本期内容聚焦于2025年11月5日至11月12日的肝癌研究动态，精心筛选并汇总了多项具有代表性的前沿研究进展。为了方便读者更好地把握研究方向，我们将这些文献进行分类整理，力求呈现一个系统、全面的研究概览。
本文汇总了肝细胞癌（HCC）及代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）领域最新高影响力研究，涵盖药物开发、治疗策略、诊断技术及基础机制。
发表在《Signal Transduct Target Ther》（IF 52.7）的研究揭示，KAT2A介导的SRSF11蛋白琥珀酰化调控基因剪接，促进肝癌细胞DNA修复与放疗耐受，首次提出通过干预该通路逆转放疗抵抗的新策略。发表于《JAMA》（IF 55.0）的综述全面介绍了MASLD的流行病学、诊断和治疗进展，强调生活方式干预及新药Resmetirom和Semaglutide的临床应用，为MASLD管理提供了权威指南。《Gut》（IF 25.8）发表的一项多中心研究发现，免疫相关不良事件是肝细胞癌术前免疫治疗后移植排斥的强预测因子，提示术前免疫激活水平对移植安全性至关重要。另有发表于《Science》（IF 45.8）的研究揭示肝细胞癌起源依赖肝脏代谢分区，特别是第3区代谢基因促进癌变，为肝癌代谢靶向治疗提供新视角。最后，《Gastroenterology》（IF 25.1）报道，非侵入性ANTICIPATE-NASH模型优于传统组织学，精准预测MASLD晚期患者临床事件风险，助力患者筛选与疾病管理。
整体研究为肝细胞癌及MASLD的精准诊断、治疗和个性化管理提供了重要理论基础和临床指导。药物类：
1. Clin Mol Hepatol（IF：16.9）：SGLT2抑制剂与DPP-4抑制剂在MASLD合并2型糖尿病低至中度纤维化患者中纤维化进展风险的比较；
2. Hepatology（IF：15.8）：多中心Ib期初治瑞戈非尼联合帕姆单抗用于晚期肝细胞癌患者的剂量探索与扩展研究；
3. J Immunother Cancer（IF：10.6）：USP2介导的PPARγ稳定促进肝细胞癌进展及M2型巨噬细胞极化作用的油酸机制；
4. Mater Today Bio（IF：10.2）：帕诺布尼酯纳米递送诱导细胞周期阻滞与细胞凋亡抑制小鼠肝细胞癌生长；
5. Int J Biol Sci（IF：10.0）：TTC36通过YBX3/SPRED1通路介导肿瘤抑制作用反向降低肝细胞癌对索拉非尼的敏感性；治疗类
1.Signal Transduct Target Ther（IF：52.7）：KAT2A驱动的SRSF11琥珀酰化通过剪接体介导的RAD52剪接促进肝细胞癌同源重组与放疗耐受；
2.J Hepatol（IF：33.0）：病因分层单细胞图谱鉴定FABP4为MASLD相关肝细胞癌的预后标志物；
3.Gut（IF：25.8）：免疫相关不良事件为肝细胞癌移植后排斥的有力预测因子：多中心回顾性队列研究；
4.Gut（IF：25.8）：工程化病毒猎手疫苗克服HBV免疫耐受；
5.Cell Mol Immunol（IF：19.8）：靶向MORF4L1介导的DNA修复通过cGAS-STING激活增强放疗诱导的肿瘤免疫；
6.Mol Cell（IF：16.6）：UDP-GlcUA激活PKR激酶促进TOP2A液-液相分离并增强放射免疫治疗耐受；
7.ACS Nano（IF：16.0）：磁热动力学疗法实现对血管周围肝细胞癌的选择性清除；
8.Hepatology（IF：15.8）：GPC3基因环状RNA疫苗通过激活适应性免疫反应抑制肝细胞癌进展；
9.Hepatology（IF：15.8）：基于影像组学生物标志物解码肿瘤异质性预测肝细胞癌TACE联合免疫及靶向治疗响应；
10.Mol Ther（IF：12.0）：RAC1直接磷酸化PKM2与FBP1促进肝细胞癌放疗耐药；
11.Mater Today Bio（IF：10.2）：仿生硒纳米药物通过同源靶向增强肝细胞癌治疗；
12.Cancer Lett（IF：10.1）：多模态深度学习模型预测不可切除肝细胞癌放疗联合治疗后的预后；
13.Int J Surg（IF：10.1）：免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌的疗效与安全性：系统Umbrella综述；
14.Int J Surg（IF：10.1）：肝脏原发及转移性肿瘤消融治疗的组织破碎术前瞻性分析；
15.Biomater Res（IF：9.6）：嘌呤能受体纳米免疫放大剂增强肝细胞癌化学免疫治疗疗效；手术类：
1. Int J Surg（IF：10.1）：致编辑信：消融术后发热与初发肝细胞癌预后的关系——一项为期15年的多中心回顾性队列研究；诊断类：
1. Gastroenterology（IF：25.1）：ANTICIPATE-NASH模型在代谢功能障碍相关脂肪性肝病晚期慢性肝病患者中比组织学更优分层临床事件风险；
2. Clin Mol Hepatol（IF：16.9）：MASLD患者FIB-4与肝脏硬度测量结果不一致时的组织学严重程度与肝脏结局；其他类：
1. JAMA（IF：55.0）：代谢功能障碍相关成人脂肪性肝病综述；
2. Science（IF：45.8）：肝细胞癌的起源依赖于代谢分区；
3. J Hepatol（IF：33.0）：在cACLD患者现代多中心队列中利用无创检测预测肝功能失代偿；
4. Pharmacol Rev（IF：17.3）：脂肪肝疾病与癌症前沿的内质网应激；
5. Trends Endocrinol Metab（IF：12.6）：利用荧光生物传感器进行肝脏代谢动态的单细胞成像；
6. Int J Surg（IF：10.1）：内皮昼夜节律基因作为肿瘤进展和免疫相互作用的预后调节因子：泛癌种单细胞RNA测序研究见解；
7. Int J Biol Sci（IF：10.0）：PI3K/Akt/mTOR通路：IR/MASH相关肝细胞癌中的免疫-代谢调控；药物类：1. MASLD合并T2DM患者中SGLT2抑制剂与DPP-4抑制剂对肝纤维化进展风险的比较研究
期刊名称：Clinical and Molecular Hepatology影响因子：16.9JCR分区：Q1作者：Jonggi Choi（一作），Raymond T Chung（通讯）单位：Liver Center, Gastroenterology Division, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USADOI：https://doi.org/10.3350/cmh.2025.0825摘要：【背景与目的】代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）是肝硬化及其并发症的主要原因之一。鉴于其与2型糖尿病（T2DM）的密切相关性，评估钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是否能减缓肝纤维化进展具有重要临床意义。本研究调查了MASLD合并T2DM患者中SGLT2i使用与肝纤维化进展的关系。【方法】采用回顾性前瞻性设计，比较2013至2023年在Mass General Brigham和Asan Medical Center新开始使用SGLT2i或二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i）的成人患者（FIB-4评分≤2.67）。主要终点为1年内≥2次确认的高级纤维化（FIB-4>2.67）进展，次要终点为主要不良肝脏事件（MALO）。【结果】共纳入16,901名患者，匹配后2571对。中位随访3.7年，SGLT2i组纤维化进展率为3.46/100人年，DPP4i组为4.44/100人年。SGLT2i使用与较低纤维化进展风险相关（HR 0.78，95%CI 0.67-0.89，p<0.001），但MALO发生率无显著差异。亚组分析显示与服用二甲双胍、他汀类及阿司匹林患者中关联一致。【结论】在MASLD合并T2DM且纤维化程度为低至中度患者中，SGLT2i使用相比DPP4i可显著降低肝纤维化进展风险。
总结：这项大型回顾性研究表明，对于伴有代谢功能障碍脂肪肝病和2型糖尿病的患者，使用SGLT2抑制剂相比DPP-4抑制剂能显著减缓肝纤维化的进展，提示SGLT2抑制剂在肝纤维化防治中可能具有优势，且效果在合并使用二甲双胍、他汀类和阿司匹林的患者中依然稳定，对临床治疗策略选择具有重要参考价值。2. 一项多中心剂量确定/扩展1b期研究：晚期肝细胞癌患者一线治疗中瑞格非尼联合帕博利珠单抗的安全性评估
