Regorafenib

引用本文 俞夏瑶，韦雨策，宋正波. KRAS G12C靶向治疗的临床挑战与联合治疗策略[J]. 肿瘤学杂志，2026，32（10）：807-813. Yu X Y， Wei Y C， Song Z B. Clinical challenges and combination strategies in KRAS G12C-targeted therapy[J]. Journal of Chinese Oncology，2026，32（10）：807-813. 点击下载全文：KRAS G12C靶向治疗的临床挑战与联合治疗策略.pdf 通信作者简介 宋正波，浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任，主任医师，特聘研究员，教授，博士生/博士后导师。中国科学院杭州医学研究所生物治疗与组学中心副主任；中国抗癌协会免疫治疗专委会常务委员；中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会常务委员；中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常务委员；中国抗癌协会纵隔肿瘤专委会常务委员；中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员；中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会委员；中国抗癌协会癌症康复与姑息专委会委员；中国抗癌协会中西整合肺癌专业委员会委员；中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复专委会委员；中国临床肿瘤学会药物安全管理委员会委员；中华医学会肿瘤学分会肿瘤康复与支持学组委员；浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗专委会副主委；浙江省抗癌协会靶向与细胞治疗专委会副主委；浙江省抗癌协会癌症康复与姑息专委会副主委。发表第一作者/通信作者SCI论文150篇，代表性成果发表在Cancer Discovery、Lancet Oncology、Lancet Respiratory Medicine等杂志。ASCO/ESMO口头报告4项。主编肺癌专著3部。主持肺癌相关国家自然基金3项、中科院先导A课题1项、省重大项目2项。牵头国际国内多中心注册临床研究40余项。研究成果获得2015年、2018年、2020年浙江省科技进步奖。 KRAS G12C靶向治疗的临床挑战与联合治疗策略 作者：俞夏瑶1，2，韦雨策3，宋正波1，2 通信作者：宋正波 作者单位：1. 温州医科大学研究生培养基地（浙江省肿瘤医院），浙江 杭州 310022； 2. 浙江省肿瘤医院 ，中国科学院杭州医学研究所，浙江 杭州 310022； 3. 浙江省肿瘤医院Ⅰ期临床试验病房 ，中国科学院杭州医学研究所，浙江 杭州 310022 基金项目：浙江省“尖兵领雁+X”科技计划项目（2025SDXT002-2， 2026C02A1108） 摘   要：KRAS G12C抑制剂为晚期肿瘤患者提供了新的治疗选择，但疗效持续性及长期耐受性仍需改善。针对治疗后的信号补偿和微环境支持开展联合，是进一步优化治疗的重要方向。黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）连接细胞黏附、生存信号与基质反应，为双靶联合提供了依据。笔者团队开展的ifebemtinib联合格索雷塞Ⅰb/Ⅱ期研究中，肺癌一线单臂队列纳入33例患者，确认客观缓解率为81.8%，中位起效时间为1.4个月，中位无进展生存期为22.3个月，3～4级治疗相关不良事件发生率为24.2%。经治结直肠癌随机研究中，联合组与格索雷塞单药组的确认客观缓解率为38.9%和16.7%，差异未达统计学显著性，中位无进展生存期分别为7.7个月和4.0个月。全文结合团队研究，讨论KRAS G12C治疗的临床挑战、主要联合策略及全口服去化疗方案的一线开发前景。 主题词：KRAS G12C；黏着斑激酶；联合治疗；ifebemtinib；癌，非小细胞肺；结直肠肿瘤 Clinical Challenges and Combination Strategies in KRAS G12C-Targeted Therapy YU Xiayao1，2， WEI Yuce3， SONG Zhengbo1，2 （1. Postgraduate Training Base Alliance of Wenzhou Medical University （Zhejiang Cancer Hospital）， Hangzhou 310022， China； 2. Zhejiang Cancer Hospital， Hangzhou Institute of Medicine （HIM）， Chinese Academy of Sciences， Hangzhou 310022， China； 3. Phase I Clinical Trial Ward， Zhejiang Cancer Hospital， Hangzhou Institute of Medicine（HIM）， Chinese Academy of Sciences， Hangzhou 310022， China） Abstract： KRAS G12C inhibitors have provided new treatment options for patients with advanced cancer. However， treatment responses may not last， and long-term