HER2 x Trop-2 x Tubulin

1月13至16日，第43届摩根大通医疗健康年会（J.P. Morgan Healthcare Conference，下文简称JPMHC）在旧金山举办。作为全球医疗保健领域极具影响力的顶级盛会，JPMHC广聚全球行业领军人物、快速崛起的创新公司、前沿技术缔造者以及投资界精英，为医药企业搭建起绝佳的交流、合作桥梁。 今年，科伦博泰再次受邀参加JPMHC，借此机会，向全球展示中国医药行业的创新成果和发展潜力。背靠中西两大股东（科伦药业和默沙东），科伦博泰自成立至今，始终专注于创新药物研发。作为ADC赛道的先行者，科伦博泰已在该领域积累了长达十数年的研发经验。 2022年，科伦博泰与默沙东的ADC交易以惊人的规模和金额创下“license-out”交易记录，一举打响了国际知名度，成为了首个与全球TOP10生物制药MNC建立ADC合作的中国公司。时至今日，科伦博泰携两款商业化产品亮相JPMHC，更是向全球合作伙伴传递出一个强烈信号：不仅拥有高水平的研发硬实力，还具备成熟的国际合作落地能力。 十年磨剑：研发实力保证创新成果 科伦博泰CEO葛均友博士在JPMHC发表演讲时，向全行业展示了该公司的整体研发布局。科伦博泰目前共有30多款在研管线资产，所涉及疾病领域包括肿瘤、免疫等。其中超过10款产品处于临床研究阶段，针对4款产品的6项适应症已递交NDA，2款产品已成功实现商业化。 在具有领先优势的ADC领域，科伦博泰建立了一体化ADC研发平台OptiDC™，支持其在ADC的整个生命周期内进行系统开发，保证了创新产品的核心竞争力。依托强大的研发实力，科伦博泰打造了11款ADC产品，其中，靶向TROP2的芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）已获批上市，靶向HER2的A166两项NDA已受理，其他产品正在临床开发当中。 作为首个国产TROP2 ADC并且也是科伦博泰首个实现商业化的ADC产品，芦康沙妥珠单抗的上市标志着科伦创新驱动发展战略取得重大的阶段性胜利。 从药物结构设计和作用机制方面来看，芦康沙妥珠单抗采用新型不可切割连接子（Linker），能使药物在体循环中保持稳定。与TROP2高度亲和的抗体（Sacituzumab）负责精准识别和结合肿瘤细胞，之后药物整体被内吞到肿瘤细胞内部，有效载荷（Payload）贝洛替康衍生的拓扑异构酶I抑制剂会被释放，从而高效杀伤肿瘤细胞。此外，因Payload具有细胞膜渗透性，芦康沙妥珠单抗还可以实现旁观者效应，即杀死邻近的肿瘤细胞。 作为核心产品，科伦博泰在芦康沙妥珠单抗的临床研究布局方面也投入了大量心血。在中国，科伦博泰共开展了8项关于芦康沙妥珠单抗的注册性临床研究，开发的适应症主要布局在肺癌、乳腺癌领域。在海外，截止目前芦康沙妥珠单抗的注册性III期临床研究多达10项，适应症除肺癌和乳腺癌外，还在胃癌及妇科肿瘤领域有所拓展。此外，针对芦康沙妥珠单抗还开展了多项II期临床研究。 2024年11月，中国国家药品监督管理局（NMPA）基于OptiTROP-Breast01研究结果，批准芦康沙妥珠单抗用于治疗既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。 从科伦博泰在ASCO 2024上公布的OptiTROP-Breast01研究数据来看，相比于化疗，芦康沙妥珠单抗在PFS（HR=0.32）和OS（HR=0.53）方面均表现出显著且具有临床意义的改善。芦康沙妥珠单抗和化疗组的中位PFS分别为6.7和2.5个月；芦康沙妥珠单抗组的中位OS尚未达到，而化疗组的中位OS为9.4个月。此外，芦康沙妥珠单抗在安全性方面也表现良好。 A166是继芦康沙妥珠单抗之后，科伦博泰有望成功上市的又一重磅ADC产品。针对HER2这一热门靶点，科伦博泰在对A166结构设计之初就独辟蹊径。A166的Payload部分采用新型MMAF衍生物（Duo-5，微管蛋白抑制剂），通过Val-Cit可裂解Linker及K-Lock定点偶联技术，与HER2抗体（曲妥珠单抗）精准偶联，DAR值保持均一。 I期临床剂量扩增研究结果显示，A166凭借独特的结构设计，在3线及以上晚期乳腺癌患者中具备显著的疗效和良好的安全性结果，这充分印证了科伦博泰在ADC分子设计方面的正确眼光。