Neither glucagon-like peptide 1 receptors nor GDNF family receptor α-like neurons are required for aversive or anorectic response to deoxynivalenol (vomitoxin)

Article

作者: Myers, Martin G ; Seeley, Randy J ; Sabatini, Paul V ; Sandoval, Darleen A ; Frikke-Schmidt, Henriette ; Patel, Anita R ; Rupp, Alan C

Deoxynivalenol (DON), a type B trichothecene mycotoxin contaminating grain, promotes nausea, emesis, and anorexia. With DON exposure, circulating levels of intestinally derived satiation hormones, including glucagon-like peptide 1 (GLP-1), are elevated. To directly test whether GLP-1 signaling mediates the effects of DON, we examined the response of GLP-1 or GLP-1R-deficient mice to DON injection. We found comparable anorectic and conditioned taste avoidance learning responses in GLP-1/GLP-1R-deficient mice compared with control littermates, suggesting that GLP-1 is not necessary for the effects of DON on food intake and visceral illness. We then used our previously published data from translating ribosome affinity purification with RNA sequencing (TRAP-seq) analysis of area postrema neurons that express the receptor for the circulating cytokine growth differentiation factor (GDF15), GDNF family receptor α-like (GFRAL). Interestingly, this analysis showed that a cell surface receptor for DON, a calcium-sensing receptor (CaSR), is heavily enriched in GFRAL neurons. Given that GDF15 potently reduces food intake and can cause visceral illness by signaling through GFRAL neurons, we hypothesized that DON may also signal by activating CaSR on GFRAL neurons. Indeed, circulating GDF15 levels are elevated after DON administration, but both GFRAL knockout and GFRAL neuron-ablated mice exhibited similar anorectic and conditioned taste avoidance responses compared with WT littermates. Thus, GLP-1 signaling and GFRAL signaling and neurons are not required for DON-induced visceral illness or anorexia.

2022-01-01·Diabetes, Obesity and Metabolism

The dual glucose‐dependent insulinotropic polypeptide and glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist tirzepatide improves cardiovascular risk biomarkers in patients with type 2 diabetes: A post hoc analysis

Article

作者: Cox, Amy L. ; Considine, Gary ; Wilson, Jonathan M. ; Haupt, Axel ; Ruotolo, Giacomo ; Robins, Deborah A. ; Luo, M. Jane ; Bowsman, Lenden M. ; Duffin, Kevin L. ; Lin, Yanzhu

AbstractIn a phase 2 trial of once‐weekly tirzepatide (1, 5, 10, or 15 mg), dulaglutide (1.5 mg), or placebo, the dual glucose‐dependent insulinotropic polypeptide and glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist tirzepatide dose‐dependently reduced HbA1c and body weight in patients with type 2 diabetes. In this post hoc analysis, inflammation, endothelial dysfunction, and cellular stress biomarkers were measured at baseline, 4, 12, and 26 weeks to evaluate the additional effects of tirzepatide on cardiovascular risk factors. At 26 weeks, tirzepatide 10 and 15 mg decreased YKL‐40 (also known as chitinase‐3 like‐protein‐1), intercellular adhesion molecule 1 (ICAM‐1), leptin, and growth differentiation factor 15 levels versus baseline, and YKL‐40 and leptin levels versus placebo and dulaglutide. Tirzepatide 15 mg also decreased ICAM‐1 levels versus placebo and dulaglutide, and high‐sensitivity C‐reactive protein (hsCRP) levels versus baseline and placebo, but not dulaglutide. GlycA, interleukin 6, vascular cell adhesion molecule 1, and N‐terminal‐pro hormone B‐type natriuretic peptide levels were not significantly changed in any group. YKL‐40, hsCRP, and ICAM‐1 levels rapidly decreased within 4 weeks of treatment with tirzepatide 10 and 15 mg, whereas the decrease in leptin levels was more gradual and did not plateau by 26 weeks. In this hypothesis‐generating exploratory analysis, tirzepatide decreased several biomarkers that have been associated with cardiovascular risk.