tolerability remains a challenge. Combining these drugs with other treatments may help reduce compensatory signaling and support from the tumor microenvironment， which may improve treatment outcomes. Focal adhesion kinase (FAK) is involved in cell adhesion， cell survival signaling， and changes in the surrounding tissue. These functions provide a basis for combining FAK inhibitors with KRAS G12C inhibitors. Our team studied ifebemtinib plus garsorasib in a phase Ⅰb/Ⅱ trial. The trial included a single-arm cohort of 33 patients who received the combination as first-line treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC). The confirmed objective response rate was 81.8%. The median time to response was 1.4 months， and the median progression-free survival was 22.3 months. Grade 3 or 4 treatment-related adverse events occurred in 24.2% of patients. The trial also included a randomized cohort of patients with previously treated colorectal cancer. The confirmed objective response rate was 38.9% with the combination and 16.7% with garsorasib alone. This difference was not statistically significant. The median progression-free survival was 7.7 months with the combination and 4.0 months with garsorasib alone. This commentary reviews the clinical challenges of KRAS G12C targeted therapy and current combination strategies. It also discusses our team’s findings and the potential of a fully oral regimen without chemotherapy as a first-line treatment option. Subject words： KRAS G12C； focal adhesion kinase； combination therapy； ifebemtinib； carcinoma， non-small cell lung； colorectal neoplasms Volume 32 Number 10  2026  KRAS G12C抑制剂的临床应用，为相关晚期肿瘤患者带来了直接靶向治疗的机会，但部分患者反应不足，初始缓解后也可能再次进展。部分肿瘤细胞在KRAS受到抑制后，仍可借助其他生存信号和周围基质维持存活，这使治疗目标从获得缓解进一步转向如何维持药效。针对这些过程选择联合伙伴，有望在增强抗肿瘤作用的同时延长疾病控制。 黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）参与细胞黏附、生存信号及基质反应，为干预肿瘤细胞与周围环境的相互支持提供了切入点。笔者团队据此开展了ifebemtinib联合格索雷塞的Ⅰb/Ⅱ期研究，在肺癌一线及经治结直肠癌中探索全口服、去化疗双靶方案。本文从KRAS G12C治疗的临床不足出发，结合主要联合策略，重点讨论团队研究的治疗思路、临床成果及进一步发展方向。 01 KRAS G12C靶向治疗的进展与持续获益的挑战 1.1　单药治疗的进步与临床需求 KRAS G12C选择性抑制剂的开发，源于对其变构结合口袋的发现，突破了KRAS长期难以直接靶向的困境。在经治KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中，sotorasib和adagrasib各自Ⅱ期研究报告的确认客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为37.1%和42.9%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为6.8个月和6.5个月。直接抑制KRAS已能使部分患者获得缓解，但缓解后的疾病进展仍限制了持续获益。 在此基础上，新一代药物继续提高单药疗效。divarasib Ⅰ期长期随访中，63例基线病灶可测量的NSCLC患者的确认ORR为55.6%，65例接受治疗患者的中位PFS为13.8个月。