期刊名称：Hepatology影响因子：15.8JCR分区：Q1作者：Anthony B El-Khoueiry（一作），Peter R Galle（通讯）单位：Mainz University Medical Center, Mainz, GermanyDOI：https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000001585摘要：[背景与目的] 包含免疫检查点抑制剂的联合方案被推荐作为晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗。本研究评估瑞格非尼联合帕博利珠单抗作为晚期HCC一线系统治疗的安全性。[方法与结果] 本1b期剂量确定及扩展研究纳入无先前系统治疗的晚期HCC成人患者。患者接受瑞格非尼每日80或120mg（3周用药1周停药）联合每3周一次200mg帕博利珠单抗。主要目标为安全性评估，次要目标包括抗肿瘤活性。最大耐受剂量为瑞格非尼120mg/天联合帕博利珠单抗，4/19例120mg组患者出现剂量限制性毒性。最常见不良事件为腹泻（53%）和疲劳（51%），≥3级不良事件以AST升高（18%）和高血压（16%）为主。80mg组调整剂量相关不良事件较少。54例可评估疗效患者中客观缓解率为31%，疾病控制率为89%。探索性分析提示治疗前较低的血管生成及转化生长因子β信号相关于反应。[结论] 瑞格非尼联合帕博利珠单抗治疗晚期HCC患者可行，安全性可控，疗效指标有前景，类似于其他免疫治疗组合。总结：本研究是一项多中心1b期剂量确定和扩展试验，首次探讨瑞格非尼与帕博利珠单抗联合用药作为晚期肝细胞癌一线治疗的安全性和初步疗效。结果显示该组合的最大耐受剂量为瑞格非尼120mg/天，与帕博利珠单抗联合使用时，常见不良反应包括腹泻和疲劳，严重不良事件主要为肝功能异常和高血压。该联合治疗具有较高的疾病控制率和客观缓解率，表明其在晚期HCC中的治疗潜力和较好的安全性，为未来免疫联合治疗方案提供依据。3. USP2介导的PPARγ稳定促进肝细胞癌进展及通过油酸诱导M2巨噬细胞极化
期刊名称：J Immunother Cancer影响因子：10.6JCR分区：Q1作者：Jing Cao（一作），Liang Xiao（通讯）单位：湖南省长沙市中南大学湘雅医院老年疾病国家临床研究中心DOI：https://doi.org/10.1136/jitc-2025-012721摘要：[背景] 肝细胞癌（HCC）是一种侵袭性肝癌，预后较差。去泛素化酶（DUBs）在肿瘤进展中起关键作用，但其在HCC中的功能尚不清楚。[方法] 采用HCC患者来源类器官（PDOs）、细胞系及动物模型评估USP2抑制剂的抗癌效果。通过单细胞RNA测序和流式细胞术分析USP2表达与免疫细胞浸润的相关性。构建体外共培养体系并结合代谢数据，探索肿瘤细胞USP2与巨噬细胞的相互作用。利用免疫荧光、免疫共沉淀、CUT&RUN、ELISA及质谱分析分子机制。[结果] USP2抑制剂ML364对HCC PDOs表现出显著抗癌活性。USP2抑制显著抑制HCC脂质代谢并诱导细胞铁死亡。单细胞RNA测序及多重免疫组化显示USP2高表达与M2型巨噬细胞浸润显著相关。机制上，USP2通过去除PPARγ K142位点的K48泛素链，稳定PPARγ。PPARγ促进脂肪酸生物合成相关基因转录及新生脂肪酸（包括油酸）合成。HCC细胞分泌的油酸通过增强巨噬细胞脂肪酸氧化，促进M2极化。极化的M2巨噬细胞分泌IL-10，形成IL-10/STAT3/USP2正反馈环持续激活USP2表达。[结论] USP2作为介导HCC细胞与肿瘤相关巨噬细胞相互作用的关键分子，是HCC潜在的治疗靶点。总结：本研究揭示了USP2通过稳定PPARγ促进肝细胞癌脂质代谢和细胞铁死亡抑制的机制，同时USP2调控HCC分泌油酸，诱导巨噬细胞向促肿瘤的M2型极化，形成IL-10/STAT3/USP2正反馈环，促进肿瘤进展。USP2抑制剂显示出对HCC的有效抗癌活性，提示USP2是肝细胞癌治疗的新靶点。4. 泛酰诺司他纳纳米递送系统诱导细胞周期停滞和凋亡以抑制小鼠肝细胞癌生长
期刊名称：Mater Today Bio影响因子：10.2JCR分区：Q1作者：Yutong Li（一作），Jianfeng Guo（通讯）单位：吉林大学药学院DOI：https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.102418摘要：肝细胞癌（HCC）作为主要的原发性肝癌亚型，是全球致死率较高的恶性肿瘤，且治疗选择有限。尽管小分子抑制剂具有一定疗效，但多数患者因响应率低及系统性毒性大而无法治愈。泛酰诺司他纳（PANO）是一种强效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，在血液系统肿瘤中已有明确疗效，但其在实体瘤（如HCC）中的临床应用受体内递送障碍限制。本研究显示PANO能在HCC细胞中诱导细胞周期停滞和凋亡，具有治疗潜力。构建了以叶酸为靶点的聚乙二醇修饰的聚乳酸-共-羟基乙酸纳米载体，实现PANO的体内外递送。在异位移植肝癌小鼠模型中，该纳米制剂显著促进肿瘤细胞死亡、肿瘤退缩及延长动物存活期，表明基于纳米递送的PANO治疗方案在肝细胞癌中具有良好应用前景。总结：本研究开发了一种叶酸靶向的纳米载体，用于递送泛酰诺司他纳治疗肝细胞癌。PANO能有效诱导肝癌细胞周期停滞和凋亡，纳米载体提高了其体内递送效率和抗肿瘤活性。在小鼠模型中，该纳米制剂显著抑制肿瘤生长并延长生存，提示其作为肝癌治疗的新策略具有潜力。5. TTC36介导的通过YBX3/SPRED1轴的肿瘤抑制作用在肝细胞癌中矛盾性降低索拉非尼敏感性
期刊名称：Int J Biol Sci影响因子：10.0JCR分区：Q1作者：Wenhu Zhao（一作），Wenzhou Ding（通讯）单位：南京医科大学第一附属医院肝胆中心，中国医学科学院肝移植重点实验室DOI：https://doi.org/10.7150/ijbs.115727摘要：背景：肝细胞癌（HCC）治疗效果有限，部分原因是肿瘤抑制网络尚不明确。TTC36在HCC中下调且与预后不良相关，但其功能机制及对靶向治疗的影响尚不清楚。方法：通过分析HCC组织RNA-seq及单细胞RNA-seq数据，研究TTC36表达及临床相关性。检测细胞增殖、迁移、侵袭及凋亡功能验证TTC36作用。借助RNA-seq、质谱、分子对接、RNA pulldown及双荧光素酶报告基因实验揭示机制。动物模型中通过肿瘤生长分析、免疫组化和TUNNEL染色评估TTC36功能及索拉非尼反应。结果：生物信息学及体内外实验表明TTC36下调促进HCC增殖且预后较差。机制上，TTC36直接结合YBX3并掩盖其K311/K350泛素化位点，抑制其蛋白酶体降解，稳定YBX3增强其结合SPRED1 3'UTR的CACAUC序列，提升SPRED1 mRNA稳定性，抑制Ras/MAPK信号轴。TTC36/YBX3/SPRED1轴抑制肿瘤生长，但通过激活PI3K/Akt通路导致索拉非尼耐药。抑制Akt（MK-2206）可逆转TTC36高表达HCC的索拉非尼耐药。结论：TTC36作为肿瘤抑制因子通过稳定YBX3上调SPRED1抑制Ras/MAPK驱动的增殖，但TTC36高表达HCC通过PI3K/Akt通路激活产生索拉非尼耐药，联合Akt抑制剂可克服耐药。TTC36可作为预测生物标志物指导个体化治疗：TTC36低表达患者适合索拉非尼单药治疗，TTC36高表达患者适合索拉非尼联合Akt抑制剂治疗。总结：本研究发现TTC36在肝细胞癌中作为肿瘤抑制因子通过稳定YBX3蛋白促进SPRED1表达，抑制Ras/MAPK信号通路，从而抑制肿瘤生长。然而，TTC36高表达的肿瘤细胞通过激活PI3K/Akt通路产生对索拉非尼的耐药性。联合使用Akt抑制剂可逆转耐药现象，提示TTC36表达水平可作为肝癌患者选择索拉非尼单药或联合治疗的预测标志物，促进个体化精准治疗。治疗类1. KAT2A驱动的SRSF11琥珀酰化促进剪接体介导的RAD52剪接以增强同源重组及肝细胞癌放射抗性