目前，A166针对HER2阳性的2线以上及3线以上晚期乳腺癌的两项NDA均已被受理。 在探究科伦博泰为何能在ADC领域保持领先身位时，“优化创新”的构想及平台驱动的管线开发策略是不可忽视的关键因素。OptiDC™平台支持全生命周期ADC的开发，再加上大分子平台和小分子平台的交叉协同作用，以及来自CMC、生产、质量等部门的全面内部支持，科伦博泰的研发效率和效果持续提升，也得到了国际合作伙伴的强力认可。依托于此，科伦博泰能够设计出针对不同生物靶点进行优化的定制ADC，从而源源不断地为研发注入新的动力。 基于“多管齐下”的战略，在肿瘤领域，科伦博泰正朝着“取代化疗”和“超越化疗”的方向推进其ADC平台；在非肿瘤领域，亦在探索ADC在其他疾病中的治疗潜力。 就技术手段而言，科伦博泰通过挖掘新靶点搭载单抗或双抗、扩展新机制细胞毒性分子、优化偶联技术的全面升级，以实现对Payload偶联位置和数量的精确控制，开发“取代”化疗的ADC疗法；另一方面，通过具有创新化合物结构及除细胞毒素以外的多种Payload的ADC衍生物（如放射性核素偶联药物、免疫刺激ADC及降解剂-抗体结合物等），开发“超越化疗”的ADC疗法，基于以上策略，科伦博泰已成功设计出了7款处于早期临床研发阶段的ADC药物或衍生物。 此外，科伦博泰还在开发以新型非细胞毒素作为Payload的ADC治疗非肿瘤疾病，如自身免疫性疾病等。 ADC之外，科伦博泰亦有多项非ADC资产正在积极推进当中，其中PD-L1单抗塔戈利单抗（A167）用于治疗既往接受过2线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者已获批上市，EGFR单抗A140的NDA已被NMPA受理；另外，RET抑制剂A400和TSLP单抗SKB378均与海外公司建立了合作，前期正在开展注册临床研究。 厚积薄发：跨越里程碑，打造世界一流Biopharma 当创新成为医药行业的核心驱动力，无疑给企业的研发工作提出了更高标准的挑战。想要保证高水平的研发实力，人才与资金缺一不可。科伦博泰组建了一支超过930人的规模庞大且实力强劲的研发队伍，占员工总数的一半以上。 资金保障方面，科伦博泰投入了与收入相匹配的研发经费，并手握超4亿美元的强大现金储备（截止2024年6月30日），全方位护航创新产品从理论设计至临床实践的全过程。 在研发端的持续发力之下，2024年底，科伦博泰成功迎来了两款极具里程碑意义的商业化产品——芦康沙妥珠单抗和塔戈利单抗。2025年，芦康沙妥珠单抗针对EGFR突变的非小细胞肺癌适应症有望获批，A166和A140这两款新产品预计也会陆续登场。 科伦博泰已经为创新产品的商业化进程做足了准备。在科伦药业的支持下，科伦博泰已搭建了成熟的商业化团队及网络，建立了完成的部门架构。针对临床研发后期的候选药物，科伦博泰将优先聚焦于中国本土有急切医疗需求的治疗领域，如乳腺癌、非小细胞肺癌、消化道肿瘤等。 同时，科伦博泰还通过与跨国公司进行全球战略合作，从而打开全球市场。其麾下经验丰富的BD团队正在持续为国际化赋能。回溯过往，科伦博泰已经在这方面积攒下良好的信誉口碑，书写出诸多成功合作案例，如将芦康沙妥珠单抗以及多个潜力ADC（包括SKB410、SKB535、SKB571）的海外权益授权给默沙东，将A400和SKB378的部分海外权益分别授权给Ellipses和Winward，实现优势互补、达成共赢局面。未来，科伦博泰将持续寻求和深化全球战略合作，加速产品研发并释放其商业价值。 回顾2024年，科伦博泰在经历长足发展后迎来了两款创新产品在国内成功获批上市、4项NDA及7项IND被受理、多项关键临床研究的启动、芦康沙妥珠单抗被NMPA和FDA授予突破性疗法资格认定、重要临床数据在ASCO和ESMO等会议上公布等多个业务里程碑；在资本市场方面，科伦博泰完成H股配售(~7,000万美元)、内资股认购(~8,500万美元)，并获恒生指数有限公司选中并纳入恒生指数系列。同时，默沙东也在这一年行使SKB571项目独家选择权。 展望2025年，科伦博泰对于在中国的商业化首秀信心十足，随着国际合作和深化和更多临床数据的读出，相信其创新管线的全球估值也会进一步提升。此外，科伦博泰还将继续扩大ADC领域的优势，推出更多有潜力的候选药物进入临床验证。 科伦博泰的整体战略和愿景坚定而清晰：成为世界一流的Biopharma。展望前路，科伦博泰将聚焦五大关键维度，全方位持续发力，砥砺奋进。其一，针对重大医疗需求，推进差异化产品管线。其二，实现在ADC领域的持续创新，从结构设计到应用范围全方位取得突破。其三，加速药物研发到商业化的全流程通路。其四，扩大全球战略合作，最大限度提高管线价值。最后是优化综合运营体系，以实现成为全球领先Biopharma的目标。 Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