2026年7月，研发方公布的KRASCENDO-1随机Ⅲ期初步结果显示，divarasib较sotorasib或adagrasib改善了经治患者的PFS和总生存期（overall survival，OS）。单药疗效的提升并未消除持续控制的需求，优化直接抑制与探索合理联合仍是相互补充的路径。 随着靶向方案向一线推进，治疗的比较对象和临床目标也随之改变。目前，KRAS G12C突变晚期NSCLC的一线治疗仍以免疫治疗单药或联合含铂化疗方案为主。新方案不仅要尽早控制肿瘤，还需争取更持久的疗效，并兼顾长期耐受性。前移治疗的关键因而不是简单提前用药，而是能否为初治患者提供比现有选择更充分的获益。 KRAS G12C靶向治疗的探索也延伸至结直肠癌，但该人群仍面临单药反应不足的问题。约3%～4%的转移性结直肠癌携带KRAS G12C突变。divarasib Ⅰ期研究的55例结直肠癌患者确认ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。肺癌一线治疗与经治结直肠癌虽处于不同治疗场景，但都需要进一步认识疗效受限的原因，为选择能够增强并维持药效的联合方案提供依据。 1.2   耐药与治疗后的信号补偿 肿瘤在治疗后恢复生长，并不总是因为原有药物对KRAS的抑制不够强。在38例adagrasib治疗后发生获得性耐药的患者中，17例检出潜在耐药机制，其中7例同时存在多种机制。相关改变包括影响药物结合的KRAS继发突变、KRAS G12C扩增，以及MET扩增、NRAS或BRAF激活性改变。另有2例肺腺癌发生鳞癌转化，仍保留原有KRAS G12C突变。这些变化分别影响靶点结合、恢复生长信号或改变细胞状态，仅加强对原有靶点的抑制难以覆盖全部耐药途径。 即使尚未出现新的耐药突变，药物作用后的信号补偿也可能削弱疗效。在KRAS G12C突变结直肠癌模型中，下游信号短暂受抑后，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）反馈可使生长信号重新活跃。部分残存细胞还可借助Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）等生存程序及基质支持维持存活。因此，联合研究既要针对已经形成的耐药改变，也应考虑从治疗初期减少残存细胞继续生长的机会。 1.3　联合治疗的进展与仍待解决的问题 针对上述反馈过程，同时阻断上游信号是较直接的联合治疗思路。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2参与多种受体向RAS传递信号，联合抑制SHP2与KRAS G12C可在临床前模型中减少野生型RAS再激活并增强抗肿瘤作用。戈来雷塞（glecirasib）联合sitneprotafib的Ⅰ/Ⅱa期研究中，102例初治NSCLC患者的ORR为71%，中位PFS为12.2个月。经系统治疗但未使用KRAS G12C抑制剂的39例患者ORR为49%，曾使用KRAS G12C抑制剂的30例患者则ORR为10%。全组171例NSCLC患者中，3～4级治疗相关不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）发生率为46%。上述结果显示了初治人群中的治疗活性，但既往接受KRAS G12C抑制剂的患者，仍需要针对耐药特点优化联合。 除了阻断生长信号，KRAS G12C抑制后的免疫变化也可被用于增强药效。免疫功能完整的小鼠模型显示，KRAS G12C抑制能够促进抗肿瘤免疫，并增强程序性死亡受体1（programmed death protein-1，PD-1）抑制剂的作用。2026年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会报告的KRASCENDO-170 Ⅰb/Ⅱ期研究中，程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表达≥1%的初治NSCLC患者接受divarasib联合帕博利珠单抗治疗。在拟接受divarasib （400 mg，每日1次）的59例入组患者中，研究者评估的确认ORR为72.9%，中位PFS为19.3个月。实际接受该剂量的55例安全性人群中，3～4级TRAE发生率为65%。另一项Ⅰ/Ⅱ期研究中，olomorasib联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的ORR为73.9%，接受50或100 mg，每日2次，涵盖不同治疗线次的93例安全性人群中，≥3级TRAE发生率为33.3%。免疫联合治疗显示了临床潜力，其进一步开发需要将持续疗效、药物剂量和联合毒性一并考虑。 在靶向抑制基础上加入化疗，则希望通过不同的杀伤机制增强肿瘤控制。CodeBreaK 101 Ⅰb期研究纳入37例初治NSCLC患者，接受sotorasib联合卡铂、培美曲塞治疗。其中34例纳入疗效分析，研究者评估的确认ORR为64.7%，中位PFS为10.8个月。37例安全性人群中，3～4级TRAE发生率为49%，≥3级中性粒细胞减少或计数下降发生率为30%。完成初期含铂治疗后，患者继续接受sotorasib联合培美曲塞维持治疗。该方案具有抗肿瘤活性，但骨髓抑制和持续输注的需要，仍是长期治疗中需要考虑的负担。 对于前述经治结直肠癌人群，较突出的EGFR反馈使抗EGFR抗体成为重要的联合伙伴。CodeBreaK 300随机Ⅲ期研究中，sotorasib 960 mg联合帕尼单抗较曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼改善了独立中心评审的PFS，两组中位PFS分别为5.6个月和2.0个月，进展或死亡风险比（hazard ratio，HR）为0.48，ORR分别为26.4%和0。