AR x CDK9

侃言 PROTACs通过降解靶蛋白的策略治疗疾病，对于缺乏有效活性口袋的靶标相关疾病的治疗开拓了新的治疗思路。PROTAC降解靶蛋白不仅受POI配体、E3配体的影响，同时还受合适的连接子的影响。 近期EJMC上一篇综述汇总了含氮杂环连接子在PROTACs分子中的合理性设计和应用，分以下几点展开： 1、引入含氮杂环考虑的主要因素 2、不同类型的含氮杂环：     三氮唑     单个饱和氮杂环     多个饱和氮杂环     氮杂螺环 3、氮杂环连接子设计&优化中的挑战 4、谈谈一些感想和新的设计、发现策略 01 引入含氮杂环的主要考虑因素 在PROTACs早期设计中，主要集中于柔性链作为连接子，如：烷基链、聚乙二醇链（PEG）、和类聚乙二醇链等。 虽然以烷基柔性链为连接体的PROTAC在体外生物活性评价中表现良好，但亲脂性烷基柔性链的引入降低了这些药物分子的亲水性，导致其在体内生物实验中的药代动力学特性和药理活性普遍较差。 同时，也有报道表明，在PROTACs分子中引入烷基柔性链，具有引起体内溶血的风险！这进一步限制了烷基链在临床PROTACs分子中的应用。 PEG链、和类PEG链在PROTACs中的应用可以弥补某些种类烷基链的不足，但使用过长的PEG链会引起大量氧原子的积累，从而增加PROTACs的极性表面积，降低细胞的通透性。这不利于PROTACs分子被细胞吸收，进而降解靶标蛋白。 此外，药物代谢研究表明，含有PEG链和类PEG链的PROTACs分子在生物体内容易发生氧脱烷基反应，导致药物代谢稳定性下降。 链长&柔韧性：另一个值得一提的问题是，无论使用烷基链、PEG链还是类PEG链，当长度过长时，由于其柔韧性的增加，整体分子构象会逐渐变得更加复杂。在微观水平上，它表明柔性链很容易与蛋白质缠绕在一起，这不利于三元复合物的稳定性。因此，柔性链仅适用于PROTAC探索的早期阶段，后续开发仍需对连接子进行持续优化。 刚性结构：近些年，利用刚性结构，包括氮杂环、炔、和芳香环，在PROTAC连接子的设计和化学合成中得到了广泛的报道。 多项报道证明，这些刚性结构的引入，有利于提高PROTACs分子的药物活性、和代谢稳定性，并显著推进PROTACs分子的开发。 在这些刚性结构中，氮杂环更受研究结构和制药公司的青睐，包括三氮唑、吡啶环、哌嗪环等。 氮杂环的优势： （1）用柔性链相比，氮杂环作为连接子，保留了一定的柔韧性、和刚性。这不仅减少了PROTACs在三元复合物形成过程中，连接子黏附在蛋白质表面的可能性，使三元复合物更加稳定；而且使PROTACs能够以合适的构象与靶蛋白和E3连接酶链接，进一步增强PROTACs降解活性。 （2）氮杂环中的氮原子在整个PROTACs分子的极性表面积和亲脂性之间提供了一个精细的平衡。这种微妙的平衡使得PROTACs分子更容易被细胞吸收。 （3）环形结构可以延缓药物在体内的代谢，从而延长药效时间。 （4）在连接子中引入氮杂环，可以提高PROTACs分子的选择性！ 02 不同类型的含氮杂环 鉴于含氮杂环在PROTACs分子的连接子中的优势，文中汇总了近些年的应用实例，主要阐述了三氮唑、单个饱和氮杂环、多个饱和氮杂环、氮杂螺环等的主要应用。 2.1、三氮唑 三氮唑是一种以其稳健性、和多功能性而闻名，在PROTAC生成中作为连接子的一部分发挥了至关重要的作用。 一方面，三氮唑通过限制连接子的柔韧性，稳定PROTAC与POI和E3连接酶形成的三元复合物，从而显著增强降解POI的活性。 一方面，三氮唑类化合物能与POI相互作用，增强PROTAC分子与POI的结合力。 另一方面，可以通过高效、温和的化学反应，构建三氮唑，如“Click”环化，使三氮唑易于融入PROTAC连接子中。 