关注小药说药，一起成长！ 前言 人表皮生长因子受体2（Her2）是酪氨酸激酶的跨膜受体，是表皮生长因子受体（EGFR）家族的一员，该家族还包括Her1（EGFR）、Her3和Her4。所有四个成员都是通过配体依赖或独立的同源或异源二聚化的活性形式调节细胞增殖和分化。然而，与其他三个成员不同的是，Her2是唯一一个可以与任何其他成员形成二聚体，从而触发调节细胞增殖和存活信号通路的受体。 Her2靶向治疗显著地改善了Her2阳性乳腺癌患者和胃癌患者的预后。目前，已批准几种抗Her2靶向药物用于乳腺癌的治疗：trastuzumab和pertuzumab，两者均为抗Her2人源单克隆抗体，联合化疗被批准为转移性乳腺癌的一线治疗。抗体偶联药物（ADC）结合了小分子药物的强大细胞毒性和单克隆抗体的选择性以及良好的药代动力学特征，Her2靶向ADC成为治疗Her2阳性癌症非常有前景的方向。 Her2靶向ADC的研究现状 截止2021年，有30个靶向Her2的ADC药物处于临床阶段，其中23个仍在取得良好进展，已有三家获准上市。T-DM1（Kadcyla）是第一个被FDA批准用于治疗晚期HER2+乳腺癌的Her2靶向ADC药物，同时也被批准用于新辅助治疗后残存病灶的早期高危患者。2019年，T-DXd（DS-8201；ENHERTU) 成为第二个获批的新型Her2靶向ADC药物，它在治疗难治性Her2+转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性。另外，2021年荣昌生物的RC48在中国获准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的Her2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。 此外，有七个Her2靶向的ADC被宣布终止临床试验。 这些数据显示，靶向Her2的 ADC的临床失败率相对较低（23.3%），表明Her2是ADC非常理想的靶点。 Her2靶向ADC的有效载荷 到目前为止，ADC最常见的有效载荷是细胞毒素，在很长一段时间里，只有少数几种细胞毒素被用作ADC的有效载荷。随着该领域竞争的日益激烈，超过10种新的细胞毒素被用作Her2靶向ADC的有效载荷，这些ADC正在临床前或早期临床试验中进行评估。 靶向微管的有效载荷 微管蛋白抑制剂，尤其是Auristatin和maytansine，在临床试验中被用作大多数ADC的有效载荷。这些细胞毒素在纺锤体形成过程中靶向并抑制动态微管，然后进一步诱导有丝分裂细胞凋亡。auristatin的典型代表是单甲基auristatin E（MMAE），maytansine的典型代表是DM1，MMAE和DM1是临床试验中常用的Her2靶向ADC的有效载荷类型。 靶向DNA的有效载荷 DNA靶向剂，如卡奇霉素、杜卡霉素和吡咯苯二氮杂卓（PBD），可以通过共价键不可逆地附着在DNA的小凹槽上，从而破坏DNA的空间结构，进而导致细胞死亡。与只杀死有丝分裂期肿瘤细胞的微管蛋白抑制剂不同，DNA靶向剂可以作用于增殖和非增殖细胞。 杜卡马嗪是杜卡霉素的衍生物，与曲妥珠单抗偶联形成一种名为SYD985的ADC，其在乳腺癌中的抗肿瘤活性已在临床试验中得到阐明。PBD二聚体对许多肿瘤细胞具有异常强大的活性，引发了人们对ADC开发的热情。然而，评估ADCT-502和DHES0815A（与PBD偶联）在Her2阳性乳腺癌患者中的药代动力学、安全性和耐受性的临床试验因疗效差和安全性问题而终止。 靶向DNA拓扑异构酶1的有效载荷 喜树碱及其类似物是一种有效的拓扑异构酶1抑制剂，已成为ADC的潜在有效载荷。