后续正式随访中，两组OS差异未达到统计学显著性。抗EGFR联合治疗由此获得了改善疾病控制的随机研究支持，但其生存获益仍需结合随访和后续治疗进一步探索。 后线研究取得进展后，治疗前移又提出了新的比较问题。2026年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）胃肠道肿瘤大会报告的KRYSTAL-10随机Ⅲ期研究，将adagrasib联合西妥昔单抗与二线FOLFIRI或mFOLFOX6化疗方案进行比较，化疗可合并抗血管生成治疗。两组ORR分别为47%和16%，中位PFS分别为7.5个月和8.1个月，中位OS分别为21.6个月和21.7个月，两个主要研究终点均未达到统计学显著性。这说明较高缓解率未必带来更长的疾病控制，联合方案的临床价值需要放在相应治疗线次和比较方案中进行评价。 不同联合方向的研究共同提示，增强初始活性只是优化治疗的一部分，持续控制与长期耐受性同样重要。肿瘤细胞对药物的反应还受到周围基质影响，因而联合干预也可从生长信号延伸至细胞与环境的相互支持。FAK相关研究为这一思路提供了具体靶点。 02 FAK与KRAS G12C双靶联合的临床探索 2.1　FAK作为联合靶点的研究依据 要减少周围基质对肿瘤的支持，需要关注细胞如何感知并利用这些外部信号。FAK由PTK2编码，兼具激酶活性和支架功能，参与整合素与生长因子信号的整合，将细胞黏附与迁移、存活等过程联系起来。FAK因此将细胞内生存信号与基质反应联系起来。 KRAS G12C抑制后的实验进一步显示了FAK与药物反应的联系。部分突变细胞经sotorasib或adagrasib处理后，FAK Y397磷酸化持续增加。在对KRAS G12C抑制剂不敏感的NCI-H1792肺癌细胞中，联合ifebemtinib减少了YAP核内积累及其下游CYR61表达，并增强细胞杀伤。降低YAP表达同样产生增敏作用，大肿瘤抑制激酶1/2（large tumor suppressor kinase 1/2，LATS1/2）相关干预进一步支持该作用与FAK-YAP调控有关。这些干预结果支持FAK-YAP参与维持KRAS受抑后的细胞生存，也为联合增敏提供了实验依据。 体内研究还观察到了基质反应的变化。在KRAS G12C突变结直肠癌患者来源移植瘤中，联合治疗进一步抑制肿瘤生长，并减少YAP核内积累、胶原沉积及纤维化，联合增敏也见于肺癌和胰腺癌相关模型。在KRAS G12D合并肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）缺失的肺癌小鼠中，FAK抑制还可减少肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAF）活化和胶原沉积，增加CD8+ T细胞等免疫细胞浸润。这些结果从不同模型说明，FAK联合既可削弱细胞内生存信号，也可干预基质与免疫环境，为临床联合提供了依据。 2.2　肺癌一线研究：从初始联合到持续疾病控制 考虑到FAK相关补偿可在KRAS抑制后较早出现，笔者团队选择在肺癌初始治疗阶段同时给予ifebemtinib与格索雷塞，希望在直接抑制KRAS G12C的同时，尽早限制FAK相关生存信号和基质反应。两药均可口服，使这一思路能够以不合并化疗或免疫治疗的方式实施。研究关注的不只是能否获得缓解，还包括初始缩瘤能否维持较长时间。 为考察这一治疗思路，笔者团队联合国内多家中心开展Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT06166836、NCT05379946），先评估联合安全性并确定Ⅱ期推荐剂量，再开展多瘤种扩展。肺癌一线队列采用Simon两阶段单臂设计，纳入33例既往未接受晚期疾病系统治疗的局部晚期或转移性肺腺癌患者，美国东部肿瘤协作组体能状态评分均为0～1分。患者接受ifebemtinib 100 mg（每日1次）、格索雷塞600 mg（每日2次）口服治疗，以研究者按实体瘤疗效评价标准1.1版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1，RECIST 1.1）评估的ORR为主要终点。 截至2025年9月16日，33例患者的确认ORR为81.8%［95%置信区间（confidence interval，CI）：64.5%～93.0%］，疾病控制率（disease control rate，DCR）为90.9%，中位起效时间为1.4个月。31例具有可评价治疗后影像资料的患者均观察到不同程度的肿瘤缩小。较高缓解率与快速起效同时出现，显示全口服双靶方案在不合并化疗的条件下，能够使较高比例初治患者获得早期肿瘤控制。 初始控制之外，随访结果进一步体现了该方案的开发价值。中位随访21.5个月时，中位PFS为22.3个月［95%CI：9.6～NE（NE为不可估计）］，18个月PFS率为58.2%，中位缓解持续时间尚未达到。较高缓解率、快速起效和较长的疾病控制时间在同一队列中同时出现，使这一全口服方案的一线开发有了更充分的临床基础。去化疗探索由此不仅关注给药便利，也着眼于能否在不合并化疗的条件下维持抗肿瘤作用。 笔者团队的研究将共同干预驱动信号与生存环境的思路，转化为初治患者中的具体方案。现有结果来自33例单臂队列，尚不能确定其相比较免疫治疗联合化疗的优势，但已为两种方案的进一步直接比较提供了临床基础。团队据此推进随机Ⅲ期研究，争取将早期观察到的快速起效和持久控制，转化为能够支持一线治疗选择的证据。 2.3　经治结直肠癌的随机联合研究 肺癌一线研究关注完整方案的治疗表现，在经治结直肠癌中，笔者与合作团队则进一步考察加用FAK抑制剂能否改善同一种KRAS药物的疗效。结直肠癌模型中的联合增敏提供了研究基础，团队在同一Ⅰb/Ⅱ期研究中开展相应队列，以格索雷塞单药作为对照。 