2021-11-01·Molecular Metabolism2区 · 医学

A survey of the mouse hindbrain in the fed and fasted states using single-nucleus RNA sequencing

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Polex-Wolf, Joseph ; Cimino, Irene ; Lam, Brian Y H ; Coll, Anthony P ; Tadross, John A ; Knudsen, Lotte Bjerre ; Rimmington, Debra ; Yeo, Giles S H ; Pyke, Charles ; Dowsett, Georgina K C

OBJECTIVEThe area postrema (AP) and nucleus tractus solitarius (NTS) located in the hindbrain are key nuclei that sense and integrate peripheral nutritional signals and consequently regulate feeding behaviour. While single-cell transcriptomics have been used in mice to reveal the gene expression profile and heterogeneity of key hypothalamic populations, similar in-depth studies have not yet been performed in the hindbrain.METHODSUsing single-nucleus RNA sequencing, we provide a detailed survey of 16,034 cells within the AP and NTS of mice in the fed and fasted states.RESULTSOf these, 8,910 were neurons that group into 30 clusters, with 4,289 from mice fed ad libitum and 4,621 from overnight fasted mice. A total of 7,124 nuclei were from non-neuronal cells, including oligodendrocytes, astrocytes, and microglia. Interestingly, we identified that the oligodendrocyte population was particularly transcriptionally sensitive to an overnight fast. The receptors GLP1R, GIPR, GFRAL, and CALCR, which bind GLP1, GIP, GDF15, and amylin, respectively, are all expressed in the hindbrain and are major targets for anti-obesity therapeutics. We characterise the transcriptomes of these four populations and show that their gene expression profiles are not dramatically altered by an overnight fast. Notably, we find that roughly half of cells that express GIPR are oligodendrocytes. Additionally, we profile POMC-expressing neurons within the hindbrain and demonstrate that 84% of POMC neurons express either PCSK1, PSCK2, or both, implying that melanocortin peptides are likely produced by these neurons.CONCLUSIONWe provide a detailed single-cell level characterisation of AP and NTS cells expressing receptors for key anti-obesity drugs that are either already approved for human use or in clinical trials. This resource will help delineate the mechanisms underlying the effectiveness of these compounds and also prove useful in the continued search for other novel therapeutic targets.

项与 GDF15 x GLP-1R 相关的新闻（医药）

2024-08-31

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20多亿市场，仿制仅有1家！「氟比洛芬凝胶贴膏」寻找国内合作伙伴 | 药时代BD项目

