Nilotinib Hydrochloride

血液瘤 血液瘤是起源于造血细胞的恶性肿瘤，主要分为三大类型：白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。当前，全球及中国的血液瘤发病率均呈持续上升态势，其治疗手段已从传统的化疗、放疗，全面迈入精准医疗与免疫治疗新时代。其中，BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、BCR-ABL抑制剂等靶向药物，以及CAR-T细胞疗法等新型治疗方式取得突破性进展，显著延长了患者生存期、改善了其生活质量，相关药物研发管线也保持着丰富态势。血液瘤疾病概览 血液瘤是起源于造血细胞的恶性肿瘤，会导致人体造血功能出现异常，可累及骨髓、血液以及全身多个脏器和组织。这类疾病大多始于骨髓，主要影响白细胞，且会通过血液循环扩散至全身，通常不会形成明显肿块，这一特点也使得血液瘤在患者病程进展与治疗模式上，与肺癌、胃癌等实体瘤存在显著差异。 依据恶性细胞的类型及其在体内的分布位置，血液瘤主要分为白血病、淋巴瘤、骨髓瘤三大类型，每一类下面又包含众多亚型。由于血液、骨髓与淋巴结通过免疫系统紧密关联，且不同类型的血液瘤常常呈现出相似的临床特征，这也给疾病的精准诊断带来了一定挑战性。近年来，随着医学技术的不断进步，血液肿瘤在精准诊断、预后分层、免疫治疗及靶向治疗领域均取得了突破性进展，尤其是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）在临床应用中展现出的优异治疗潜力，为改善患者生存状况和生活质量提供了新的可能。血液瘤流行病学分析 世界卫生组织（WHO）的数据显示，全球血液肿瘤年度新发病例数已从2015年的113.3万例增长至2021年的130.5万例，预计2025年将达到141.0万例，2030年将进一步增至154.6万例；同期，中国血液肿瘤新发病例数则由2015年的19.3万例攀升至2021年的23.7万例，预计2025年将突破26.7万例，2030年或将达到30万例。由此可见，全球与中国的血液瘤发病率均呈现出持续上升的明确趋势。 2015-2030年血液瘤全球新发病例（万人） 2015-2030年血液瘤中国新发病例（万人） 美国国家癌症中心的数据显示，2015-2021年间，美国血液肿瘤患者的五年生存率普遍高于60%，其中白血病、非霍奇金淋巴瘤和骨髓瘤的五年生存率分别为68%、74%和62%。这一生存率水平显著优于多数高发实体瘤，如同期非小细胞肺癌和胃癌的五年生存率仅为26%和38%。更高的生存率也意味着血液瘤形成了庞大的存量患者群体，据WHO统计，2022年全球血液瘤新发病例约130-140万，但五年及以上的存量患者已累积至约400万。在此背景下，一些欧美国家的血液瘤治疗模式已逐步呈现出慢病管理的鲜明特征。血液瘤的主要治疗手段 近年来，血液瘤的治疗手段在精准诊断、预后分层、免疫治疗和靶向治疗等多个领域飞速发展，血液瘤患者的生存期和生存质量均得到了显著改善。传统化疗和放疗仍是目前治疗血液瘤的重要基础手段，且其应用策略通过个体化治疗方案制定和技术改进不断优化，力求更好地平衡治疗疗效与药物毒性。造血干细胞移植则是治疗部分血液瘤的有效手段，通过重建患者正常的造血系统，为根治相关血液瘤和血液疾病奠定了坚实基础。 靶向治疗是血液瘤治疗模式的重大转变，标志着血液瘤治疗正式进入精准医疗时代。BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、BCR-ABL抑制剂等靶向药物，能够精准作用于肿瘤细胞的特定致癌靶点，在多种白血病和淋巴瘤的治疗中显示出显著疗效，在提升治疗效果的同时，通常还具有比传统化疗更好的安全性，大幅降低了患者治疗过程中的痛苦。 细胞与免疫疗法是血液瘤治疗的重要创新方向，其中嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法表现尤为突出。该疗法通过基因工程技术改造患者自身的T细胞，使其能够精准识别并清除肿瘤细胞，目前已在B细胞白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤的治疗中取得了显著成效。此外，双特异性抗体、免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物（ADC）以及自然杀伤（NK）细胞疗法等新型治疗手段也展现出良好的治疗潜力，相关研究正在积极推进中，旨在为患者提供更为精准、有效的治疗选择。