Ⅱ期研究先开展15例单臂探索，确认ORR为46.7%，随后进入随机部分。36例含奥沙利铂或伊立替康方案治疗后进展的患者，按1∶1随机接受ifebemtinib联合格索雷塞或格索雷塞单药，每组18例，既往均未使用KRAS G12C或FAK抑制剂。相同KRAS药物基础上的比较，使加入FAK抑制剂后的疗效变化能够在同一研究中评价。 截至2025年6月30日，联合组与单药组的确认ORR分别为38.9%和16.7%，差异未达到统计学显著性（单侧P＝0.068）。两组DCR分别为100.0%和77.8%，中位PFS分别为7.7个月和4.0个月（HR＝0.48，95%CI：0.22～1.04），PFS属于描述性分析。缓解和疾病控制均呈现联合治疗组更优的趋势，为扩大研究、进一步明确FAK联合的治疗价值提供了初步临床依据。 研究还通过血浆游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）分析观察治疗中的分子变化。与格索雷塞单药组相比，联合组KRAS G12C变异等位基因频率下降更显著，清除状态维持更久。这一探索性观察从分子层面补充了影像学结果，与随机比较共同支持继续开发这一全口服组合。若后续研究明确其获益，该方案有望成为经治KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者在抗EGFR联合之外的治疗新选择。 2.4　双靶联合的长期给药与不良反应管理 要使早期抗肿瘤活性转化为持久控制，联合方案还必须能够长期实施。笔者团队肺癌一线研究中，ifebemtinib和格索雷塞的中位治疗时间分别为20.4个月和20.5个月，3～4级治疗期间不良事件发生率为33.3%，3～4级TRAE为24.2%，未报告治疗相关死亡。蛋白尿、腹泻、外周水肿及贫血等常见不良事件多数为1～2级。 在较长给药过程中，部分患者需要调整剂量。肺癌队列中，23例曾因治疗期间不良事件暂时中断ifebemtinib，14例曾减量，其中位相对剂量强度仍为92.7%。结直肠癌随机研究中，联合组与单药组的3级TRAE发生率分别为33.3%（6/18）和27.8%（5/18），其中3级腹泻发生率分别为27.8%（5/18）和5.6%（1/18）。这些结果提示，长期给药应重视具体毒性，而非只关注总体不良事件发生率。规律监测尿蛋白、肝功能及相关症状，及时进行支持治疗和剂量调整，是维持治疗的重要环节。 ifebemtinib和格索雷塞均可口服，且不含细胞毒化疗，减少了患者为该组合反复接受静脉输注的需要。在此基础上，还需结合症状负担、持续给药和患者体验，评价这种便利能否进一步转化为长期治疗获益。 2.5　Ⅲ期研究与一线治疗选择 在早期疗效基础上，双靶方案能否较现行一线治疗带来更持久的获益，成为下一步临床研究的重点。笔者团队与合作单位开展了随机、开放标签Ⅲ期研究NCT07174908，比较ifebemtinib联合格索雷塞与替雷利珠单抗联合铂类、培美曲塞，用于初治KRAS G12C突变晚期非鳞NSCLC。主要终点为盲态独立中心评审（blinded independent central review，BICR）按RECIST 1.1评估的PFS，同时观察OS、安全性及患者报告结局。这一比较将直接评价不合并化疗和免疫治疗的全口服方案能否获得更持久的疾病控制。 在考察整体疗效的同时，患者之间的反应差异也值得进一步研究。前期肺癌队列未按PD-L1表达限制入组，17例具有检测资料的患者在不同表达水平下均观察到缓解。30例基线cfDNA分析中，13例检出肿瘤蛋白53（tumor protein 53，TP53）突变，5例检出LKB1突变，基线血浆检出KRAS G12C及伴上述共突变的患者PFS呈现较短趋势。这些小样本观察为进一步研究FAK表达、PD-L1及基因共突变与疗效的关系提供了起点，其预测价值尚待明确。 对治疗选择有帮助的指标，不应仅反映患者预后，还需要说明患者接受哪一种方案可能获益更多。笔者团队后续将关注这些分子特征，结合双靶与免疫治疗联合化疗两组结果进一步认识其治疗预测价值。与此同时，患者报告的健康状态能够补充影像学和实验室指标。结合安全性与持续给药情况进行分析，有助于从疾病控制和治疗体验两方面认识全口服方案的一线价值。 03 FAK联合治疗的进一步优化与拓展 在进一步明确一线治疗价值的同时，认识双靶联合后的疾病进展也有助于寻找延长疗效的机会。笔者团队研究的肺癌队列中，7例具有治疗前和进展期配对血浆样本的患者中，4例检出新出现的基因改变，其中3例涉及RAS或PI3K相关通路。结合动态血浆、进展病灶及功能研究明确这些改变的作用，有助于寻找双靶治疗后的后续用药机会。 延长疗效之外，减少特定治疗损伤也是优化方向。2025年ASCO临床前摘要报告，在人PD-1过表达小鼠中，ifebemtinib减轻了纳武利尤单抗单用或联合sotorasib引起的肝损伤。笔者团队也已开展FAK与肝脏微环境相关转化研究，探索这种作用能否改善联合耐受性。动物实验与临床研究进一步衔接，才能明确其对患者安全性的意义。 在KRAS G12C抑制剂研究基础上，笔者团队参与开展了ifebemtinib联合KRAS G12D抑制剂RNK08954的Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT07441174），先考察安全性和推荐剂量，再探索包括经治胰腺导管腺癌在内的KRAS G12D突变实体瘤中的活性。这一拓展延续共同干预驱动信号与生存环境的思路，具体治疗价值仍需在相应人群中研究。 04 小   结 KRAS G12C抑制剂联合治疗的优化，需要从肿瘤持续生长的原因出发，同时关注初始反应与长期获益。笔者团队的FAK联合研究在肺癌一线获得了快速起效和持久控制的积极结果，并在经治结直肠癌中积累了加用FAK抑制剂的随机比较证据。