DS-8201a已经获得FDA的批准，它将DX-8951f衍生物与曲妥珠单抗偶联，DX-8951f是一种喜树碱类似物，其抗肿瘤活性高于其他喜树碱衍生物。 此外，sacituzumab和labetuzumab是分别针对TROP2和CEACAM5设计的ADC，它们采用SN-38作为有效载荷。SN-38是半合成喜树碱，是伊立替康的活性代谢产物。尽管SN-38遇到了一些挑战，例如高疏水性和有限的有效结合位点，但Trodelvy的获批意味着SN-38类似物可以满足ADC有效载荷的标准。 其他新型有效载荷 除了上述三种类型的有效载荷外，在临床前试验中还研究了几种新的有效载荷。例如，MT-5111是一种临床开发中的新型Her2靶向ADC，它结合Her2上不同于trastuzumab或pertuzumab的表位，使用核糖体抑制剂志贺毒素作为有效载荷。 BDC-1001、SBT6050和NJH395选择Toll样受体（TLR）激动剂作为有效载荷，以刺激强烈的局部抗肿瘤免疫反应，正在表达Her2的实体瘤患者的I期临床试验中进行评估。MM-302利用了细胞毒性化疗脂质体阿霉素，临床前研究表明其活性优于蒽环类药物和脂质体阿霉素，但在II期试验中未达到终点。 Her2靶向ADC的连接子 为了成功地连接抗体和有效载荷，ADC的连接子构建必须满足一些关键标准。首先，连接子必须足够稳定，在血液循环中不会过早断裂，这可以有效避免ADC的靶向毒性。其次，一旦ADC被内化到靶细胞中，连接子还允许从抗体分子有效释放高度细胞毒性的有效载荷。第三，为了抑制ADC的聚集，还对CMC提出了重大挑战，必须考虑连接子的疏水性。连接子分为两类：不可切割型和可切割型。 大多数ADC连接子采用可切割连接子，可通过环境（如低pH值）或特定溶酶体酶（如组织蛋白酶B）条件性的切割。含有二肽的连接子依赖于组织蛋白酶B，组织蛋白酶B在多种恶性细胞中过表达，其具有羧基肽酶活性，并选择性识别某些氨基酸序列，以在序列的C端切割二肽连接体，如Phe-Lys、Val-Cit、Glu-Val-Cit和GGFG。 许多Her2靶向ADC采用了酶裂解型可切割连接子，如SYD985： DS-8201a： RC48： 另外一些ADC利用不可切割的连接子在有效载荷和抗体之间构建比可切割连接子更稳定的偶联。带有不可切割连接子的ADC通常具有更复杂的药物释放机制，依赖于抗体的完全蛋白水解降解，由于渗透性差只具有有限的旁观者效应。这类Her2靶向ADC例如T-DM1： BAT8001： 和ARX788： Her2靶向ADC的偶联技术 目前，临床试验中Her2靶向ADC的主要偶联策略是半胱氨酸偶联，如RC-48和SYD985，其次是赖氨酸偶联。此外，近年来，与抗体上的工程氨基酸或天然氨基酸进行位点特异性偶联成为一种趋势，例如ARX788和A166。 赖氨酸偶联 最常见的偶联方法之一是利用抗体的赖氨酸残基，氨基酸亲核NH2基团与有效载荷上亲电的N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）基团发生反应。这种技术已成功应用于批准的首个Her靶向ADC，即T-DM1。 然而，典型的IgG1抗体有80到90个赖氨酸残基，其中约10个可以在强制条件下进行修饰。赖氨酸残基上的偶联导致ADC药物抗体比（DAR）的异质性。此外，连接子可能会附着到一些在抗体-抗原相互作用中至关重要的赖氨酸残基上，导致亲和力降低。 半胱氨酸偶联 半胱氨酸偶联方法是基于抗体的半胱氨酸残基与锚定在连接子上的特定硫基之间的反应。然而，与赖氨酸不同，野生型抗体中几乎不存在游离巯基，它们主要通过减少二硫键生成。IgG1含有4个链间和12个链内二硫键用于ADC构建，幸运的是，4个链间二硫键通常对IgG1的结构稳定性不起关键作用，可以在温和的条件下选择性还原，生成2、4、6或8个游离硫基，同时保持12个链内二硫键的完整性。 因此，与基于赖氨酸的偶联相比，明确的偶联位点和特定的硫基反应有助于ADC控制DAR和异质性。这种偶联方法是ADC构建的主要选择，许多Her2 靶向ADC，如RC48和SYD985等，都使用了这种偶联方法。 位点特异性偶联 利用带有工程化活性氨基酸残基的抗体与连接子有效载荷偶联是获得位点特异性ADC的可行方法。这些ADC的特点是偶联均匀，DAR为2或4，表现出比传统ADC更好的耐受性。