血液瘤的治疗概况 近年来，血液瘤治疗领域取得了革命性进展，治疗模式从以往以化疗、放疗和造血干细胞移植为主的传统模式，成功迈入了精准医疗的新时代，患者的生存期与生活质量得到了大幅提升。其中，靶向治疗的发展尤为突出，已成为当前血液瘤临床治疗实践与药物研发的核心方向。与传统化疗不同，靶向药物能够特异性作用于肿瘤细胞的关键分子通路，在显著提升治疗疗效的同时，有效改善了治疗的安全性，减少了不良反应的发生。目前，多种重要靶点及其相应的抑制剂已广泛应用于临床，例如针对B细胞受体信号通路的BTK抑制剂、作用于细胞凋亡通路的BCL-2抑制剂，以及专门用于治疗慢性髓系白血病的BCR-ABL抑制剂等。 与此同时，细胞免疫治疗也取得了突破性进展。以CAR-T疗法为代表的细胞疗法，通过改造患者自身的T细胞实现对肿瘤细胞的精准清除，为复发难治性血液瘤患者带来了新的治愈希望，也为推进血液瘤个体化治疗提供了新的方向。(1) BTK 抑制剂 Bruton酪氨酸激酶（bruton tyrosine kinase, BTK）属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，是B细胞受体（B cell receptor, BCR）信号通路中的关键激酶。当BTK基因因突变而失活时，骨髓中的B细胞将无法正常发育成熟；而当BTK大量表达时，会导致BCR通路异常激活，进而影响B细胞的正常增殖、分化和凋亡，最终引发各种恶性淋巴瘤。 B细胞受体信号传导 BTK抑制剂通过共价结合BTK活性位点的C481半胱氨酸残基，以不可逆的方式抑制BTK激酶活性，进而切断BCR信号传导通路，最终抑制B细胞的异常增殖与活化，从而发挥有效的抗肿瘤效果。① BTK抑制剂药物全球获批情况 BTK抑制剂在多种淋巴瘤的治疗中展现出卓越疗效，彻底重塑了血液瘤的治疗格局，BTK也因此成为血液瘤治疗领域的热门靶点，其临床价值得到了充分的确立与认可。 截至2025年10月，全球已获批上市的BTK抑制剂共有8款，其中获批适应症为血液瘤的有6款（其余2款获批适应症为自身免疫性疾病），而在国内获批上市用于治疗血液瘤的有5款。全球首个上市的BTK抑制剂伊布替尼于2017年在中国获批，覆盖白血病和淋巴瘤两大适应症，正式开启了中国BTK靶向治疗时代；百济神州的泽布替尼是首款由中国企业自主研发的BTK抑制剂，诺诚健华的奥布替尼则紧随其后，于2020年底获批上市。从国际原研药物到本土创新成果，各类BTK抑制剂共同推动着国内淋巴瘤精准治疗领域的快速发展。 ② BTK靶向制剂中国研发情况 除了常规的小分子BTK抑制剂，BTK PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是另一种颇具前景的BTK靶向治疗新策略，对BTK小分子抑制剂产生的耐药性突变具有显著的治疗潜力。BTK PROTAC可通过特异性降解BTK蛋白、消除其支架功能，从而减弱相关信号通路的持续激活，达到抑制肿瘤进展的目的。因此，BTK PROTAC也成为当前BTK靶向制剂的重要研发方向。在研管线方面，麓鹏制药的洛布替尼研发进度较快，目前已递交上市申请；另有3款药物针对血液瘤治疗的研发工作已推进至临床3期阶段（截至2025年10月）。 (2) BCL-2 抑制剂 Bcl-2基因（即B细胞淋巴瘤2基因）是一种癌基因，Bcl-2蛋白家族主要可分为两类：一类是抗凋亡蛋白（如BCL-2、BCL-XL、BCL-W、BCL2-A1和MCL-1），另一类是促凋亡蛋白（如BIM、PUMA、BAX、BAK、NOXA）。在正常生理状态下，这两类蛋白在细胞内维持着动态平衡，共同调控细胞的生命活动；而在肿瘤细胞中，BCL-2等抗凋亡蛋白会出现过度表达，并通过与BAX、BAK等促凋亡蛋白结合形成二聚体，从而中和其促凋亡功能，抑制内源性凋亡通路的激活，最终导致肿瘤细胞异常增殖、无限存活。 BCL-2抑制剂通过选择性地与BCL-2蛋白结合，抑制抗凋亡蛋白BCL-2的产生，同时激活促凋亡蛋白BAK、BAX与线粒体的相互作用，进而释放细胞色素C，激活细胞凋亡通路，诱导肿瘤细胞凋亡，最终达到治疗癌症的效果。 BCL-2靶向药物作用机制① BCL-2 靶向药物全球获批情况 目前，全球已获批上市的BCL-2抑制剂共有2款。