一款凝胶贴膏一年居然卖出24亿元，仿制仅有1家氟比洛芬是一种非甾体抗炎药（NSAIDs），其主要作用是抑制前列腺素的合成，从而发挥抗炎、解热和镇痛的效果。这种药物主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎，同时也适用于软组织疾病（如扭伤和劳损）以及轻中度疼痛（如痛经、手术后疼痛、牙痛等）的对症治疗。氟比洛芬凝胶贴膏特别适用于治疗骨关节炎、肩周炎、肌腱及腱鞘炎、肱骨外上髁炎、肌肉痛以及由外伤引起的肿胀和疼痛。这种贴膏剂具有高效透皮、稳定控释和持久止痛的特点，能够快速起效（15分钟内），并持续镇痛长达12小时。其药物释放度超过20%，是目前吸收率最高的止痛贴膏之一，局部止痛效果与口服疗效相当，对急慢性疼痛的有效率超过95%。在中国，氟比洛芬的上市剂型包括氟比洛芬凝胶贴膏、氟比洛芬酯注射液和氟比洛芬缓释片，这些产品均被纳入国家医保21版的乙类品种。氟比洛芬凝胶贴膏的原研企业是日本的三笠制药。2010年，北京泰德制药通过进口分包装的方式将该产品引入中国市场，成为国内最早上市的化药凝胶贴膏产品。2011年，泰德制药自主研发的氟比洛芬凝胶贴膏仿制药（商品名：得百安）上市，并迅速在市场上占据了主导地位，市场占比接近70%。尽管有多家国内企业尝试布局氟比洛芬凝胶贴膏的生产，但据目前的信息，除了泰德制药外，其他企业尚未获得相关产品的批准。据报道，氟比洛芬凝胶贴膏在中国的销售额在2021年达到了约24亿元人民币。而在2024年上半年，该产品的销售额实现了突破性增长。一款氟比洛芬凝胶贴膏寻找买家药时代BD团队推荐的「氟比洛芬凝胶贴膏」系参考日本三笠制药株式会社(Mikasa Seiyaku Co., Ltd.)原研产品(ZEPOLAS® PAP 40mg)处方信息进行开发，其规格、适应症及用法用量均与原研产品相同。目前国家药品监督管理局药品审评中心已于仿制药参比制剂目录第二十九批(序号 29-15)中公布了氟比洛芬凝胶贴膏的参比制剂(Flurbiprofen Cataplasms(ZEPOLAS® PAP 40mg)，持证商为 Mikasa Seiyaku Co., Ltd.)，确认与本品开发选用的参比制剂一致。依据参比制剂 Flurbiprofen Cataplasms (ZEPOLAS® PAP 40mg)已公开的处方信息，以及本企业同类型产品开发的经验、原,辅料的特性及浓度、相关调研结果，基本确立本品氟比洛芬凝胶贴膏与参比制剂 Q1.02 具一致性。以下所列为本品氟比洛芬凝胶贴膏与参比制剂处方比较表: 进一步针对本品氟比洛芬凝胶贴膏与参比制剂(ZEPOLAS® PAP)进行研究比对，参照美国药典及中国药典的释放度方法，执行本品氟比洛芬凝胶贴膏(批号:TS221213AA)与参比制剂(批号:212071-02)体外释放比对试验，结果如下: 根据上述本品与参比制剂的研究比对结果,显示药物体外释放曲线相当接近基本达一致，释放率相似因子为60(大于 50)，符合要求。此外，再进行本品氟比洛芬凝胶贴膏与参比制剂(ZEPOLAS® PAP)药学对比相关信息如下表所示: 总结以上，本品氟比洛芬凝胶贴膏与参比制剂 Q1.Q2 及 Q3 基本具一致性。如果贵单位对这个机会感兴趣，请速速联系药时代BD团队！邮箱：BD@drugtimes.cn 请注明项目代号：BP-20240831-L-OR-77 我们将立即联系您，与您详细讨论！参考资料：这个凝胶贴膏去年居然卖出24亿元，仿制仅有1家相关公司官网其它公开资料其他BD项目药时代BD项目 | ~70个在研产品寻找licensing机会药时代BD-030项目 | IND ready阶段月制剂减重药物GDF15融合蛋白寻求合作药时代BD-112项目 | 急性痛风、化疗引发的腹泻（CID）领域临床Ⅱ期重组人白介素-1受体拮抗剂寻求合作药时代BD-093项目 |全球首创治疗r/r T-ALL/LBL及AML的自体CD7-CAR-T寻求合作药时代BD-092项目 | 高活性，低风险THRβ靶向NASH新药寻求合作药时代BD-038项目 | VEGF靶向单抗III期眼病蓝海项目药时代BD-041项目 | 高结合力、高效能PD-1xPD-L1双抗I期项目药时代BD-043项目 | 安全、高效PD-1xTGF-β双抗肿瘤项目寻求合作药时代BD-052项目 | FLT3靶向临床III期口服小分子寻求合作药时代BD-需求011 | 寻找肿瘤（实体瘤）或自免疫领域的创新药资产药时代BD-需求012 | 寻找宫腔镜和子宫内膜异位的相关资产药时代BD-需求014 | 寻找前列腺癌和儿童罕见病相关的创新药资产药时代BD-需求015 | 寻找消化道疾病相关的资产药时代BD-需求016 | 寻找呼吸、免疫、心脑血管、代谢、肿瘤等相关创新药资产药时代BD-需求 | 寻找儿科罕见病创新药资产药时代BD需求 | TOP10跨国药企寻找GLP-1、JAK、肥胖、心血管、类风湿等差异化后期产品药时代BD-需求 | MNC企业寻找胰腺癌、结直肠癌领域的早期抗体药时代BD需求 | 全球MNC药企寻找一系列创新药产品药时代BD-需求 | 资金充足的biotech寻找眼科相关的优质创新药资产及公司药时代BD-需求 | 知名上市公司寻找BIC潜力ADC项目药时代BD | 药企Co-development需求对接药时代BD | 企业出售或兼并购需求对接了解更多好项目，请点击阅读原文