若正在开展的随机Ⅲ期研究进一步证实该方案能够带来更持久的疾病控制，并保持良好的长期耐受性，这一全口服、去化疗双靶方案有望成为KRAS G12C突变晚期非鳞NSCLC的一线治疗新选择，推动现有一线治疗格局的改变。 期刊简介 《肿瘤学杂志》为面向全国的肿瘤学术类科技期刊，中国科技核心期刊，中国科技论文统计源期刊，中国抗癌协会系列期刊，华东地区优秀期刊，浙江省优秀期刊。《肿瘤学杂志》创刊于1995年（ISSN 1671-170X，CN 33-1266/R），由浙江省卫生健康委员会主管，浙江省肿瘤医院和浙江省抗癌协会联合主办，《肿瘤学杂志》编辑部出版，主编程向东。 推荐阅读 KRAS突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识(2026版) 《柳叶刀·肿瘤学》 | 程向东/宋正波教授团队研究为KRAS G12C突变结直肠癌患者带来全新选择 《柳叶刀-呼吸病学》| 宋正波教授团队KRAS靶向治疗肺癌研究创新性成果发表 填补空白！宋正波教授团队研究为KRAS G12D突变实体瘤患者带来全新靶向治疗选择 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 来源：肿瘤学杂志 原标题：特邀评论：KRAS G12C靶向治疗的临床挑战与联合治疗策略 编辑：Lagertha 审核：阿希雅

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臂——松开免疫刹车 PD-1 是一个长在活化 T 细胞表面的"抑制性受体"。正常情况下，它的作用是在免疫反应结束后给 T 细胞踩刹车，避免过度攻击自身组织。但肿瘤学会了劫持这个通路：肿瘤细胞（以及肿瘤微环境里的髓系细胞）高表达 PD-L1，持续结合肿瘤浸润 T 细胞上的 PD-1，让这些 T 细胞慢慢进入"耗竭"状态——还活着，但杀伤功能大打折扣。 SYS6090 的左臂是一株重组全人源抗 PD-1 抗体，结合肿瘤浸润免疫细胞表面的 PD-1，物理性阻断 PD-1 与 PD-L1 的相互作用，把被踩住的刹车松开。这一步和我们熟悉的帕博利珠单抗、纳武利尤单抗做的事情是同一类——也是它的"基本功"。 需要强调的是，耗竭不等于 T 细胞死亡，而是一种被慢性抗原和持续 PD-1 信号"反复调小音量"的状态：细胞还在原地，但增殖能力、IFN-γ 分泌和颗粒酶释放都大打折扣。PD-1 抗体的作用，就是把这个音量旋钮往回拧一点——至于拧回来之后前线有没有足够的士兵可用，就是另一道题了。这也解释了一个临床事实：PD-1 抑制剂之所以在免疫浸润丰富的"热肿瘤"里效果最好，正是因为那里本来就有兵可"唤醒"。三、机制二：IL-15 端——就地制造"弹药" 松开刹车只是恢复了已有士兵的战斗力；如果瘤内根本没有足够的 NK 细胞和 CD8⁺ 记忆 T 细胞，光松刹车是不够的。这就是 SYS6090 右臂要干的事：在肿瘤微环境里就地"招兵买马"。 IL-15 主要由树突状细胞、单核/巨噬细胞等髓系细胞产生，而且在产生细胞的内质网里就先和自己的专属受体链 IL-15Rα 抱在一起，被运到细胞表面后，通过细胞-细胞接触"反式呈递"给邻近那些表达 IL-2Rβ/γc 二聚体的淋巴细胞——主要是 NK 细胞和记忆表型 CD8⁺ T 细胞。信号经下游 JAK1/JAK3–STAT3/STAT5 通路传导，驱动这些细胞增殖、释放 IFN-γ 和颗粒酶。和很多细胞因子不同，IL-15 并不把效应细胞推向终末分化耗竭——这意味着扩增出来的是"留得下、打得动"的长期战力，而不是一次性冲锋后凋亡的消耗品。 那为什么不直接用老牌的 IL-2？两者其实共享 IL-2Rβ/γc 信号链，但在五个关键维度上分道扬镳。最重要的三点： 第一，IL-2 要高效工作必须结合 IL-2Rα（即 CD25），而 CD25 正是调节性 T 细胞（Treg）表面高表达的分子——打 IL-2 等于顺便把免疫抑制部队也养大了；IL-15 不结合 CD25，因此不扩增 Treg。 第二，IL-2 会通过 CD95/Fas 通路诱导效应 CD8⁺ T 发生"活化诱导死亡"（AICD），仗还没打完士兵先倒下；IL-15 反而维持记忆 CD8⁺ T 的长期存活。 第三，IL-15 是 NK 细胞发育和外周维持的必需因子，这一点 IL-2 远不如它。 工程化 IL-15 这个赛道里，已经有 N-803（Anktiva）在 2024 年 4 月获 FDA 加速批准，用于 BCG 无反应的非肌层浸润性膀胱癌——但它是一种 IL-15 超激动剂，本身不带 PD-1/PD-L1 锚定，走的仍是全身给药思路。SYS6090 的不同之处，在于把细胞因子和"导航抗体"缝进了同一个分子。 图2｜IL-15 与 IL-2 的五个关键差异（资料来源见图源标注）四、关键巧思：为什么要"PD-1 依赖式"递送 故事讲到这里，一个自然的问题是：既然 IL-15 这么好，为什么不直接像传统细胞因子那样静脉输注？因为自由的 IL-15 几乎是个"昙花型"选手。重组人 IL-15（rhIL-15）静脉给药后半衰期只有约 2.5 小时；NCI 当年的首次人体试验里，3 μg/kg/天这一档就出现了 3 级低血压、血小板减少和 ALT/AST 升高，最终最大耐受剂量（MTD）只有 0.3 μg/kg/天。也就是说，它一边在全身到处点燃免疫反应、带来毒性，一边又很难在肿瘤局部攒出足够的有效浓度。反过来，把 IL-15 融合在抗体骨架上之后，分子的循环半衰期被抗体的药代动力学"接管"——这也是登记方案里采用每 3 周一次静脉输注（D1，3 周为一周期）的原因。 SYS6090 的设计巧思，是把 IL-15 当作"弹头"挂在抗 PD-1 抗体这个"导航头"上：抗体臂先锚定到肿瘤微环境里那些 PD-1 阳性的浸润免疫细胞上，IL-15 的活性就被自然局限在肿瘤局部，用来就地激活 NK 和 CD8⁺ 记忆 T，而全身循环里的游离暴露被压低。