ADCT-502和MEDI4276就是基于这种技术生产的，不同之处在于，ADCT-502将参与链间二硫键形成的八个半胱氨酸残基中的六个突变为丝氨酸，在重链220位留下两个半胱氨酸用于位点特异性偶联，而MEDI4276将Fc区的S239和S442突变为半胱氨酸用于偶联。不幸的是，这两种ADC的临床试验都已经终止，可能是因为无法忍受的毒性。 该技术的另一个应用是将对乙酰苯丙氨酸基团带入抗Her2抗体，以提供酮基作为与烷氧基胺衍生药物形成稳定肟的反应位点。ARX788 ADC是一种抗Her2-p-乙酰苯丙氨酸-MMAF偶联物，可抑制异种移植肿瘤生长，目前处于I/II期临床试验阶段。这种ADC的清除率和暴露参数与相应的裸抗非常相似。 此外，不同于抗体工程化产生位点特异性偶联，人们尝试在抗体上产生化学和区域选择性赖氨酸修饰，从而生成同质化的ADC。A166就利用了这种技术，其连接子偶联到曲妥珠单抗上的轻链，目前处于I/II期临床试验阶段。 Her2靶向ADC的临床进展 处于研发前沿的几种抗Her2靶向ADC，如DS-8201a、SYD985、RC48和ARX788，类似于T-DM1，在乳腺癌治疗中表现出优异的抗肿瘤活性。同时，其中一部分对其他Her2阳性癌症显示出显著的临床益处。 在II期临床试验中，DS-8201a在转移性乳腺癌患者的治疗方面取得了显著改善，包括60.9%的客观响应率（ORR）、16.4个月的无进展生存期（PFS）和12个月的总生存期（OS）。Her2阳性胃癌患者也从DS-8201a中获得了显著的临床益处，ORR为43.2%，疾病控制率（DCR）为79.5%，PFS 为5.6个月。在Her2突变型非小细胞肺癌中，ORR为72.7%，PFS中位数为11.3个月。 RC48在治疗尿路上皮癌（ORR 51.2%，OS 13.9个月，PFS 6.9个月），胃癌（ORR 18.1%，PFS 3.8个月，OS7.6个月）和乳腺癌（ORR 36.7%，SD 60.0%）方面也表现出优越的临床疗效。 此外，DS-8201a和RC48在治疗Her-2低表达患者方面也显示出显著的疗效。在Her2 IHC1+或IHC2+乳腺癌分期试验中，DS-8201a的ORR为37%，DCR为87%。在Her2阴性尿路上皮癌（IHC0或IHC1+）的多中心II期试验中，RC48的ORR为25%，DCR为75%。 值得注意的是，ARX788在治疗Her2阳性胃癌患者方面显示出显著疗效，20名患者中有9名（45.5%）获得PR。2021年3月，FDA授予了ARX788针对HER2+胃癌的孤儿药资格。此外，Her2靶向ADC的开发也不可避免地遇到了挫折，例如，BAT8001由于未能达到III期临床试验的终点而被终止，但整体的Her2靶向ADC药物在Her2阳性癌症治疗中显示出良好的前景。 Her2靶向ADC设计面临的挑战 ADC分子的性质由各个组分的整体决定。对于mAb、连接子、有效载荷、位点、偶联类型和所获得的DAR的任何给定组合，产生的产物将由具有不同物理化学性质的ADC的混合物组成。产生的异质性可能会影响其稳定性、药代动力学和清除率，从而对ADC的整体安全性和有效性产生不利影响。因此，精心选择的组件集成是ADC成功的一个关键方面。 随着ADC技术的发展，ADC分子的设计越来越多样化，这既是机遇也是挑战。在抗体方面，除了单克隆抗体，还可以选择双特异性抗体和纳米抗体。有效载荷不仅限于细胞毒素，还包括蛋白质毒素、酶、放射性核素、核糖体抑制剂、siRNA和免疫刺激剂等。 在偶联方面可选择两种类型的连接子：可切割和不可切割。偶联技术方面，除了最常见的随机、赖氨酸或半胱氨酸偶联外，还有多种位点特异性偶联，包括通过工程半胱氨酸残基、非天然氨基酸、特异性赖氨酸、糖基和酶介导的偶联。DAR值可以低至2，也可以高至12。 新技术或新分子设计概念的引入是否一定能提高ADC的成功率？答案不得而知。例如，MEDI4276是一种靶向HER2不同结构域的双抗，与基于微管溶素的微管抑制剂有效载荷进行位点特异性偶联，平均DAR为4。它在体外显示Her2阳性肿瘤细胞的细胞内化和细胞溶解增强，但在I期临床试验中，在剂量>0.3 mg/kg时，表现出不可耐受的毒性。 XMT-1522是另一种ADC，由一种新型的全人抗Her2单抗和一种新型的基于auristatin的细胞毒性有效载荷组成，具有高DAR值。