这些都是三氮唑在PROTACs连接子中应用的优势，使其成为连接子设计中的热门选择。 如下图，是近些年报道的三氮唑在PROTAC连接子中的应用的一些实例。 化合物1中三氮唑，增强了POI与SIRT2蛋白之间的亲和力； 化合物2中的三氮唑，增强了烷基链连接子生成的PROTAC分子降解CDK9的活性，这可能源自于三氮唑基团增强了POI配体与POI之间的结合力； 化合物3中引入三氮唑，显著增强了其对CDK6的降解活性，并没有影响其选择性。引入三氮唑前，以长链聚乙二醇为连接子，链长更长，具有选择性降解，但降解活性不理想。 化合物4中引入三氮唑（注，文中三氮唑结构错误，应为1,2,3-三氮唑），在保持原连接子长度最小变化的情况下，有效解决了原化合物缺乏降解活性的问题。改造前，研究人员发现烷基链、或聚乙二醇链作为连接子生成的PROTAC，对GSK-3β靶蛋白具有很强的亲和力，但没有降解活性！ 化合物5采用三氮唑作为连接子，在1μM时几乎完全降解BRD4。在优化过程中，研究人员也是发现，三氮唑的引入显著提高了降解剂的降解活性。 化合物6是在化合物5的基础上保留了原有的三氮唑连接子，选用亲和力更强的配体，对POI配体和E3配体进一步的优化，获得了降解活性更强的PROTAC分子。 化合物7能够同时降解p38α、p38β。在设计的过程中，烷基链和PEG链作为连接子，化合物的降解活性都不是很好，只有20个原子的长柔性链具有良好的p38α降解活性，且E3配体通过酰胺键连接连接子时，降解活性进一步下降。通过三氮唑固定连接子的构象，降解活性显著提高！ 化合物8是在化合物7的基础上，用VHL配体代替了CRBN配体，并对连接子做了细微的调整。化合物8的水溶性显著增加，同时比化合物7降解p38α的活性增强，且具有选择性。 化合物9在PEG链连接子连接POI配体端引入三氮唑，在100 nM时，SHP2几乎被完全降解，显著抑制HeLa细胞的增殖。 化合物10引入三氮唑，显著提高了对AR靶标的亲和力，在30 μM时，几乎完全降解AR，还有进一步优化的潜力。 化合物11在连接子的中间引入三氮唑，并对两端的烷基链长度进行了优化，具有良好的FLT3的降解活性、和选择性。 化合物12中引入三氮唑，同时对烷基链、PEG链等柔性链进行长度的优化，以及E3配体的选择性优化，获得的具有EGFR特异性降解活性的PROTAC分子，最大降解效率91%。 化合物13在连接子中引入三氮唑的同时，在两端分别优化烷基链、PEG链的长度，大大提高了对EZH2的亲和力、以及降解活性。 化合物14在柔性链中引入三氮唑，大大提高了对ERα的降解活性。 这些PROTACs分子针对的POI、细胞系以及降解活性如下表所示。 以上实例揭示了三氮唑在改变连接子性质方面的关键作用，其能够显著地降低连接子的灵活性，从而使连接子稳定在最佳构象中。在连接子的两端引入三氮唑，不仅可以增加其刚性，还加强了配体与靶标之间的相互作用，从而提高化合物的降解效率。 目前的研究，三氮唑在连接子中的应用主要还是涉及其与柔性链的结合，而其与其它刚性结构协同提高连接子的性能方面的研究较少。 2.2、单个饱和氮杂环 哌啶、哌嗪等半刚性饱和氮杂环在PROTACs连接子的应用中日益广泛。 一方面，哌啶、哌嗪等氮杂环在一定程度上提高连接子的刚性，使连接子趋于有利于参与三元复合物形成的构象，因此，增强PROTACs降解POI的活性； 另一方面，哌啶、哌嗪的氮原子为整个PROTACs分子提供了碱性中心，有可能提高PROTACs分子的口服利用度，增强其在生物体系中的代谢。 以下是近些年，一些PROTACs实例中，单个饱和氮杂环的应用。 