期刊名称：Signal Transduct Target Ther影响因子：52.7JCR分区：Q1作者：Jun Wu（一作），Jiayin Yang（通讯）单位：四川大学华西医院器官移植中心与器官移植研究所，四川省器官移植工程与免疫学重点实验室，成都，中国DOI：https://doi.org/10.1038/s41392-025-02458-7摘要：蛋白质的翻译后修饰——琥珀酰化，在多种肿瘤的发生发展中发挥关键作用，但其在肝细胞癌（HCC）发病机制及治疗抵抗中的具体作用尚不清楚。本研究系统性地揭示了剪接因子SRSF11在HCC进展过程中经历功能性琥珀酰化修饰。机制上，赖氨酸乙酰转移酶2A（KAT2A）通过直接与SRSF11相互作用，催化其赖氨酸419（K419）位点的琥珀酰化，从而增强HCC体内外模型中的DNA损伤修复能力。结构与功能分析显示，K419位点的琥珀酰化稳定了SRSF11与剪接体的结合，促进RAD52基因第10外显子的包含，通过增强前mRNA结合实现此剪接事件。该外显子特异性剪接保留了RAD51结合域，关键于同源重组（HR）修复，最终促进RAD52-RAD51二聚体组装及HR介导的基因组稳定。临床数据表明，SRSF11表达升高与HR活性增强、放射抗性和HCC患者生存率降低相关。值得注意的是，基因破坏KAT2A-SRSF11轴能显著增强HCC细胞对放射诱导凋亡的敏感性。此研究首次明确琥珀酰化作为连接可变剪接与DNA修复精准性的调控机制，为攻克晚期HCC放射抗性提供了潜在治疗靶点。总结：本研究创新性发现了KAT2A介导的SRSF11赖氨酸419位点琥珀酰化在肝细胞癌中的关键作用，揭示该修饰增强剪接体与SRSF11的相互作用，从而调控RAD52基因特异性外显子剪接，维持RAD51结合结构，促进同源重组修复和基因组稳定，最终导致肝癌细胞的放射抗性。该机制不仅加深了对肝癌分子病理的理解，还指出通过干预KAT2A-SRSF11轴有望逆转放疗抵抗，为临床治疗晚期肝细胞癌提供新策略。2. MASLD相关肝细胞癌的病因分层单细胞图谱鉴定FABP4为预后标志物
期刊名称：J Hepatol影响因子：33.0JCR分区：Q1作者：Shuyuan Zhang（一作），Tongsen Zheng（通讯）单位：哈尔滨医科大学肿瘤医院肝胆胰外科，黑龙江哈尔滨，150081，中国DOI：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2025.10.026摘要：[背景与目的] 乙型肝炎病毒（HBV）感染及代谢功能异常相关脂肪肝病（MASLD）对肝细胞癌（HCC）肿瘤微环境（TME）的影响尚不明确。本研究旨在比较HBV-MASLD-、HBV-MASLD+、HBV+MASLD-及HBV+MASLD+ HCC的TME，并鉴定病因特异性预后生物标志物。[方法] 对12例HCC患者的肿瘤及邻近组织开展单细胞RNA测序。利用TCGA-LIHC及两组免疫治疗HCC队列的整体转录组数据分析FABP4在血管正常化和预后中的作用。通过免疫组化（IHC）、多重免疫组化、体内外实验进行验证。[结果] HBV+MASLD+ HCC患者接受免疫治疗后预后最佳。与MASLD-HCC相比，MASLD+HCC CD8+ T细胞浸润增加，巨噬细胞减少。HBV+HCC中肿瘤反应性及肿瘤特异性T细胞评分、耗竭标志物表达及M1型巨噬细胞特征显著升高。HBV+MASLD+ HCC中前驱耗竭CD8+ T细胞比例较高。FABP4主要表达于MASLD相关HCC的肿瘤内皮细胞，受PPARγ调控，促进血管正常化及CD8+ T细胞浸润，机制上通过Notch1通路激活调节血管稳定基因。FABP4抑制剂BMS309403削弱抗PD-1疗效，降低血管正常化及CD8+ T细胞浸润。临床上，FABP4高表达与良好预后相关。[结论] 本研究揭示了HCC病因异质性免疫微环境，确定FABP4为MASLD相关HCC的潜在预后标志物，有助于指导免疫治疗策略。总结：该研究首次系统解析了HBV感染与MASLD对肝细胞癌肿瘤微环境的异质性影响，尤其强调CD8+ T细胞在不同病因HCC中的关键作用。创新性地发现FABP4在MASLD相关HCC的肿瘤内皮细胞中高表达，促进血管正常化和增强免疫细胞浸润，从而改善免疫治疗效果。FABP4不仅作为调节肿瘤免疫微环境的功能因子，也被鉴定为预后生物标志物，具有潜在的临床应用价值，为精准免疫治疗提供了新的靶点和策略。3. 免疫相关不良事件是肝细胞癌术后移植排斥的重要预测因子：一项多中心回顾性队列研究
期刊名称：Gut影响因子：25.8JCR分区：Q1作者：Jun Fang（一作），Qi Ling（通讯）单位：浙江大学医学院附属第一医院，国家多器官联合移植重点实验室，杭州，中国DOI：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-336719摘要：【背景】免疫检查点抑制剂（ICIs）在肝细胞癌（HCC）患者术前用于肿瘤降期或作为肝移植的桥接治疗取得成功，但会增加移植器官排斥的风险。免疫相关不良事件（irAEs）反映了ICI治疗期间的免疫激活，其与术后排斥关系尚不明确。【目的】旨在识别术后排斥的风险因素，重点关注irAEs。【设计】该多中心回顾性研究包含2018至2024年间209例接受术前ICIs的成人HCC患者，采用逻辑回归分析排斥风险因素并建立预测模型。另设23例前瞻性观察队列分析外周血免疫表型与irAEs的关联。【结果】209例患者中36例（17.2%）发生排斥，排斥中位时间为术后10天。多变量分析显示irAEs是最强预测因子（OR=9.170，p<0.001），其他独立风险因素包括受者年龄<40岁（OR=3.028，p=0.049）及洗脱期<30天（OR=3.071，p=0.018）。预测模型AUC为0.788。irAEs患者外周血CD8+ T细胞数量及IFN-α、TNF-α水平显著升高（均p<0.05）。【结论】irAEs是预示HCC患者术前ICIs治疗后移植排斥的强有力指标，可能与免疫激活水平升高相关。该预测模型有助于识别高排斥风险患者，优化术前管理。
总结：本研究首次系统揭示了免疫相关不良事件（irAEs）作为肝细胞癌患者接受术前免疫检查点抑制剂治疗后肝移植排斥的重要预测因子，强调了免疫激活在排斥发生中的关键作用。通过构建基于irAEs、受者年龄和洗脱期的风险预测模型，研究为临床术前风险评估和个体化免疫调节策略提供了科学依据，具有重要的临床指导价值。此外，前瞻性队列中发现的外周血免疫表型变化进一步支持了irAEs与免疫反应活跃性的关联，推动了对免疫治疗相关排斥机制的深入理解。4. 工程病毒猎手疫苗克服HBV免疫耐受
期刊名称：Gut影响因子：25.8JCR分区：Q1作者：Xiaoqing Chen（一作），Ningshao Xia（通讯）单位：State Key Laboratory of Vaccines for Infectious Diseases, Xiang An Biomedicine Laboratory, School of Public Health, Xiamen University, Xiamen, Fujian, ChinaDOI：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-335806摘要：背景：全球约有2.96亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，面临肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌的高风险。现有核苷（酸）类似物或干扰素治疗下，功能性治愈率不足20%，亟需新的治疗策略。目的：开发一种“病毒猎手疫苗”，通过劫持HBV抗原作为内源性免疫原，重编程树突细胞（DC）以激活抗HBV免疫，最终实现超越现有疗法的持久功能性治愈。设计：构建SHARP（特异性HBV抗原捕获与呈递促进剂）疫苗平台，包含针对乙肝表面抗原（HBsAg）和DEC-205的双特异性抗体，结合Toll样受体7/8激动剂。在慢性HBV携带小鼠中评估治疗效果及免疫机制。结果：两种SHARP变体均显著增强DC的抗原吞噬、成熟及呈递功能。SHARP-D265A（DA）因优化的Fc沉默表现出更优的治疗效果及较低抗药抗体发生率。SHARP治疗逆转了耐受性微环境，协调激活HBV特异性CD4+及CD8+T细胞，实现持久病毒控制，HBsAg降至检测下限，伴随抗HBsAg抗体产生，且维持超过161天并建立免疫记忆以抵抗复感染。结论：该创新HBV疫苗策略主动捕获病毒，突破慢性HBV感染的耐受性免疫微环境，为慢性HBV及其他免疫耐受疾病的治疗提供新思路。