2024-08-18

·药时代

中国高校、研究机构的出海机会来啦！千万不要错过！~

2021年以来的三年时间里，与资本寒冬的“寒冷”形成鲜明对照的是中国创新药出海浪潮的“火热”。 2023年被称作中国创新药出海的“元年”，据药时代不完全统计，共有~70笔出海交易被披露，披露的交易总金额高达467亿美元，据说相当于5个浦东机场的造价。 2024年至今，中国创新药出海势头依旧猛烈，大金额的重磅交易再次出现。 2024年8月9日，默沙东与同润生物宣布，双方就同润生物旗下CD3xCD19双抗CN201达成合作。根据协定，默沙东将通过子公司引进CN201的全球权益。作为回报，同润生物将获得7亿美元现金预付款，以及最高6亿美元的里程碑付款，交易总额达13亿美元。这笔交易的亮点就是首付款高。7亿美元是中国Biotech出海交易中的第二高首付款，仅次于百利天恒与BMS达成的双抗ADC交易的8亿美元。【推荐阅读】首付款7亿美元！国产双抗出海默沙东药时代团队对这些出海交易进行了分析，发现2023年披露的~70笔交易的卖方全部都是中国的药企、biotech公司，好像没有看到中国高校、研究机构的身影。令人欣慰的是，2024年这方面有了转变。 2024年6月，复旦大学和华东师范大学与一家美国biotech公司就抗肿瘤恶病质与增肌领域的创新药物达成一项全球权益合作。复旦大学和华东师范大学将有资格获得最高可达近1亿美元的首付款和开发、监管和商业化里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度特许权使用费。药时代团队认为这笔交易具有与众不同的特别意义，向复旦大学和华东师范大学表示热烈的祝贺！现在，我们向大家报告新的出海机会。多家海外企业，包括：MNC企业、纳斯达克上市企业、欧美biotech公司、基金公司，已委托药时代帮助寻找优质的创新药产品，目前所处阶段从苗头化合物到临床1期、2期、3期、已上市，希望获得的权益是全球权益或大中华区之外的权益。因为目前所处阶段可以扩展到苗头化合物（Hit）、先导化合物（Lead）、临产前候选化合物（PCC），所以特别适合中国高校、研究机构。现在分享一个具体的需求/项目。具有减重增肌潜力的小分子新药项目代号：BP-20240818-L-EE-110 目前阶段：Hit、Lead、PCC、临床1期、临床2期、临床3期、已上市分子实体：小分子靶点：创新性靶点感兴趣的权益：全球权益、ex-China权益合作模式：首选licensing 如果贵单位对这个机会感兴趣，请速速联系药时代BD团队！请注明项目代号：BP-20240818-L-EE-110 我们将与您详细探讨。谢谢！联系人：Richard 电话：17821449819 微信：DrugTimes_BD 邮箱：BD@drugtimes.cn 其他BD项目药时代BD项目 | ~70个在研产品寻找licensing机会药时代BD-030项目 | IND ready阶段月制剂减重药物GDF15融合蛋白寻求合作药时代BD-112项目 | 急性痛风、化疗引发的腹泻（CID）领域临床Ⅱ期重组人白介素-1受体拮抗剂寻求合作药时代BD-093项目 |全球首创治疗r/r T-ALL/LBL及AML的自体CD7-CAR-T寻求合作药时代BD-092项目 | 高活性，低风险THRβ靶向NASH新药寻求合作药时代BD-038项目 | VEGF靶向单抗III期眼病蓝海项目药时代BD-041项目 | 高结合力、高效能PD-1xPD-L1双抗I期项目药时代BD-043项目 | 安全、高效PD-1xTGF-β双抗肿瘤项目寻求合作药时代BD-052项目 | FLT3靶向临床III期口服小分子寻求合作药时代BD-需求011 | 寻找肿瘤（实体瘤）或自免疫领域的创新药资产药时代BD-需求012 | 寻找宫腔镜和子宫内膜异位的相关资产药时代BD-需求014 | 寻找前列腺癌和儿童罕见病相关的创新药资产药时代BD-需求015 | 寻找消化道疾病相关的资产药时代BD-需求016 | 寻找呼吸、免疫、心脑血管、代谢、肿瘤等相关创新药资产药时代BD-需求 | 寻找儿科罕见病创新药资产药时代BD需求 | TOP10跨国药企寻找GLP-1、JAK、肥胖、心血管、类风湿等差异化后期产品药时代BD-需求 | MNC企业寻找胰腺癌、结直肠癌领域的早期抗体药时代BD需求 | 全球MNC药企寻找一系列创新药产品药时代BD-需求 | 资金充足的biotech寻找眼科相关的优质创新药资产及公司药时代BD-需求 | 知名上市公司寻找BIC潜力ADC项目药时代BD | 药企Co-development需求对接药时代BD | 企业出售或兼并购需求对接了解更多好项目，请点击阅读原文

