獵窪衊衊 (齋廠襯構憲鑰壓範鹽構, 40.2% ~ 69.3) 更多