总结：本研究创新性地设计了SHARP病毒猎手疫苗，通过双特异性抗体靶向HBV表面抗原和树突细胞表面受体DEC-205，并结合TLR7/8激动剂，成功重新激活慢性HBV感染者中免疫耐受状态下的抗病毒免疫。特别是SHARP-D265A变体，在优化Fc段功能后，表现出优异的抗病毒效果和低免疫原性，显著激活HBV特异性CD4+及CD8+T细胞，导致HBsAg清除并产生持久免疫记忆，突破了传统核苷（酸）类似物和干扰素治疗的局限性。此策略不仅为慢性HBV提供了潜在的功能性治愈方案，也为其他免疫耐受性疾病的疫苗开发提供了重要启示。5. 靶向MORF4L1介导的DNA修复通过cGAS-STING激活增强肝细胞癌放疗诱导的抗肿瘤免疫反应
期刊名称：Cellular & Molecular Immunology影响因子：19.8JCR分区：Q1作者：Si-Wei Wang（一作），Ai-Wu Ke（通讯）单位：复旦大学附属中山医院肝癌研究所癌症发生与侵袭教育部重点实验室DOI：https://doi.org/10.1038/s41423-025-01351-1摘要：尽管放疗在肝细胞癌的局部治疗中发挥重要作用，但其疗效常受放射抗性影响，其机制尚不清楚。单细胞和整体RNA测序分析发现DNA损伤修复基因MORF4L1是肝细胞癌进展及放疗抗性的关键调控因子。该发现通过临床队列、患者来源异种移植模型及体外实验得到验证。免疫沉淀及质谱分析显示BRCA2的伴侣和定位蛋白（PALB2）是MORF4L1的相互作用伙伴。MORF4L1能乙酰化PALB2赖氨酸628位点，抑制其泛素化和降解，同时增强组蛋白H3赖氨酸4的乙酰化，促进DNA损伤修复因子募集。交叉启动实验及基因工程小鼠模型表明，MORF4L1拮抗剂阿加曲班联合放疗通过激活cGAS-STING信号通路增强抗肿瘤免疫反应，并显著提升放疗在联合免疫检查点抑制剂时的治疗效果。研究强调了MORF4L1在肝细胞癌放疗抗性中的核心作用，提示阿加曲班与放疗联合应用有望克服放疗抗性，改善治疗结果。总结：本研究首次揭示了MORF4L1通过乙酰化调控PALB2稳定性及促进组蛋白H3乙酰化，进而增强DNA修复，导致肝细胞癌对放疗的抵抗。创新性地发现MORF4L1拮抗剂阿加曲班能激活cGAS-STING通路，增强放疗诱导的免疫应答，提高治疗效果。该机制为解决肝细胞癌放疗抗性提供了新的分子靶点和治疗策略，尤其是在结合免疫治疗时显示出潜在临床应用价值。6. UDP-GlcUA触发PKR激酶活性促进TOP2A液-液相分离并增强放免疫治疗耐受性
期刊名称：Molecular Cell影响因子：16.6JCR分区：Q1作者：Hua Yu（一作），Xiongjun Wang（通讯）单位：广州大学生命科学学院DOI：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.10.011摘要：为了增强放射治疗（IR）的效果并优化肝细胞癌（HCC）的PD-1/PD-L1阻断疗法，研究者通过体内CRISPR-Cas9代谢子库筛选确定UDP-葡萄糖脱氢酶（UGDH）为关键靶点。IR后，蛋白激酶R（PKR）转移至细胞核，增加的UGDH产生UDP-葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA），其结合PKR的双链RNA结合结构域（dsRBD），诱导PKR二聚化、自磷酸化（T451）并激活。激活的PKR进一步磷酸化TOP2A（S1467），促使TOP2A发生液-液相分离（LLPS）并增强拓扑异构酶活性，从而保护肿瘤细胞免受IR诱导的DNA损伤。破坏UDP-GlcUA/PKR复合物减少TOP2A的磷酸化，降低拓扑异构酶活性，增强cGAS-STING信号通路，提升抗PD-L1免疫治疗的疗效。临床HCC样本分析验证了UDP-GlcUA及PKR和TOP2A磷酸化在放疗中的相关性，且血液中UDP-GlcUA可作为PKR/TOP2A轴活化的生物标志物，指导患者接受放疗后抗PD-L1免疫治疗，实现个体化治疗。总结：该研究创新性揭示了UGDH产生的UDP-GlcUA通过激活PKR促进TOP2A液-液相分离及其功能，保护肿瘤细胞抵抗放疗损伤的机制，首次连接了代谢产物与蛋白激酶活性及液相分离现象，揭示了放疗耐受的新分子通路。通过破坏此通路可增强免疫检查点抑制剂的疗效，提出了UDP-GlcUA作为治疗反应生物标志物的潜力，为肝癌放免疫联合治疗提供新的靶点和策略，具有重要的临床转化价值。7. 磁热动力治疗实现肝周血管肝细胞癌癌细胞的选择性消除
期刊名称：ACS Nano影响因子：16.0JCR分区：Q1作者：王艳芸（一作），范海明（通讯）单位：西安交通大学第一附属医院，陕西省精准外科与再生医学工程研究中心，陕西省磁性医学重点实验室DOI：https://doi.org/10.1021/acsnano.5c12168摘要：热消融作为恶性肿瘤的前线临床干预手段，在治疗肝周血管肝细胞癌（HCC）时因对关键血管结构的无差别热损伤而疗效受限。本研究提出了一种磁热动力学策略，通过细胞内磁性高热（IMH）增强肿瘤特异性化学动力学反应性，产生协同细胞毒性，选择性杀死癌细胞而保护正常组织。利用铁氧体磁性涡旋域纳米环（FVIOs）作为介质，IMH使Hepa1-6癌细胞对治疗的敏感性是正常肝细胞AML-12的2.16倍（细胞内IC50分别为21.26和45.97 pg Fe/细胞）。机制研究显示，IMH的局部加热效应选择性增强了肿瘤细胞中的芬顿反应活性，羟基自由基的产生比正常肝细胞高出1.47倍。治疗选择性主要由氧化还原驱动，氧化应激贡献了72%，而单纯热损伤仅占28%。在兔VX2肝周血管HCC模型中，FVIO介导的磁热动力治疗在20天内实现了88.47%的肿瘤抑制率，同时保持血管完整性并保护正常肝细胞。该磁热动力学范式利用肿瘤内在的氧化还原脆弱性，克服了热消融的解剖限制，开创了血管邻近恶性肿瘤的精准治疗新蓝图。总结：本研究创新性地融合了细胞内磁性高热与化学动力学反应，通过铁氧体纳米环产生选择性增强的羟基自由基杀伤肝细胞癌，实现了对癌细胞的精准消除而保护周围重要血管和正常肝细胞。这种磁热动力治疗突破了传统热消融对血管的限制，显著提高了疗效和安全性，为临床治疗肝周血管肿瘤提供了新策略和技术路线。8. GPC3基于环状RNA疫苗通过激活适应性免疫反应抑制肝细胞癌进展
期刊名称：Hepatology影响因子：15.8JCR分区：Q1作者：Yifan Jiang（一作），Jian Wu（通讯）单位：浙江大学医学院附属第一医院外科肝胆胰外科，浙江省肝胆疾病诊断与治疗研究中心，浙江省器官移植重点实验室DOI：https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000001605摘要：背景与目的：信使RNA（mRNA）疫苗作为癌症治疗的有前景方法，但存在mRNA不稳定、递送效率低及潜在生物安全性问题。为克服这些限制，本研究开发了一种基于环状RNA（circRNA）的癌症疫苗，针对肝细胞癌（HCC）中的肿瘤相关抗原Glypican-3（GPC3），以提升抗原稳定性和抗肿瘤免疫反应。方法与结果：设计了编码GPC3的circRNA疫苗（circGPC3），显示出持续的抗原表达，克服了传统mRNA疫苗的局限，诱导更强且持久的抗肿瘤免疫反应。添加Toll样受体4（TLR4）激动剂作为佐剂进一步增强免疫效果。circGPC3加TLR4激动剂组合显著抑制HCC肿瘤进展。通过多重免疫荧光、单细胞测序、空间转录组学及质谱细胞术分析，发现该治疗显著增强免疫蛋白酶体介导的抗原呈递，促进cDC1与CD8+ T细胞间通过MHC-I途径的相互作用，激活适应性免疫并重塑肿瘤微环境。结论：circGPC3疫苗表现出优于传统mRNA疫苗的疗效，结合TLR4激动剂能有效打破HCC中的免疫耐受，提供了有潜力的转化治疗策略。
总结：本研究创新性地开发了基于环状RNA的GPC3肝细胞癌疫苗，成功解决了传统mRNA疫苗易降解及免疫激活不足的问题。疫苗实现了持续抗原表达，诱导稳定且强效的抗肿瘤免疫反应。通过联合TLR4激动剂，进一步增强了免疫系统的激活，显著抑制肿瘤进展。多组学分析揭示了该疫苗通过增强抗原呈递和促进关键免疫细胞间相互作用，有效重塑肿瘤微环境、激活适应性免疫。这一策略为肝细胞癌的免疫治疗提供了新思路，具有较高的临床转化潜力。9. 解码肿瘤异质性影像生物标志物预测肝细胞癌TACE联合免疫检查点抑制剂及靶向治疗的疗效