化合物15的改造过程可以看出，使用单个氮杂环（如哌啶环），同时将链长保持在6-7个原子长度，即使采用弱亲和的E3配体产生的PROTACs，也具有更好的AR降解活性。这表明，在连接子中使用氮杂环可能会增强弱亲和力E3连接酶配体在PROTAC中的适用性。 化合物16是SHP2的有效PROTAC降解剂。然而，在后续的优化中，研究人员发现，利用烷基链等长的PEG链迭代，或者用哌嗪氮杂环迭代酰胺键等措施，降解活性明显降低，或未达到增强的目的。 而利用哌嗪氮杂环迭代原有的酰胺键氨基，得到化合物17，获得了对SHP2较高的降解活性！这表明，酰胺键产生的空间排列时必要的。而保持酰胺键位置不变的情况下，哌嗪环逐渐向VHL配体靠近，活性逐渐减弱。这表明氮杂环引入的位置需要仔细地探究，它可能影响三元复合物内结合地角度。 化合物18中引入哌嗪环，显著增强了其降解H-PGDS地活性；在研发过程中发现，利用PEG链作为连接子，随着链长地缩短降解活性增加，刚性地哌嗪环时降解活性达到峰值！而换用乙二胺，降解活性降低。 化合物19在连接子中引入哌嗪环，增强了化合物地活性，其对SARS-CoV-2、HCoV-OC43、HCoV-229E等多种冠状病毒具有良好的药物活性。 化合物20在化合物19地基础上进一步缩短了连接子，获得了更优地抗病毒活性。然而，两个化合物的溶解度都处于中等，哌嗪环的引入使整个PROTAC分子具有了一个碱性位点，然而由于邻位的羰基具有吸电子的效应，使得这个碱性位点并没有显著提高化合物的pKa值。 化合物21是研究人员通过在连接子POI配体端引入哌嗪环，获得的PROTAC分子，显著增强了其降解AR的活性。然而，哌嗪环的引入并没有如预期的那样增强分子的质子化过程，进而增强溶解性。可能的原因是哌嗪与POI配体的吡啶环邻近，降低了哌嗪环的电子云密度，因而没有增强化合物结合质子的能力。 化合物22中引入了刚性的哌啶环，改变了原有POI配体仅针对BRAF V600E的特异性，使其对其它突变体也具有降解活性。 化合物23在连接子中引入哌嗪环，对HER2具有良好的降解活性，且对POI具有高选择性。哌嗪环上的两个氮原子都被烷基链的给电子作用增强，从而提高了它们接受质子的能力，这使得其亲脂性和亲水性之间的平衡更加理想。 化合物26是通过对PEG链连接子的不断优化，引入哌嗪刚性环，并获得最合适的连接长度而产生的PROTAC分子，可以解决c-MET耐药问题。然而，哌嗪环上两个氮原子都受到羰基和苯基环吸电子作用，导致氮原子的碱性降低，这使得化合物26很难通过哌嗪环的引入质子化来提高其水溶性，以及获得理想的口服PK特性。 化合物27是通过烷基链连接VHL配体和KRASG12C配体获得的有效降解剂。研究发现，在烷基链中引入哌啶、哌嗪、三氮唑等刚性结构，以稳定构象，能够显著提高对POI的降解活性。其中，引入哌啶环获得的化合物28，其降解活性是化合物27的2.5倍！ 化合物29具有较高的CKD9降解活性，但水溶性较低。研究人员希望通过引入哌啶环，增加连接子的刚性，并增加整体分子的碱性中心，以提高水溶性。 初步利用哌啶环直接迭代原有的短柔性链，获得化合物30，降解活性显著提高，但水溶性没有明显改善。推测是羰基的吸电子效应，降低了整体PROTAC分子的质子化效应。 去除羰基，获得化合物31，降解活性略有下降，但水溶性大大提高！这种现象可能是由于去除了羰基，导致连接子中整体吸电子作用减弱，从而提高了哌啶环内氮原子的碱度。这使得氮原子更容易与质子结合，从而提高了化合物的水溶性。 化合物32是通过对烷基链的不断优化，并引入刚性氮杂环，最终获得的降解活性显著提高的PROTAC分子。研究发现，当氮杂环和羰基中间引入亚甲基时，降解活性略有下降，直接去除羰基，则降解活性消失。同时还发现，在10μM时，具有强烈的钩效应。 