但该公司最终放弃了XMT-1522，因为在一项针对乳腺癌患者的1期研究中，风险效益比令人失望。因此，分子设计仍然是ADC开发的重点和难点。 小结 ADC的发展将受益于治疗性单克隆抗体设计的改进，以允许有效载荷在特定位点偶联，从而实现更均匀的ADC药物。偶联策略和有效载荷释放机制的多样化可以提供更多的可能性来产生具有更好疗效和安全性的ADC。Her2是一个经典靶点，目前有多款Her2靶向的ADC处于临床阶段。相信随着ADC技术的进步，在Her2阳性肿瘤的治疗中，这些ADC药物将显著改善患者的生存状况。 参考文献： 1.Novel development strategies and challengesfor anti-Her2 antibody-drug conjugates. Antib Ther. 2022 Jan; 5(1): 18–29. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

近日，第一三共的2024研发日如期开展，世界范围内的ADC龙头遭遇过山车，Dato-dxd在肺癌方向的临床三期研究——TROPIN-lung01在总人群的OS指标上未取得很好的统计学获益，但在NSCLC的非鳞癌亚组中观察到了显著的疗效。 Dato-dxd遭遇挫折对于第一三共的影响并未如投资者所预料的那么巨大，公司除DS-8201和Dato-dxd之外的几款以dxd为子弹头的ADC也跃跃欲试，从Her3到B7-H3再到CDH6，也拥有不俗的潜力。 （图片来源：第一三共研发日PPT） 作为全球范围内的ADC龙头企业，第一三共更让人关注的，或许是它在ADC领域的“下一程布局”（技术路径）。这大概率对国内ADC行业乃至全球ADC行业的进化，具备很强的指导性意义。 01 临床阶段四大天王 从DS-8201（T-DXD）的大获成功到Dato-dxd目前的阶段性失利，世界范围内的药企，尤其是中国的药企对第一三共的毒素dxd竞相follow，到如今dato-dxd三期临床阶段性失利，Dato-dxd确实没做出一个临床III期的OS差异，但满盘皆输，还不至于。 Dato-dxd的第一个III期临床为TROPION-Lung01，其主要针对NSCLC的后线治疗，而针对NSCLC的一线治疗方面，有TROPION-Lung02——一项临床Ib期试验。如今我们讨论的dato-dxd的失败，指的也是TROPION-Lung01的阶段性失利。 当然，该次试验最好的一面是在非鳞癌亚组的显著获益上。Dato-DXd较多西他赛延长了中位PFS近2个月（5.5个月vs3.6个月），降低了37%的疾病进展或死亡风险（HR=0.63）。不能说很好，但也没有传言得一团糟。 TROPION-Lung02方面，主要值得关注的是K药联合dato-dxd方面一线治疗的疗效。最后，dato-dxd＋K药的ORR为50%，再加化疗的三药治疗ORR为57%。其后面接续的III期临床为TROPION-Lung07和TROPION-Lung08，这主要是为了和默沙东的K药联用，探索在PD-L1 TPS<50%和PD-L1 TPS＞50%的NSCLC患者中的潜在疗效。TROPION-Lung08的首例受试者入组在去年2022年12月，顶线数据读出预期在明年。 以我们今天的眼光去复盘，dato-dxd没有做出疗效原因也许有DAR值的因素在，毕竟dato的DAR值为4，自然比不了DS-8201——其DAR值接近8。此外，trop2到目前为止的临床试验中，都没有刻意去筛选患者的相关靶点表达量（这当然也与trop2靶点的绝对表达数量有关），而DS-8201则早已确定只做her2阳性的患者。 Dato-dxd开局失利不假，但并没有一些传言那样已经毫无希望，接下来诸多III期临床仍在推进，且NSCLC的大头仍然是一线治疗，目前07和08的数据揭盲已经迫在眉睫，搭上K药的全球快车，放量并不会慢。 HER3 ADC——HER3-dxd（p-dxd）三期临床——HERTHENA-Lung02也在数月前出了结果，宣布达到主要终点，但还没看到具体的数据。与诸多III期临床的规律一样，先后线，再推前线，该临床III期的患者是经过TKI抑制剂治疗后病情出现进展的患者，对照组为铂类治疗（PBC）。 