其中，艾伯维的维奈克拉是全球首款获批的BCL-2抑制剂，已先后在美国、欧盟、中国等多个国家和地区获批上市；亚盛医药的利沙托克拉于2025年7月获得NMPA（国家药品监督管理局）批准，用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤，成为我国首个自主研发的BCL-2抑制剂，为我国血液瘤治疗开启了全新篇章（截至2025年10月）。 ② BCL-2 靶向药物中国研发情况 在国内BCL-2靶向药物的在研管线中，进度较快的是百济神州的索托克拉，目前已向CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）递交上市申请；另一款进展较快的是诺诚健华的ICP-248，其研发工作已进入临床3期阶段 （截至2025年10月）。 (3) BCR-ABL 抑制剂 BCR-ABL融合基因是由ABL基因与BCR基因发生相互易位后，形成的一种具有组成型活性的酪氨酸激酶，属于典型的致癌基因。该融合基因可激活Ras/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT和NF-κB等多条信号通路，从而促进细胞不受控制地增殖和存活，最终导致细胞失控性生长并抑制其正常凋亡。BCR-ABL融合基因的分子大小由BCR基因内的断裂点位置决定，由此可产生p190、p210和p230三种亚型，这些亚型依据蛋白质分子量（单位：千道尔顿）命名，其中p210亚型在慢性粒细胞白血病（CML）患者中最为常见。 BCR-ABL的p190、p210和p230亚型 鉴于BCR-ABL融合蛋白在慢性粒细胞白血病（CML）发病机制中的核心驱动作用，靶向BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为该疾病治疗的关键靶点选择。BCR-ABL抑制剂通过选择性地结合于BCR-ABL酪氨酸激酶域的ATP结合位点，诱导激酶自身凋亡，同时阻止磷酸基团向底物蛋白的酪氨酸残基转移。这种对激酶活性的抑制，能够破坏驱动CML发病的失调信号通路，导致CML细胞凋亡，从而有效控制疾病进展。① BCR-ABL抑制剂药物全球获批情况 全球范围内已获批上市的BCR-ABL抑制剂共有9款，其中在国内获批上市的有7款。伊马替尼是第一代BCR-ABL抑制剂，同时也是全球首个特异性靶向BCR-ABL融合蛋白的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其上市彻底改变了慢性粒细胞白血病（CML）的治疗格局。伊马替尼能够有效诱导白血病细胞凋亡，显著降低患者的疾病负担，但相关研究表明，约30%的患者在治疗过程中会对伊马替尼产生耐药性（截至2025年10月）。 为了克服伊马替尼的耐药性问题，第二代BCR-ABL TKI应运而生，其中包括达沙替尼、尼洛替尼等药物。与伊马替尼相比，这类药物靶向BCR-ABL融合蛋白的效力和特异性均更高，但对T315I突变无效。豪森药业的氟马替尼是我国首个自主研发的二代Bcr-Abl TKI创新药，于2019年获批上市，为国内CML患者提供了新的治疗选择。第三代BCR-ABL TKI最显著的特点之一，就是对T315I突变具有良好的治疗疗效，可有效解决这类耐药患者的治疗难题。 阿思尼布是首个特异性靶向ABL1肉豆蔻酰口袋（STAMP）的BCR-ABL抑制剂，凭借其独特的结合位点特异性，在增强治疗效果的同时，有效降低了脱靶效应，且具有出色的耐受性，为慢性粒细胞白血病（CML）患者提供了全新的治疗选择。② BCR-ABL抑制剂药物中国研发情况 在国内BCR-ABL抑制剂的在研管线中，IL-YANG PHARM的拉多替尼研发进度较快，已于2025年1月向CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）提交上市申请（截至2025年10月）。(4) CAR-T 细胞疗法 嵌合抗原受体（CAR）是一种经过基因工程改造的受体，主要由胞内结构域、跨膜锚定域和胞外结构域三部分共同组成。其中，胞外结构域为配体特异性区域，包含单链可变区片段（scFv）和铰链区，目前大多数CAR-T细胞采用类免疫球蛋白结构的铰链区，以增强其结构灵活性，促进对肿瘤靶抗原的识别；胞内结构域可仅包含CD3ζ的T细胞活化模块，也可在此基础上串联一个或多个共刺激（或激活）结构域，进一步提升T细胞的抗肿瘤活性。 