企业在公告里把这件事概括为"以 PD-1 依赖的方式精准引导 IL-15 活性"，目标是选择性地重塑耐药、免疫"冷"的肿瘤微环境，同时尽量减少全身免疫相关毒性。 这个赛道不是没有前车之鉴。PEG 化 IL-2 前药 bempegaldesleukin 曾被寄予厚望——通过延长半衰期、偏向 CD122 二聚体来绕开 CD25/Treg 问题——但与纳武利尤单抗联用的 III 期 PIVOT IO 001 在初治转移性黑色素瘤上折戟：ORR 反而低于对照组，PFS、OS 均无获益。事后复盘的核心教训之一是：延长半衰期、堆高全身暴露，并不等于提高了瘤内选择性；没有把效应细胞真正"送进"肿瘤里，药再多也只是在循环里空转。SYS6090 用 PD-1 抗体做锚点的思路，可以看作对这一教训的直接回应。 图3｜游离 IL-15 全身给药与 SYS6090 PD-1 锚定定向的对比 更细的机制描述（待同行评议）：企业在 2026 年 10 月 ESMO 大会前的预告公告中补充，该分子设计还可降低 PD-1 阳性细胞表面 PD-1 的丰度，并减少其与 PD-1 阴性细胞上 IL-2Rβ/IL-2Rγ 的结合，从而减少非靶向免疫细胞被激活所致的全身毒性。五、终极目标：把"冷"肿瘤点燃 肿瘤并不是铁板一块。学界常用 Chen 与 Mellman 提出的三分法把肿瘤按免疫浸润状态分成三类：免疫炎症型（"热肿瘤"）——T 细胞已经打进瘤实质，对 PD-1 抑制剂最敏感；免疫排斥型——T 细胞被挡在肿瘤基质外面，进不去；免疫沙漠型——瘤里瘤外都几乎见不到淋巴细胞，TMB 低、新抗原少。 像 MSS/pMMR 型转移性结直肠癌里约 95–97% 的患者，就属于典型的"冷肿瘤"主体：PD-1 单抗单药客观缓解率长期个位数，单纯松刹车几乎唤不起足够的兵力。这个困境在临床上有多硬？转移性结直肠癌一旦到了三线及以后，现有标准治疗（瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102）带来的中位总生存期普遍只有 6–9 个月，远处转移期的 5 年相对生存率长期徘徊在 13–17%；双免疫、抗血管联合 PD-1 等组合在 MSS CRC 里也只换来一两个月的边际改善。根本瓶颈始终是同一个：瘤里缺人，来的人还被耗竭了。 SYS6090 的逻辑正在这里——一个分子同时干两件事：一边用抗 PD-1 臂松刹车，一边用 IL-15 端在瘤内扩增 NK 和 CD8⁺ 效应 T，试图把排斥型、沙漠型的肿瘤往"炎症型"方向推。 图4｜肿瘤免疫三型与 SYS6090"松刹车 + 增兵力"的由冷转热逻辑六、机制得到初步验证：冷肿瘤里见到了缓解 设计得再精巧，最终也要回到人体里检验。在 2026 年 ESMO 年会上，SYS6090 首次人体 I/II 期研究以快速口头报告（编号 1009RO）公布了首批结果。值得注意的是，这些患者大多既往多线治疗、甚至用过 PD-1 仍进展，正是"冷肿瘤"里最难啃的一群人。 客观缓解率（ORR）肝细胞癌 HCC40.0%非小细胞肺癌>30%结直肠癌 CRC21.1%HCC/CRC 为疗效分析集（EAS）口径；数据来源：石药集团 ESMO 2026 公告 在这些"冷肿瘤"里，肝细胞癌可评价患者 ORR 达 40.0%，结直肠癌达 21.1%，非小细胞肺癌也超过 30%；即便是既往免疫治疗失败的患者，也仍能见到缓解。这与"松刹车 + 增兵力"的设计预期是一致的——把原本缺兵少将的肿瘤，重新变得有兵可用。 安全性同样令人鼓舞：≥3 级治疗相关不良事件 17.6%，因不良事件永久停药仅 2.0%，无治疗相关死亡，提示 PD-1 锚定递送在带来瘤内活性的同时，整体耐受性良好。 （小提示：新药入组信息咨询，请联系平台医生，文末有微信）参考来源 [1] 石药创新：关于控股子公司 SYS6090 注射液获得药物临床试验批准通知书的公告（2026-003），深交所，2026-01-26。https://disc.static.szse.cn/disc/disk03/finalpage/2026-01-26/6889441e-c845-49b9-a71d-5430f6715817.PDF [2] CSPC Pharmaceutical Group: SYS6090 (JMT108) Granted Fast Track Designation by U.S. FDA for MSS/pMMR mCRC，HKEX，2026-08-26。https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2026/0826/2026082600825.pdf [3] CSPC: Latest Updates from 8 Clinical Trials to be Presented at the ESMO Congress 2026（含 JMT108 摘要 1009RO），HKEX，2026-10-05。https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2026/1005/2026100501913.pdf [4] OncLive: FDA Grants Fast Track Designation to SYS6090 in Pretreated MSS/pMMR mCRC，2026-08-27。https://www.onclive.com/view/fda-grants-fast-track-designation-to-sys6090-in-pretreated-mss-pmmr-mcrc [5] AllSci: CSPC's PD-1/IL-15 fusion protein earns FDA Fast Track status for MSS/pMMR CRC，2026-08-26。