期刊名称：Hepatology影响因子：15.8JCR分区：Q1作者：Zhi-Cheng Jin（一作），Gao-Jun Teng（通讯）单位：Center of Interventional Radiology and Vascular Surgery, Department of Radiology, Zhongda Hospital, Medical School, Southeast University, Nanjing, China. Basic Medicine Research and Innovation Center of Ministry of Education, Zhongda Hospital, Southeast University, Nanjing, China.DOI：https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000001593摘要：[背景与目的] 本研究旨在量化肝细胞癌（HCC）患者肿瘤内异质性（ITH），并识别经肝动脉化疗栓塞联合免疫检查点抑制剂加分子靶向治疗（TACE-ICI-MTT）治疗患者的预后影像生物标志物。[方法] 多中心队列纳入742例不可切除HCC患者，均接受一线TACE-ICI-MTT治疗。基于治疗前CT扫描提取代表肿瘤整体区域（GTR）及ITH的放射组学特征。通过主成分分析整合GTR及ITH特征，构建复合GTR-ITH评分。采用多种机器学习算法集成学习预测治疗反应，模型通过ROC曲线下面积（AUC）评估性能，并用Kaplan-Meier及log-rank检验比较生存差异。利用TCIA数据库的RNA测序数据分析评分与免疫浸润模式的关联。[结果] 筛选出17个GTR和27个ITH相关特征构建GTR-ITH评分。训练集AUC为0.94，内部验证集和独立测试集分别为0.82和0.83。该评分与治疗反应显著相关（OR 34.39，p<0.001），且独立预测总生存（HR 0.63，p=0.004）。低风险组患者的无进展生存和总生存显著延长，且其免疫微环境表现为浆细胞和M1巨噬细胞丰富，M2巨噬细胞减少，体现免疫炎症表型。[结论] 该影像组学生物标志物同时捕捉肿瘤整体和内部异质性，能有效预测TACE-ICI-MTT治疗HCC的疗效和生存，并反映肿瘤免疫微环境特征，具备潜在临床应用价值。
总结：本研究创新性地通过影像组学分析量化肝细胞癌肿瘤内异质性，结合整体肿瘤特征，构建了一个复合放射组学评分（GTR-ITH），能够高效预测接受TACE联合免疫检查点抑制剂和靶向治疗的患者的治疗反应和生存预后。该模型不仅具有较高的预测准确率，还揭示了低风险患者免疫微环境的特征，为精准治疗和个体化管理提供了新思路，推动了影像组学在肝癌免疫治疗领域的应用。10. RAC1直接磷酸化PKM2和FBP1促进肝细胞癌的放射抗性
期刊名称：Molecular Therapy影响因子：12.0JCR分区：Q1作者：Yabo Jiang（一作），Shuqun Cheng（通讯）单位：东部肝胆外科医院，海军军医大学，上海DOI：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.10.049摘要：放射治疗（RT）是肝细胞癌（HCC）一种有前景的治疗手段，但其效果受抗药性的限制。本研究发现，Rac家族小GTP酶1（RAC1）在放射抗性HCC患者中高表达，并通过直接磷酸化丙酮酸激酶M2（PKM2）和果糖-1,6-二磷酸酶1（FBP1）促进抗性，增强了糖酵解通量。引入PKM2（S172A）和FBP1（T309A）突变有效阻断了RAC1介导的磷酸化，抑制肿瘤生长。此外，联合使用FDA批准的RAC1抑制剂磷甲酸钠与放疗显著改善了动物模型中的治疗效果。这些发现揭示了RAC1是放射抗性的关键调控因子，也是肝细胞癌治疗的新靶点。总结：该研究创新性地发现RAC1通过直接磷酸化关键糖酵解酶PKM2和FBP1来调控肝细胞癌的放射抗性，揭示了糖酵解代谢在放疗耐药中的重要作用。通过基因突变阻断该磷酸化过程能有效抑制肿瘤生长，且结合磷甲酸钠这一FDA批准药物显著提升放疗效果，为临床上克服肝癌放疗耐药提供了新的治疗策略和潜在靶点。11. 生物仿生硒纳米药物通过同源靶向增强肝细胞癌治疗效果
期刊名称：Materials Today Bio影响因子：10.2JCR分区：Q1作者：Fang Cui（一作），Lingxiao Zhang（通讯）单位：中国科学院过程工程研究所生物制药制备与递送国家重点实验室，北京DOI：https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.102441摘要：肝细胞癌（HCC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，现有治疗手段有限。以硒（Se）为基础的纳米颗粒（SeNPs）展现出抗肿瘤潜力，但临床应用受限于靶向效率低。本文构建了一种生物仿生硒纳米药物CCEVSe，将SeNPs包裹于肿瘤细胞来源的细胞外囊泡（CCEVs）中，利用其固有的同源靶向和免疫逃逸特性，实现对同源肿瘤细胞的选择性靶向和有效内吞。体外实验表明，CCEVSe通过增强细胞内活性氧水平，显著抑制肿瘤细胞增殖、干性及转移能力。体内HCC小鼠异种移植模型显示，CCEVSe在肿瘤部位的硒浓度比游离SeNPs高约4倍，单次注射即可达到87%的肿瘤生长抑制率，且无明显系统毒性。该研究为通过生物仿生修饰实现治疗性纳米材料的细胞选择性递送提供新范式，展示了精准肝癌治疗的潜力。总结：本研究创新性地利用肿瘤细胞衍生的细胞外囊泡包裹硒纳米颗粒，结合其同源靶向与免疫逃逸特性，大幅提升纳米药物在肝细胞癌中的靶向效率和治疗效果。CCEVSe不仅增强了肿瘤内硒的累积，显著提高抗肿瘤活性，还表现出良好的安全性，克服了传统SeNPs靶向性不足的瓶颈，开辟了精准肝癌纳米医学治疗的新策略。12. 多模态深度学习模型预测不可切除肝细胞癌放疗联合治疗后的预后
期刊名称：Cancer Letters影响因子：10.1JCR分区：Q1作者：Haoming Xia（一作），Gong Li（通讯）单位：北京清华长庚医院肝胆胰中心，数字智能肝病教育部重点实验室，清华大学临床医学院DOI：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2025.218122摘要：基于外照射放疗（EBRT）的联合治疗在不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中显示出异质性生存结果，亟需更精准的预后分层。本研究进行多中心回顾性分析，共纳入875例uHCC患者，分为EBRT联合系统治疗组（ES，n=383）和EBRT联合经动脉化疗栓塞及系统治疗组（ETS，n=492）。倾向性评分匹配后，ETS组中位总生存显著延长（24.0个月对19.0个月，HR=0.73，P<0.0001）。开发了基于变换器的多模态深度学习模型TRIM-uHCC，将患者分为高、中、低风险组。该模型在ETS和ES队列中表现出优于现有指南分期系统（BCLC/CNLC/AJCC-TNM）及其他深度学习模型（Swin-Transformer/ViT/ResNet50/ResNeXt50）的预后预测能力（C指数0.71-0.79 vs. 0.51-0.61，P<0.0001）。基于TRIM-uHCC模型，约8.8%的ES组患者通过调整为ETS治疗可获更好生存，而7.9%的ETS组患者建议改为ES治疗。该模型为EBRT基联合治疗提供了更准确的个体化预后分层和决策支持。总结：本研究创新性地构建了一个基于多模态数据的深度学习预后模型TRIM-uHCC，显著优于传统临床分期系统和现有深度学习模型，能够精准区分不可切除肝细胞癌患者的风险等级，并指导不同放疗联合治疗方案的选择，提升个体化治疗决策的科学性和生存获益，具有较高的临床应用潜力。13. 免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌的疗效与安全性：一项综合荟萃分析伞式综述