化合物33是引入哌啶环获得的对CBP较强降解活性的PROTAC分子。有趣的是，通过将化合物33的4-氨基哌啶环的取向反转到连接子结合位点，得到的化合物34，显示出对CBP的选择性降解。随后，在化合物33的E3配体优化过程中，开发出了CBP/p300强降解化合物35 ，其对CBP和p300的最大降解率达到99%，DC50值分别低至0.05 nM和0.2 nM。 化合物36是在连接子中引入哌啶环获得的针对AR有效降解的PROTAC分子；进一步对POI配体进行优化，获得化合物37，具有良好的口服生物利用度（F=99%)。 化合物38是通过在连接子中引入哌嗪取代柔性烷基碳链获得的对GPX4降解活性显著提高的PROTAC分子（从10%提高到33%）。化合物39也是同样的策略，提高了分子的靶向性和生物活性。用VHL配体替换CRBN配体，获得化合物40，降解活性进一步提高，且具有更高的耐药性和选择性。 化合物41引入哌嗪作为连接子，具有良好的BRD9降解活性，且增强了其选择性，对同源的BRD4/7均无降解活性。此外，整体的碱性中心，增加了分子的碱性，进而增加了其水溶性。同时还是其获得了较强的药代动力学特性。 化合物42在烷基链中引入氮杂环替代，有效地规避了其低选择性、副作用，提高了口服生物利用度，具有良好的EML4-ALK降解活性。 下表中是各PROTACs分子对应的POI、细胞系、以及降解活性。 单饱和氮杂环在PROTAc连接子的设计中经常单独使用，这对PROTAC的降解活性、药代动力学数据等有显著影响。与四元、五元饱和杂环相比，六元饱和氮杂环限制了连接子的灵活性，提供了合适的构象，在设计应用中具有一定优势。 哌嗪、哌啶等六元氮杂环构象相似，但是，哌嗪中额外的氮原子会影响连接子的极性表面积；哌啶的引入还要考虑方向性的问题；还要考虑杂环在连接子中的位置，以及是否受邻近基团电子效应的影响等。 2.3、多个饱和氮杂环 在连接子中引入单个饱和氮杂环显著影响PROTAC的活性和体内药代动力学特性，这说明氮杂环可以促进PROTAC分子的临床药物性能的开发，因此，也有众多的研究将多个饱和氮杂环引入到连接子的设计之中。 化合物43在连接子中同时引入了哌啶、哌嗪环，获得了最优的IRAK3降解活性。然而，化合物44（DC50=52nM)仅比化合物43（DC50=2nM)在两个氮杂环中多了一个亚甲基，其降解活性明显降低。这表明，虽然氮杂环引入带来了刚性环境，但过于刚性的连接子可能会影响PROTAC与POI、E3连接酶形成三元复合物的角度。因此，适当的引入柔性链可以调节键合角度，是三元复合物稳定形成。 化合物45、46都是在AR降解剂中引入哌啶、吡咯氮杂环、以及羰基连接两个氮杂环，但吡咯环连接POI配体的手性不同。结果是，具有R型手性构型的化合物45具有最高的AR降解活性，而对应的化合物46降解AR活性较弱。这说明连接子的构象对于三元复合物的形象至关重要。 化合物47是通过一系列的结构优化、引入哌啶、哌嗪，获得的高效降解BCR-ABL的PROTAC分子。研究人员首先通过POI配体Asciminib与POI的共晶结构研究，发现用哌嗪替代配体中暴漏出来的吡咯烷-3-醇基团对POI保持了较强的亲和力，并显著提高了水溶性。 随后，研究人员通过酰胺键将柔性链连接的CRBN配体连接在哌嗪N上，然而，获得的PROTAC分子降解活性不高；去除羰基，降解活性显著提高！而用相当长度的柔性链取代哌嗪环，降解效果几乎消除。在哌嗪和吡啶之间引入一个哌啶环，优化得到最终的化合物47，又进一步提高了降解活性。 化合物48是在连接子中同时引入两个哌啶环、和一个炔烃，开发出来的口服BTK降解剂。两个哌啶的碱性中心有助于提高化合物的水溶性，使其在亲脂和亲水之间达到微妙的平衡，具有特殊的口服利用度。 