https://allsci.com/news/regulatory/pd-1il-15-fusion-protein-colorectal-cancer/ [6] ClinicalTrials.gov: NCT06877650 — First-in-Human Study of JMT108 Injection in Advanced Malignant Tumors。https://clinicaltrials.gov/study/NCT06877650 [7] Science/AAAS: Nektar Reads Out. Unfortunately.（PEG 化 IL-2 前药 bempegaldesleukin 联合纳武利尤单抗 III 期失败复盘），2022-03-14。https://www.science.org/content/blog-post/nektar-reads-out-unfortunately [8] PMC3422378: Regulating the Immune System via IL-15 Transpresentation。https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3422378/ [9] PMC3327885: Interleukin-15 Biology and Its Therapeutic Implications in Cancer。https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3327885/ [10] AACR Cancer Immunology Research: The Shared and Contrasting Roles of IL-2 and IL-15，2015。https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article-pdf/3/3/219/2347487/219.pdf [11] PMC4268254: First-in-Human Clinical Trial of rhIL-15（NCI FIH rhIL-15 剂量与毒性）。https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4268254/ [12] PMC10700246: PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Cold Colorectal Cancer: Challenges and Strategies。https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10700246/ [13] PMC8039952: Turning Cold Tumors into Hot Tumors by Improving T-cell Infiltration。https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8039952/ [14] Frontiers in Immunology 2026: Advances in IL-15-Based Cancer Immunotherapy。https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2026.1791059/full [15] 石药集团：抗 PD-1/IL-15 双功能融合蛋白 SYS6090（JMT108）单药治疗晚期实体瘤的 I/II 期临床研究结果于 2026 年 ESMO 年会以快速口头报告（1009RO）公布，HKEX 自愿公告，2026-10-27。https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202610271831039447_1.pdf 本文为医药健康科普，不构成任何用药建议或诊疗方案。文中在研药物数据以官方公告与登记平台为准，已公布的 I/II 期数据为早期、小样本结果，疗效与安全性有待后续研究验证。 在线问诊 Doctor 肿瘤专科医生 免费在线问诊 我们的优势 最后，我们强烈建议选择我们的渠道进行临床报名，相比其他招募渠道，我们有更完整的临床项目库，我们了解病情、了解各个招募项目的入排要求、更了解项目之间的合理搭配，能让患者大大增加连续入组的成功率！通过我们报名的临床，入组成功率更高、获益更大! 欢迎在其他渠道报名失败的患者和家属联系我们！ 目前有肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、妇瘤、泌尿肿瘤、血液肿瘤......等几乎涵盖所有癌种的临床试验正在招募患者！ 而且每一个在我们这里报名的患者，通过平台进行基因检测并成功入组患者，全额退还基因检测费用。 平台福利 福利一、免费基因检测（限初诊或耐药肿瘤患者，生活能自理且有意愿参加临床试验） 免费基因检测 长按左侧二维码报名 福利二、免费临床试验入组 免费临床试验入组 长按左侧二维码报名 基 因         免费基因检测咨询       18024087280        （微信手机同号）          长按上方二维码咨询 肿 瘤         免费临床试验入组咨询       13022079715        （微信手机同号）          长按上方二维码咨询