期刊名称：International Journal of Surgery影响因子：10.1JCR分区：Q1作者：Ying Zhou（一作），Xiao-Yun Zhang（通讯）单位：四川大学华西医院DOI：https://doi.org/10.1097/JS9.0000000000003918摘要：【目的】总结和评估免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗肝细胞癌（HCC）患者的现有疗效和安全性证据。【设计】对现有报道ICIs临床效果或安全性结果的荟萃分析进行伞式综述。【数据来源】PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane系统评价数据库及相关文献参考。【纳入标准】包含所有系统评价及荟萃分析，评估ICIs治疗HCC（包括晚期和可切除肿瘤新辅助治疗患者）的观察性或干预性研究。【结果】纳入54项荟萃分析，涵盖166个直接比较，超过35000名患者。高质量证据显示，ICIs联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改善总生存期（HR 0.58）和无进展生存期（HR 0.58），并提高客观缓解率（OR 3.17），优于单用TKI。三联疗法（ICI + TKI + 局部治疗）带来最大绝对生存收益（HR 0.48）及肿瘤反应，但证据质量中等。亚组分析提示乙型肝炎相关HCC及男性患者获益更大。ICIs安全性良好，主要不良反应为高血压和甲状腺功能异常，≥3级毒性无显著增加。仅11.1%荟萃分析方法学质量高，24.4%统计显著结局为高质量证据，所有证据均为IV级样本量。【结论】基于ICIs的方案，尤其是ICI与TKI联合，显著改善HCC患者生存和肿瘤反应，毒副作用可控。三联及转换策略前景广阔，但需更多高质量随机对照试验验证。目前证据受限于荟萃分析质量和规模，亟需严谨的基础研究和高质量证据整合。
总结：本综述系统整合了迄今为止肝细胞癌中免疫检查点抑制剂治疗的荟萃分析证据，明确指出ICIs与TKI联合治疗显著提升患者生存率和肿瘤反应率，且安全性可控，是当前HCC治疗的重要进展。创新点在于首次通过伞式综述全面评价了多种ICIs组合策略的临床效果，并细致分析了乙肝相关HCC及性别差异对疗效的影响。此外，研究揭示了当前证据质量普遍不足，呼吁未来开展更大规模、高质量的随机对照试验以优化治疗方案和指南制定。该工作为临床实践提供了重要参考，也为未来研究指明方向。14. 组织粉碎消融术治疗原发及转移性肝肿瘤的前瞻性分析
期刊名称：International Journal of Surgery影响因子：10.1JCR分区：Q1作者：Albert Cy Chan（一作），Kwan Man（通讯）单位：香港大学肝脏研究国家重点实验室DOI：https://doi.org/10.1097/JS9.0000000000003856摘要：【背景】组织粉碎消融术是一种创新的无创超声技术，通过声腔化机制在细胞水平机械性破坏肝肿瘤组织，精准且极少损伤周围组织。本研究评估该新型治疗的安全性和疗效，并结合生物分子分析。【方法】2024年8月至12月期间，纳入Child A肝功能、肿瘤直径小于10厘米的恶性肝癌患者。治疗在全身麻醉下进行，针对左右肝肿瘤采用个性化方案。通过36小时和1个月后的增强MRI评估技术成功率与疗效，按Clavien-Dindo标准分类并发症。采集治疗前、1天及1个月的血浆细胞因子谱，利用LASSO回归和ROC分析构建预测临床结局的细胞因子评分。【结果】30例患者中，19例为肝细胞癌，11例为来源多样的肝转移瘤。共治疗60个肿瘤，肿瘤中位径1.8厘米，中位肿瘤数2个。36小时技术成功率95%，1个月疗效率82.5%。并发症轻微，主要为短暂发热和腹部不适，无III级及以上并发症。细胞因子分析显示治疗后1天全身炎症反应明显，IL-6显著升高。四细胞因子（IL-7、IL-6、IL-1α、CXCL1）评分高度预测肿瘤完全反应（AUC=0.955），评分高者与治疗体积大及肝酶升高相关，提示免疫调节效应。【结论】组织粉碎消融术作为一种安全有效的无创肝肿瘤治疗方法，展现出良好的临床疗效和系统免疫激活，为其长期疗效及与免疫治疗联合应用提供依据。
总结：本研究首次系统评估了组织粉碎消融术治疗肝肿瘤的临床安全性和疗效，创新地结合了细胞因子生物标志物分析，揭示了该技术引发的显著全身免疫反应及其与治疗效果的相关性。技术成功率高且并发症轻微，显示其作为无创治疗手段的潜力。特别是通过四细胞因子评分预测肿瘤完全反应，提供了个体化疗效评估的新工具。该研究为组织粉碎消融术与免疫治疗的联合应用奠定了基础，推动肝癌治疗向精准和免疫调节方向发展。15. 嘌呤能受体纳米免疫放大器增强肝细胞癌化疗免疫疗法的疗效
期刊名称：Biomater Res影响因子：9.6JCR分区：Q1作者：张佳良（一作），刘静峰（通讯）单位：福建医科大学临床肿瘤学院福建省癌症医院创新癌症研究中心DOI：https://doi.org/10.34133/bmr.0278摘要：肝细胞癌（HCC）化疗免疫疗法的效果受限于化疗诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）免疫原性较弱，这主要是由于树突状细胞（DC）中细胞外三磷酸腺苷（eATP）/P2X7嘌呤能受体（P2X7R）/NLRP3炎症小体通路激活不足。为解决此问题，设计了伊维菌素-MnO2纳米复合物（IMNs）作为P2X7R靶向纳米免疫放大器，增强化疗诱导的ICD免疫原性。IMN中的伊维菌素增强脂质体多柔比星（LD）诱导的ICD并提升P2X7R对eATP的敏感性；MnO2组分减轻肿瘤缺氧并下调CD39/CD73表达，防止eATP降解。这些协同作用显著激活DC中eATP/P2X7R/NLRP3炎症小体级联反应，诱导强烈抗肿瘤免疫反应。联合抗PD-L1抗体和LD，IMN在原位、皮下及转移性HCC小鼠模型中有效抑制肿瘤生长。研究强调IMN在ICD过程中放大DC中NLRP3炎症小体级联的关键作用，提供提升HCC化疗免疫疗法的新策略。总结：本研究创新性地开发了靶向P2X7R的伊维菌素-MnO2纳米复合物（IMN），通过增强化疗诱导的免疫原性细胞死亡，显著激活树突状细胞中eATP/P2X7R/NLRP3炎症小体通路，提高了肝细胞癌的化疗免疫疗法效果。该纳米免疫放大器同时缓解肿瘤微环境缺氧并防止免疫抑制因子对eATP的降解，协同增强抗肿瘤免疫反应，结合免疫检查点抑制剂显示出优异抗肿瘤活性，具有潜在临床转化价值。手术类：1. 关于初次肝细胞癌消融后发热与预后关系的15年多中心回顾性队列研究的致编辑信
期刊名称：International Journal of Surgery影响因子：10.1JCR分区：Q1作者：Huanhuan Wu（一作），Bo Wang（通讯）单位：大连理工大学附属中心医院临床检验中心DOI：https://doi.org/10.1097/JS9.0000000000003798摘要：本文是一封致编辑的信件，探讨了初次肝细胞癌患者在接受消融治疗后出现发热的情况与其预后之间的关系。研究基于长达15年的多中心回顾性队列数据，旨在分析消融后发热是否可以作为预后指标。总结：本研究通过回顾性分析初次肝细胞癌患者消融后发热与预后的关联，提供了多中心长期数据支持，提示消融后发热可能在预后评估中具有一定的参考价值，为临床管理和治疗策略调整提供数据依据。诊断类：1. ANTICIPATE-NASH模型在代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者高级慢性肝病中优于组织学的临床事件风险分层
期刊名称：Gastroenterology影响因子：25.1JCR分区：Q1作者：Laia Aceituno（一作），Juan G Abraldes（通讯）单位：Liver Unit, Digestive Diseases Division, Hospital Universitari Vall d'Hebron, Vall d'Hebron Institut de Recerca, Vall d'Hebron Barcelona Hospital Campus, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, SpainDOI：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2025.08.020摘要：【背景与目的】代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者风险分层及临床试验选择的参考标准为组织学纤维化程度。非侵入性ANTICIPATE-NASH模型已被验证用于预测临床显著性门脉高压（CSPH）和肝脏相关事件（LRE）的风险。本研究评估该模型是否优于组织学进行事件风险分层。【方法】评估了多中心队列1中699例组织学证实F3-F4期MASLD患者，终点为LRE（肝脏失代偿、肝细胞癌、移植或肝相关死亡）。采用Cox回归分析组织学是否对ANTICIPATE-NASH模型有增值作用，以及模型预测在F3/F4患者中的差异。结果在多中心临床试验队列2（1396例F3-F4患者）中验证。【结果】队列1中F3和F4患者分布均匀，随访期间56例（8.0%）发生LRE，主要集中在F4组（51例）。ANTICIPATE-NASH模型对LRE的识别能力优异（C统计量0.93），明显高于组织学（C统计量0.67），且模型校准良好。加入组织学无助于提升预测效果。明确了F3患者发生LRE的ANTICIPATE-NASH阈值及F4患者低风险阈值。队列2验证了以上结果，模型识别能力依然优于组织学（C统计量0.84 vs 0.64）。【结论】对于MASLD的F3/F4患者，非侵入性ANTICIPATE-NASH模型比传统组织学分类更能准确分层临床事件风险，适用于临床试验患者筛选及评估肝硬化逆转可能性。