化合物49使用1-(哌啶-4-基)哌嗪作为连接子，对MDM2蛋白的降解活性最好。 化合物50使用两个连续的乙基哌啶作为连接子，对PARP1的降解活性最好。 化合物51在两个哌啶氮杂环中间加入一定长度的烷基柔性链，对BTK降解活性最强。 化合物52在氮杂环-氮杂环体系中间加入亚甲基以改变连接子构象，对AR-FL、AR-V7具有有效的降解活性。 化合物53也是研究人员在探索连接子的过程中发现，在半刚性的氮杂环中间引入亚甲基柔性链获得的BTK降解活性显著提高的降解剂。然而，其口服利用度较差，可能是由于氮杂环中碱性过高，导致水溶性过高，亲脂性不足。 化合物54是通过4元杂环的刚性环代替柔性环优化而得的高选择性、高BRD4降解活性的降解剂。然而，其水溶性较差。通过引入一条4-甲基哌嗪-1-乙基侧链，通过这条侧链增强了碱性中心，从而提高了整个PROTAC分子结合质子的能力，从而提高了其水溶性，获得化合物55，不仅具有较高的水溶性，而且保持了其选择性、和降解活性。 化合物56-59等AR降解剂的研发、优化过程堪称经典。最初先以烷基链作为连接子确定了降解AR最佳的碳链长度，精确的11-12个原子范围；随后，引入不同氮杂环（吡啶、哌啶、哌嗪）到连接子中，保持总长度，观察到了降解活性的显著提高、和溶解性的改善；通过比较，最终确定1,4’-双哌啶作为连接子；最后对剩余的柔性链进行固定构象优化，获得化合物56（DC50=0.86nM)，具有较好的AR降解活性。使用CRBN配体替代VHL配体，获得化合物57（DC50=0.28nM)，降解活性略有提高，同时还改善了口服生物利用度(F=67%）。进一步对POI配体和连接子杂环进行优化，获得化合物58（DC50=0.04nM)，降解活性极高，同时保持了口服生物利用度（F=51%)。化合物59相比于化合物58，用螺环代替了POI配体中的六元环，降解活性降低，但也相对较高（DC50=0.6nM)，但是大鼠的口服生物利用度提高到了82%。 化合物60、61在连接子中引入两个哌啶环、一个哌嗪环，并保持原有柔性链的长度，降解活性得到显著提高。两个化合物的降解活性在伯仲之间。 化合物62通过在PEG链中引入哌嗪、吡嗪等刚性杂环的引入，改善了其水溶性和代谢稳定性，同时可有效降解RIPK2。 化合物63通过哌嗪环、哌啶环作为连接子，连接3CLpro配体和CRBN配体，能够有效降解POI。 下表中是各PROTACs分子针对不同靶标、不同细胞系的降解活性汇总。 与单个饱和氮杂环相比，多个饱和氮杂环可能不会显著提高PROTACs分子的降解活性，但可以显著改善其体内药代动力学特性，进一步提高其临床应用价值。 但是，多个饱和氮杂环的引入，也可能大大增加整个连接子的刚性，可能导致连接子失去最佳构象，影响三元复合物的稳定性；或者大大增加整个PROTACs分子的碱性，进而失去了亲脂性、亲水性的平衡，导致口服生物利用度降低；因此，需要综合评估引入氮杂环的种类、数量、附着位置，而且要深入调查氮杂环之间的连接模式是否影响形成稳定构象等，必要的时候需要引入适当的柔性链。 2.4、氮杂螺环 氮杂螺环相比于饱和含氮杂环，在三维空间构象上具有独特性，赋予PROTAC连接子立体化学构象。 一方面，而这种空间构象的修饰可能潜在地增强三元复合物的稳定性，从而增强PROTAC分子的降解活性。 一方面，这种氮杂螺环多由脂肪环烃、和氮杂环烃组成。其中的氮原子提供了碱性中心，有利于提高化合物的水溶性。 另一方面，螺环中的环状脂肪烃有助于维持化合物的亲脂性。 因此，氮杂螺环在PROTACs连接子中的应用，可以有效地平衡整体分子的水溶性和脂溶性，进而促进其更有效地进入细胞、以及发挥治疗作用。 