嵌合抗原受体（CAR）的基本结构（A）与 CAR-T细胞杀伤肿瘤的机制（B） CAR-T细胞经基因修饰后，其表面会表达特异性抗原识别结构域，能够精准识别肿瘤细胞表面的相应靶抗原并与之结合，随后激活T细胞的免疫应答，释放穿孔素、颗粒酶B等物质直接杀伤肿瘤细胞，或通过Fas/FasL通路诱导肿瘤细胞凋亡，从而实现精准、有效的抗肿瘤作用。 根据胞内结构域的差异，CAR-T技术可划分为五个发展阶段，目前第二代CAR-T仍是临床应用的主流方案。第一代CAR-T的设计仅在胞内区包含CD3ζ，虽然能够激活T细胞，但难以维持持久的抗肿瘤效应，目前已不再开展相关临床试验；第二代CAR-T通过引入CD28或4-1BB等共刺激域，显著增强了T细胞的增殖能力、存活时间及细胞因子释放功能，已成为当前血液肿瘤治疗中广泛应用的核心技术路线，并有多个相关产品获批上市；第三代CAR-T在第二代的基础上，进一步整合了多个共刺激域，以强化信号激活强度，提升抗肿瘤效果；而第四代与第五代CAR-T则聚焦于通过调控下游信号通路，进一步提升抗肿瘤的治疗效果，拓展其应用范围。 五代CAR-T细胞的结构 目前，CAR-T细胞疗法的研究与应用主要集中于血液系统恶性肿瘤领域，其中在非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病等疾病的治疗中已取得重要进展。从靶点布局来看，CD19是当前CAR-T疗法的核心靶标，同时BCMA、CD7、CD20等靶点也被广泛研究，且靶点范围正逐步拓展至CD276（B7-H3）、CD33、CD70等新兴靶点，进一步扩大了CAR-T疗法的适用范围。 临床数据显示，CAR-T疗法在血液瘤后线治疗中展现出显著疗效，多数产品的客观缓解率（ORR）可达80%-90%，整体缓解率约为传统标准治疗的两倍。基于其卓越的临床疗效，2025版NCCN（美国国家综合癌症网络）指南已将多款CAR-T产品纳入推荐范围，其中Kymriah和Aucatzyl被列为B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗选择，Yescarta和Breyanz则分别获得推荐，用于复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）和套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的治疗，同时指南还新增了对复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者考虑使用CAR-T疗法的建议。 目前，全球范围内已批准13款CAR-T细胞治疗产品，其靶点主要集中于CD19和BCMA。其中，诺华的Kymriah是全球首个获批上市的CAR-T产品，用于治疗25岁以下患有复发性（曾缓解后复发）或难治性（接受其他白血病治疗后未缓解）急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者；中国首个获批的CAR-T产品是阿基仑赛注射液，于2021年6月获NMPA批准上市，该产品是复星凯特基于美国Kite Pharma的Yescarta（Axi-Cel）技术转移，并在中国本地化生产的自体CAR-T细胞治疗药物；2022年，西达基奥仑赛获得FDA（美国食品药品监督管理局）批准上市，成为首个在海外上市的中国原创CAR-T细胞治疗药物，随后相继在日本、欧盟、中国等国家和地区获批，实现了中国CAR-T疗法的“出海”突破。 在研管线方面，全球CAR-T领域的研发活动十分活跃，药融云的数据显示，截至2024年9月，全球进入临床阶段的在研CAR-T疗法已达1006款。值得关注的是，当前中国CAR-T临床试验注册量已超越美国，成为全球CAR-T临床研究数量最多的国家，彰显了中国在CAR-T领域的研发实力。 虽然CAR-T疗法在血液瘤治疗中已实现里程碑式突破，但在实体瘤治疗中依然面临诸多困境、举步维艰，其主要难点包括：抗原异质性强、缺乏特异性靶抗原、肿瘤微环境复杂且具有高度免疫抑制性、CAR-T细胞在体内的扩增能力有限且持续时间较短等。目前，科学家们正积极探索破局之路，尝试通过设计“聪明”的CAR结构（如双特异CAR、逻辑门CAR）、采用局部注射方式、联合免疫检查点抑制剂等多种策略，攻克CAR-T疗法在实体瘤治疗中的瓶颈。 未来，随着技术与工艺的不断迭代升级，CAR-T疗法将逐渐攻克实体瘤等更复杂的适应症，而通用型CAR-T、体内CAR-T等方向也将成为未来的重要发展趋势，有望为更多癌症患者带来长久缓解甚至治愈的希望。 （注：以上内容提取自《中国创新药蓝皮书（2025）》第三章）