从临床II期——HERTHENA-Lung01来看，基线上，所有患者都接受过TKI抑制剂的治疗，92.9%的患者接受了三代TKI的治疗，40%的患者接受过免疫疗法，属于比较典型的后线临床。ORR和mPFS来看，不算很乐观，确认的ORR连30%都没到，mPFS为6.4个月。如今宣布到达主要临床终点，会不会也是一个擦边的HR数据？ 靶向B7-H3的I-DXD目前主要的适应症看点是SCLC，从今年披露的IDeate-Lung01临床II期试验来看，数据还不错，并且呈现较为明显的剂量递增效应，是12mg/kg组的cORR达到了54.8%。这个靶点目前的问题是想象力空间能拓展多宽，如果局限在SCLC适应症上，从宜联/再鼎的DLL3 ADC临床I期数据来看，DLL3作为ADC靶点会是比B7H3更胜一筹的选择。但DLL3这个靶点仅限于SCLC等几个小适应症，B7H3不是，瀚森的B7H3 ADC在食管鳞癌上获得了不错的疗效，映恩则在尝试进一步在肝癌等方面拓展。 靶向CDH6的R-dxd是一个类似DLL3的较为有针对性的靶点，目前主要在卵巢癌和肾细胞癌上深耕。临床I期的数据来看，确认的ORR达到了48.6%，观察到了一例CR。 从近期在clinical trial上检索到的临床II期试验来看，第一三共除了准备将该药物向卵巢癌和肾细胞癌拓展，还其它妇科癌症，例如子宫内膜癌，宫颈癌等。 综上，这是目前第一三共按一个模子刻出来的所有不同靶点ADC的全部情况。DS-8201让第一三共封神，它的dxd毒素和GGFG四肽linker，一个旁观者效应增强杀伤，一个亲水性较好在血液内更好循环，这个黄金组合成了国内众多药企follow的对象。在dxd的基础上有的改动较小，例如恒瑞，仅仅加入一个环丙基，一方面是为了绕开专利，另一方面起到增加空间位阻的作用，映恩的改动也不算大，宜联和信达的改动稍微大一些，而宜联也正是在改动的基础上，实现了更强力的毒素效应。 但第一三共这个模子刻出来的ADC也有其它问题，最典型的就是间质性肺炎（ILD），这个问题从机制上来说，也许是巨噬细胞在肺内聚集较多，而毒素被巨噬细胞吞噬，导致毒素在肺内聚集。相关的动物实验文献代表为《Interstitial pneumonitis related to trastuzumab deruxtecan, a human epidermal growth factor receptor 2-targeting Ab–drug conjugate, in monkeys》，主要讲述就是猴类试验中，随着dxd毒素的加大，导致肺和肝脏中dxd沉积的情况（相关染色结果详见文献）。 这个问题在临床中属于老调重弹，今年的研发日讲述中也重新提了这个问题，不可否认的是，对于肺癌而言，间质性肺炎的发生率（6.8%）相比其它癌症是更高的。 02 后续生力军 除此之外，第一三共也展示了它后续研发中的重点项目，首当其冲的是第六款ADC——DS3939。从结构来看，linker和payload都维持之前的老样子，没有做改变，DAR做到了8。 MUC是高分子量糖蛋白，主要与细胞粘附有关。而肿瘤分子的相关MUC1（TA-MUC1）糖链分支短，糖基化水平降低、肿瘤细胞粘附力下降，这就使得癌细胞易发生扩散转移。有研究表明，肿瘤细胞表面的MUC1的表达比正常细胞表面高100多倍。该靶点目前第一三共处于较为领先的状态，而国内的多禧生物的相关药物也进入了临床阶段。 值得注意的是，默克/Sutro的相关ADC为靶向MUC1和EGFR的双抗ADC，用的payload为微管抑制剂——hemiasterlin衍生物，DAR值为4。未来会是第一三共不小的对手。 然后就是第一三共的TCE双抗——DS-2243。这个TCE值得关注的点在于，其拓展适应症的方向并不是血液瘤，也不是安进，乐普生物的SCLC类型的冷肿瘤，根据clinical trial的临床I期入组设计，其招募的患者为肉瘤，NSCLC和尿路上皮癌患者。如果能在后两种癌症撕开一个口子，那将会是TCE双抗在实体瘤领域非常重大的突破。 除了研发日的展示之外，第一三共在新毒素上的探索也值得一窥究竟。今年ESMO上，其公布了ADC——DS-9606的I期临床数据，该ADC用的毒素就不再是上述的dxd了，而是第二代的pbd毒素，adc毒素中毒性的最强者。该毒素的ADC比较熟知的失败对象为Rova-T，也许是因为毒性限制，导致它无法爬到太高的剂量，后续推荐剂量为0.3mg/kg。