总结：本研究表明，针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者中晚期肝纤维化（F3-F4期），非侵入性ANTICIPATE-NASH模型在预测临床相关肝脏事件方面优于传统肝组织学分期。该模型在两组大型患者队列中均展现出较高的风险识别准确性和良好的校准能力，且组织学信息并未提升预测价值。这一发现为临床试验患者筛选和疾病管理提供了更有效的工具，可能促进肝硬化逆转等治疗效果的观察和评估。2. MASLD患者FIB-4与肝脏弹性测量结果不一致的组织学严重性及肝脏结局研究
期刊名称：Clin Mol Hepatol影响因子：16.9JCR分区：Q1作者：Joseph Rabbat（一作），Grace Lai-Hung Wong（通讯）单位：Medical Data Analytics Centre, Department of Medicine and Therapeutics, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, ChinaDOI：https://doi.org/10.3350/cmh.2025.0888摘要：【背景/目的】目前指南建议采用两步法识别代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的高级纤维化，先用FIB-4评分，后用振动控制瞬时弹性成像（LSM）测量肝脏硬度。但部分患者两项指标结果不一致。本研究评估有此类不一致结果患者的组织学严重程度及肝脏结局。【方法】本研究为VCTE-Prognosis研究的二次分析，纳入16家三级中心共12,950名MASLD患者，其中2,915名接受了肝活检。根据FIB-4（1.3）和LSM（8 kPa）既定阈值将患者分为四组。【结果】低FIB-4低LSM组纤维化F3-F4患者占6.4%，高FIB-4低LSM组占13.7%，低FIB-4高LSM组占30.6%，高FIB-4高LSM组占62.4%。中位随访47.4个月内248人出现肝功能失代偿、肝细胞癌、肝移植或肝脏相关死亡。肝脏不良事件发生率分别为0.67、1.19、2.58及21.30/1000人年。相比低FIB-4低LSM组，低FIB-4高LSM组（调整后风险比4.2）和高FIB-4高LSM组（调整后风险比21.3）肝脏不良事件风险显著升高，而高FIB-4低LSM组无明显风险增加。单独分析肝功能失代偿及肝细胞癌结果一致。【结论】约30%三级中心MASLD患者FIB-4与LSM结果不一致，LSM更能反映真实严重性。尽管部分不一致患者存在高级纤维化，但总体肝脏不良事件发生率较低。
总结：本研究对MASLD患者中FIB-4和肝脏弹性测量结果不一致的情况进行了大规模回顾性分析。发现约30%的患者存在此类不一致，且肝脏弹性测量更准确反映肝纤维化严重程度。低FIB-4但高LSM患者及两者均高的患者肝脏不良事件风险显著增加，而高FIB-4低LSM患者风险不高。提示临床评估高级肝纤维化时，LSM更具指导价值，FIB-4单独使用可能存在误判。总体来看，尽管不一致患者部分存在较重纤维化，但肝脏不良事件发生率仍较低，提示需结合多指标综合判定风险。其他类：1. 代谢功能障碍相关的脂肪肝病（MASLD）在成人中的研究综述
期刊名称：JAMA影响因子：55.0JCR分区：Q1作者：Herbert Tilg（一作），Giovanni Targher（通讯）单位：Metabolic Diseases Research Unit, IRCCS Sacro Cuore-Don Calabria Hospital, Negrar di Valpolicella, ItalyDOI：https://doi.org/10.1001/jama.2025.19615摘要：代谢功能障碍相关的脂肪肝病（MASLD）涵盖从单纯肝脂肪沉积（无炎症）到代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH，肝脏脂肪沉积伴炎症）的一系列肝脏疾病。MASLD的存在与肝脏并发症、肝细胞癌、心血管疾病及某些肝外癌症的发病率和死亡率增加相关。全球约30%-40%的成年人患MASLD，且在2型糖尿病及肥胖患者中发病率更高。诊断依靠肝脏脂肪超声表现及代谢综合征特征。肝纤维化阶段通过Fibrosis-4指数及瞬时弹性成像评估。心血管疾病是主要死因，随后为特定肿瘤及肝病并发症。治疗首选行为干预，包括低热量低碳水化合物饮食、运动及酒精限制。体质指数超过35的患者可考虑减重手术。美国FDA已有条件批准肝脏靶向甲状腺激素受体β激动剂Resmetirom和皮下注射GLP-1受体激动剂Semaglutide用于中重度纤维化MASH成人患者。总结：MASLD是一种全球常见的慢性肝病，影响人群广泛，特别是在肥胖和糖尿病患者中。该病的严重程度从脂肪肝到炎症性肝炎不等，严重时可导致肝纤维化、肝癌及心血管并发症。诊断依赖影像和代谢综合征特征，治疗以生活方式干预为主，必要时辅以药物或手术干预。新药Resmetirom和Semaglutide为中重度MASH患者提供了新的治疗选择。2. 肝细胞癌的起源依赖于代谢分区
期刊名称：Science影响因子：45.8JCR分区：Q1作者：Jason Guo（一作），Hao Zhu（通讯）单位：University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USADOI：https://doi.org/10.1126/science.adv7129摘要：癌症起源难以理解，因为很少有研究在原生环境中追踪癌前细胞。肝脏的代谢功能具有空间分区性，但尚不清楚癌症是否仅发生在某些肝区，及其是否由代谢因素决定。通过在肝脏特定区域引入常见肝细胞癌共突变基因Ctnnb1和Arid2，发现肿瘤更易起源于肝脏的第3区。第3区基因Gstm2和Gstm3在肝细胞癌的启动中必不可少，部分机制是通过抑制铁死亡。肝脏的分区代谢决定了肝癌的发展，并揭示了其代谢脆弱性。总结：该研究揭示肝细胞癌的发生依赖于肝脏的代谢分区，特别是第3区更易形成Ctnnb1和Arid2双基因驱动的癌症。第3区特异性代谢基因Gstm2和Gstm3通过抑制铁死亡促进癌变。这表明肝癌的空间起源与其代谢环境密切相关，提示代谢特点可能成为治疗肝癌的新靶点。3. 预测代偿期晚期慢性肝病(cACLD)患者肝功能失代偿的非侵入性检测方法应用于欧洲多中心队列研究
期刊名称：Journal of Hepatology影响因子：33.0JCR分区：Q1作者：Mathias Jachs（一作），Mattias Mandorfer（通讯）单位：Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, AustriaDOI：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2025.10.019摘要：背景与目的：NICER和ANTICIPATE±NASH模型结合弹性瞬时切变波技术测量肝脾硬度、血小板计数与体质指数，预测代偿期晚期慢性肝病（cACLD）患者临床显著性门静脉高压（CSPH）。本研究报道了NICER队列的随访数据，比较非侵入性检测（NITs）和肝静脉压力梯度（HVPG）对肝功能失代偿的预测价值。方法：收录16个欧洲中心2020-2023年间，Child-Turcotte-Pugh A级cACLD患者（肝硬度≥10kPa和/或纤维化F3/4），进行配对HVPG和CSPH-NIT评估，随访至肝功能失代偿、肝癌、死亡或末次随访。结果：纳入358例cACLD患者（40.7% MASLD，32.1% MetALD/ALD，16.2% 病毒性，CSPH患病率62.0%）。1年及2年失代偿累计发生率分别为7.3%和12.6%。白蛋白水平是失代偿的重要预测因子，除了HVPG、NICER或ANTICIPATE±NASH模型外。包括白蛋白与HVPG或CSPH-NIT的模型对失代偿预测的C指数高达0.772-0.806。以1年无失代偿存活率95%为阈值，可区分约60%低风险患者（失代偿风险1.4-2.1%）与高风险患者（失代偿风险14.3-16.0%）。结论：本欧洲多中心现代cACLD患者研究显示，非侵入性估计的CSPH风险与HVPG同等预测肝功能失代偿。结合门静脉高压指标与白蛋白的模型能有效区分低风险与高风险患者，便于临床早期干预和试验设计。总结：该研究在16个欧洲中心纳入358例代偿期晚期慢性肝病患者，通过非侵入性检测和肝静脉压力梯度同时评估门静脉高压，发现非侵入性模型与传统HVPG对肝功能失代偿的预测能力相当。血清白蛋白是除门静脉高压外的另一关键预测指标。结合白蛋白和门静脉高压的模型能够准确区分患者的失代偿风险，帮助临床识别低风险患者及高风险患者，指导个体化预防策略和临床试验设计。该研究强化了非侵入性检测在现代肝病管理中的重要性。4. 脂肪肝疾病与癌症中的内质网应激前沿研究