引进/卖出抗体药物偶联物临床2期临床3期

2024-08-09

·药时代

中国上市公司寻找投资、并购标的 | 药时代BD项目

多家中国上市公司（含央企、国企）真诚寻找公司洽谈投资、并购合作。具体要求如下： 01 机会之一感兴趣的领域：核医学、核药领域盈利要求：无合作模式：投资、并购 02 机会之二感兴趣的领域：肿瘤诊断和治疗盈利要求：年度收入不低于一亿元，已盈利合作模式：（1）投资+并购；（2）单独并购；（3）单独投资 03 机会之三感兴趣的领域：肿瘤、自免、CNS、小核酸、核药、Protac，等盈利要求：无，但希望公司是优质资产合作模式：投资、并购如果贵公司对这个机会感兴趣，请速速联系药时代BD团队！请注明项目代号：编号：BP-20240809-L-EE-109 我们将与您详细探讨。谢谢！联系人：Richard 电话：17821449819 微信：DrugTimes_BD 邮箱：BD@drugtimes.cn 其他BD项目药时代BD项目 | ~70个在研产品寻找licensing机会药时代BD-030项目 | IND ready阶段月制剂减重药物GDF15融合蛋白寻求合作药时代BD-112项目 | 急性痛风、化疗引发的腹泻（CID）领域临床Ⅱ期重组人白介素-1受体拮抗剂寻求合作药时代BD-093项目 |全球首创治疗r/r T-ALL/LBL及AML的自体CD7-CAR-T寻求合作药时代BD-092项目 | 高活性，低风险THRβ靶向NASH新药寻求合作药时代BD-038项目 | VEGF靶向单抗III期眼病蓝海项目药时代BD-041项目 | 高结合力、高效能PD-1xPD-L1双抗I期项目药时代BD-043项目 | 安全、高效PD-1xTGF-β双抗肿瘤项目寻求合作药时代BD-052项目 | FLT3靶向临床III期口服小分子寻求合作药时代BD-需求011 | 寻找肿瘤（实体瘤）或自免疫领域的创新药资产药时代BD-需求012 | 寻找宫腔镜和子宫内膜异位的相关资产药时代BD-需求014 | 寻找前列腺癌和儿童罕见病相关的创新药资产药时代BD-需求015 | 寻找消化道疾病相关的资产药时代BD-需求016 | 寻找呼吸、免疫、心脑血管、代谢、肿瘤等相关创新药资产药时代BD-需求 | 寻找儿科罕见病创新药资产药时代BD需求 | TOP10跨国药企寻找GLP-1、JAK、肥胖、心血管、类风湿等差异化后期产品药时代BD-需求 | MNC企业寻找胰腺癌、结直肠癌领域的早期抗体药时代BD需求 | 全球MNC药企寻找一系列创新药产品药时代BD-需求 | 资金充足的biotech寻找眼科相关的优质创新药资产及公司药时代BD-需求 | 知名上市公司寻找BIC潜力ADC项目药时代BD | 药企Co-development需求对接药时代BD | 企业出售或兼并购需求对接了解更多好项目，请点击阅读原文

免疫疗法临床1期临床2期并购抗体药物偶联物