而DS-9606目前同样存在该问题——剂量不敢爬太高，临床I期最高只到0.225mg/kg，非常谨慎，好在没有出现DLT。30.2%的患者发生了三级以上的TEAE，安全性是可以接受的。 此外，在linker上，第一三共也在进行其它的探索，根据其今年8月披露的一项专利WO2024158047，其新型ADC也开始去借用他山之石——Synaffix的糖链定点偶联技术，该ADC也采用的是PBD毒素。 关于毒素的改良方面，第一三共的战略方向是PBD，该毒素在上个时代没有被大规模使用主要问题是毒性，如果继续细究，那可能就牵扯到更多问题，例如偶联技术没有如今成熟，导致在体循环中遗落的毒素易造成毒性反应。在如今偶联技术更加成熟的时代，选择PBD这个强毒性毒素进行深耕，也许会是一个使得ADC疗效发生质变的不错窗口机会。 03 国内映射 首先可以窥探一番第一三共披露的全新分子DS-3939上，国内的ADC管线。在TA-MUC1上，如上文所述，多禧生物的DXC005目前处于临床I期阶段。 （图片来源：医药魔方） 多禧生物的payload平台种类很多，有五大类：抗微管蛋白Tubulysin类，RNA聚合酶抑制剂Amanitin类，DNA小沟槽结合分子PBD类，拓扑酶I抑制剂Camptothecin类和DNA烷基化分子Duocarmycin类。 公开资料显示，DXC005所用的payload为TubulysinB类似物（Tub201），该毒素是微管蛋白抑制剂类（与MMAE同类）：通过抑制微管的聚合，抑制细胞的有丝分裂，将细胞周期阻滞在G2/M期，导致细胞死亡。搭载该类payload的典型ADC为MEDI4276——阿斯利康的一款her2双表位ADC。但该MEDI4276开局不算顺利，出现了肝毒性，胃肠道毒性和周围神经病变等问题，最大耐受剂量并不高，无法在出现毒性剂量之前起到很好的疗效，最后开发终止。 （图片来源：丰硕创投公众号） 当然，并不能用它的失败直接去类比DXC005的安全性，只是说肝毒性是该类毒素的一大安全隐患，是之后临床I期数据中需要特别关注的问题。 今年的AACR上，DXC005单药治疗胰腺癌的临床前试验poster亮相：（单次给药2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg）在HuPrime胰腺癌PDX模型（PA1194）中的疗效，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为42.53%、70.77%和95.58%。 当然，现在最受人期待的，还是临床I期第一发子弹打出后的初步结果。 除此之外，百奥赛图的一系列相关的双抗ADC均处于临床前阶段，MUC1之外的靶点包括EGFR，HER3，FRα等这些我们熟知的ADC靶点。从百奥赛图的整体布局去看，其把MUC1当成了一个非常不错的万能“第二靶点”。但临床前阶段，还无法确定太多疗效。 此外值得关注的靶点方向是Claudin6，上文所述的DS-9606是靶向Claudin6的ADC，就是上文所述的搭载的是pbd而不是dxd的ADC，有意思的是该ADC在国内并无太多上市公司follow。国内目前能查到的临床前管线是广州医科大学的CLDN6-DM1，相关文献主要研究方向在肝细胞癌。该管线也很久没有进行消息更新。 国内在该靶点上较为青睐的是双抗方向，例如百济神州在2023年研发日公布的相关TCE双抗。如下图所示：主要方向是肺癌和妇科癌症。 该靶点ADC方面在2021年左右广州医科大学发表了论文，但之后国内再无动作，而第一三共目前已经完成了临床I期试验。国内国外对该靶点的研发还是有分歧的。 结语：第一三共是全球ADC领域的一哥，它的一举一动，每一项专利公开都受到业内人士的关注，关于春光和一时的荆棘已经在文中详细写明，一哥也有危机感，也在不停自我迭代寻求改变。而接下来能够变成什么样，不仅决定一哥自己的命运，也影响着我们国内ADC企业，如科伦博泰、映恩、宜联这些行业领军者的命运。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 国内唯一！ 深度聚焦自免药物开发的峰会 联系我们 AIM 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多！