期刊名称：Pharmacological Reviews影响因子：17.3JCR分区：Q1作者：Michael Karin（一作），Ju Youn Kim（通讯）单位：Department of Molecular and Life Science, College of Advanced Technology and Convergence, Hanyang University ERICA, Ansan, Republic of KoreaDOI：https://doi.org/10.1016/j.pharmr.2025.100096摘要：内质网（ER）是一种动态的膜性细胞器，占肝细胞总膜含量的近一半，是蛋白质折叠和脂质生物合成的中枢。肝脏在蛋白质生产与分泌、脂质处理及外源物代谢中起关键作用，肝细胞内质网稳态对系统性代谢控制和健康至关重要。代谢功能异常相关性脂肪肝病影响全球约30%人口，与肝脏ER应激密切相关。越来越多的证据表明，未折叠蛋白反应（UPR）作为关键调控机制，整合蛋白质稳态和代谢压力，影响从单纯脂肪肝向炎症驱动的代谢功能异常相关脂肪性肝炎（MASH）进展。最新研究还将ER应激视为MASH相关肝细胞癌的驱动因素。本文综述了ER应激及UPR在肝细胞中的动态作用，重点介绍MASH相关肝癌小鼠模型的机制，并总结了依赖肝脏ER应激的MASH动物模型及以ER应激和UPR为作用机制的潜在治疗候选药物。总结：本文系统综述了肝细胞内质网应激及未折叠蛋白反应在脂肪肝疾病及其向炎症性肝病和肝细胞癌转化中的关键作用。肝细胞作为蛋白质合成的主力，其ER稳态维持对全身代谢健康至关重要。ER应激不仅关联脂肪肝发病，也参与MASH及其演变为肝癌的过程。研究还强调了多种小鼠模型在揭示这一病理机制中的价值，并探讨了针对ER应激通路的治疗策略，为脂肪肝及相关肝癌的临床干预提供理论基础。5. 利用荧光生物传感器进行肝脏代谢动力学单细胞成像
期刊名称：Trends in Endocrinology and Metabolism影响因子：12.6JCR分区：Q1作者：Israel Pérez-Chávez（一作），Esteban N Gurzov（通讯）单位：Signal Transduction and Metabolism Laboratory, Université Libre de Bruxelles (ULB), Brussels, BelgiumDOI：https://doi.org/10.1016/j.tem.2025.10.003摘要：传统的代谢研究依赖于整体组织分析，掩盖了疾病进展中存在的细胞异质性。基因编码的荧光生物传感器现已实现肝脏中动态代谢过程的实时单细胞成像。这些工具为慢性肥胖、代谢功能相关脂肪肝病（MASLD）及肝细胞癌（HCC）等疾病中的代谢重编程提供了见解。通过追踪糖酵解、脂肪氧化和三羧酸循环（TCA）相关的特定代谢物，生物传感器能够揭示这些代谢通路对多样刺激的响应。本文综述了荧光生物传感器的核心原理、使用建议、肝脏代谢研究中的潜在应用以及当前技术挑战和未来机遇。总结：该综述介绍了利用基因编码的荧光生物传感器，实时观察肝脏中单个细胞的代谢动态，弥补了传统整体组织代谢分析不能反映细胞间差异的不足。通过监测关键代谢通路，这些传感器帮助理解肝脏疾病如肥胖、脂肪肝及肝癌的代谢变化。文章不仅阐述了传感器的工作原理和应用策略，还讨论了当前面临的技术难题和未来发展方向，为肝脏代谢研究带来新的工具和视角。6. 内皮细胞昼夜节律基因作为肿瘤进展和免疫相互作用的预后调节因子：基于泛癌单细胞RNA测序的洞察
期刊名称：International Journal of Surgery影响因子：10.1JCR分区：Q1作者：Hao Qin（一作），Ya-Lan Xu（通讯）单位：北京协和医学院肿瘤医院（National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China）DOI：https://doi.org/10.1097/JS9.0000000000003848摘要：[背景] 昼夜节律调控细胞周期、DNA修复、代谢和凋亡等关键生理过程，昼夜节律紊乱与癌症的发生、进展及治疗反应相关。虽然昼夜节律基因在癌细胞中的作用已被研究，但其在肿瘤微环境中，特别是内皮细胞中的影响尚不清楚。本研究分析了多种癌症中内皮细胞昼夜节律相关基因的失调及其临床意义。[方法] 利用15个独立单细胞RNA测序数据集进行泛癌分析，计算昼夜节律评分，识别内皮细胞中特异性高表达基因。结合TCGA和GTEx数据开展预后分析，并构建基于昼夜节律基因的风险模型，进行了多队列验证。[结果] 内皮细胞昼夜节律评分较高，表明其在肿瘤微环境中重要作用。构建了包含101个基因的ENDO.CIRCADIAN.RHYTHM.SIG基因集，发现其在多种癌症中失调且与预后不良相关，ITGA5、SLC2A3和SERPINE1等基因为潜在风险因子。该基因集表达与免疫浸润及基质成分相关，尤其在肝细胞癌中与血管生成和炎症通路显著相关。基于该基因集建立的乳腺癌预后模型表现稳健。[结论] 内皮细胞昼夜节律基因调控肿瘤进展和免疫环境，失调与临床不良结局相关，可能成为预后标志物和治疗靶点，提示昼夜节律通路调控有望优化个性化肿瘤治疗策略。总结：本研究通过泛癌单细胞RNA测序发现内皮细胞昼夜节律基因在肿瘤微环境中表现活跃且失调，构建了包含101个基因的特征基因集，发现其与多种癌症患者预后不良相关。特别是ITGA5、SLC2A3和SERPINE1等基因与患者生存期显著相关。该基因集还影响免疫浸润和肿瘤血管生成，提示内皮细胞的昼夜节律基因在肿瘤进展和免疫调控中发挥关键作用。研究还建立了基于这些基因的乳腺癌预后模型，具有良好的预测性能，表明昼夜节律相关通路可能是未来精准肿瘤治疗的新靶点。7. PI3K/Akt/mTOR通路：胰岛素抵抗/代谢相关脂肪性肝炎相关肝细胞癌中的免疫代谢调控
期刊名称：International Journal of Biological Sciences影响因子：10.0JCR分区：Q1作者：Jian Zhao（一作），Yongsheng Wang（通讯）单位：四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室DOI：https://doi.org/10.7150/ijbs.120657摘要：胰岛素抵抗（IR）和代谢功能相关脂肪性肝炎（MASH）是肝细胞癌（HCC）的关键驱动因素，但它们诱导免疫抑制肿瘤微环境（TME）的机制尚不清楚。本文提出PI3K/Akt/mTOR信号通路作为该过程的核心整合器，在IR/MASH相关HCC的特殊病理背景下被根本性重塑或“印记”。该通路整合各种病理信号，精确调控肿瘤代谢重编程、TME免疫格局重塑及免疫细胞的代谢依赖性调控。文中特别分析了IR/MASH微环境协同放大该通路介导的免疫逃逸（包括PD-L1上调和上皮-间质转化）的机制。该框架将该通路视为独特侵袭性免疫代谢表型的中央处理单元，揭示IR/MASH-HCC的独特生物学特征，为临床转化提供新思路，包括靶向PI3K/Akt/mTOR通路的新型联合策略及生物标志物开发，以推动更有效的临床干预。总结：本文综述了胰岛素抵抗和代谢相关脂肪性肝炎在肝细胞癌形成中的作用，强调PI3K/Akt/mTOR信号通路在整合病理信号、调控肿瘤代谢及免疫微环境中的核心地位。该通路在IR/MASH背景下被“印记”，促进肿瘤免疫逃逸和代谢重编程，特别是PD-L1表达和上皮-间质转化的增强。研究为开发针对该通路的联合治疗策略及生物标志物提供理论基础，助力改善IR/MASH相关肝癌的临床治疗效果。
致谢：部分图片和数据来源于网络。
👇关注公众号，回复期刊全称，可以了解更多期刊信息
▼
点点 转发，转发给你想要分享的人👇