以下是一些报道的氮杂螺环在连接子应用中的实例。 化合物64在连接子中引入了氮杂螺环和羰基哌啶，与单独引入氮杂环相比，可有效增强化合物对AR靶标的降解活性以及高生物利用度。需要注意的是，连接子中羰基的存在，降低了螺环中氮原子结合质子的能力，导致整个PROTACs分子水溶性降低、亲脂性增加。因此，化合物64在口服生物利用度上表现中等。同时，化合物64具有良好的体内药代动力学。 化合物65通过羰基连接两个哌啶杂环作为连接子，对ERα具有较强的降解活性。然而，其大鼠口服生物利用度仅有10%。可能是羰基的存在导致的！降低了哌啶环的电子云密度。 化合物66是在化合物65的基础上对两个哌啶环和羰基的位置进行了重新排列，从而引入了螺环结构。改造后，化合物的降解活性并没有降低（有一定提高），反而大大改善了其口服生物利用度。 化合物67以烷基-氮杂螺环为连接子对MLKL的最大降解率超过90%。 化合物68以烷基柔性链为连接子，确定了最优链长，能够有效降解SMARCA2；引入哌啶杂环，保持链长，显著提高了降解活性；通过氮杂螺环替代哌啶环，同时引入环己烷将柔性链固定在E3配体附近，这些优化，最终获得了选择性的降解剂化合物70。 各PROTACs分子对应POI及细胞系的降解活性如下表。 相对于饱和氮杂环，氮杂螺环环化合物作为连接体在平衡PROTAC分子的水溶性和亲脂性方面具有更大的优势，从而更好地促进PROTAC分子进入细胞发挥其治疗作用。此外，氮杂螺环化合物还可以通过维持水溶性和亲脂性之间的平衡来促进口服活性PROTAC的发展。 然而，氮杂螺环化合物的种类远远超过饱和氮杂环，这给氮杂螺环化合物的选择、优化带来了巨大的挑战。 03 含氮杂环连接子设计&优化中的挑战 含氮杂环在PROTACs连接子的应用中具有改善降解活性和药代动力学特性的优势，但在设计和应用中仍存在着诸多挑战。 挑战一：含氮杂环类型的选择。在四元到六元氮杂环之间选择、从饱和到不饱和、含氮原子数（如哌嗪环还是哌啶环）、单个杂环还是多个杂环、含氮杂环的选择等，仍然是一个巨大的挑战。 挑战二：优化位点的选择。氮杂环引入的位点仍是个棘手的问题。 挑战三：引入氮杂环需要加入的化学键的选择。在PROTACs连接子的设计中，单个原子都有可能显著影响POI降解的活性，不同的连接基团，降解活性差异很大。如前文中提到的羰基对邻近基团电子云的影响、亚甲基对连接子柔韧性/刚性的影响等。这些都需要大量的实验工作来验证合适的连接组合。 挑战四：氮杂环的引入，可能引起的手性选择的问题，对PROTAC活性影响也比较显著，如前文提到的化合物45、46。这无疑给优化的工作带来了更复杂繁琐的挑战。 挑战五：连接子支链的选择。目前与PROTAC连接子设计相关的文献很少涉及引入支链，但也有少数研究报道，引入支链可以显著改善PROTAC在体内的药代动力学特性，如前文提到的化合物54、55。如果考虑支链的影响，这无疑更加加大了连接子优化的工作量。 然而，最大的挑战是对于PROTACs连接子中含氮杂环的合理设计仍然缺乏有效的理论指导。研究人员只能靠分子对接和大量实验的经验总结，经过长期探索，获得经验性积累。 总结与展望： PROTACs无疑给疑难疾病治疗，特别是不具有传统意义上的“可药物化”靶标的疾病治疗带来了革新的治疗手段。 PROTACs连接子需要具备一定的刚性、柔性、亲脂性、亲水性，刚柔并济，亲脂亲水平衡，才能在稳定三元复合物构象、增强细胞渗透性和口服生物利用度上获得改善。因此含氮杂环，如三氮唑、哌嗪、哌啶、以及单个、多个或者含氮螺环等在改善连接子的构象和水溶性上将发挥巨大的作用。 但是含氮刚性杂环不易过多，“过刚易折”不利于三元复合物适合键合度的形成，过碱也不利于生物口服利用度，需要把握好刚与柔、亲脂性与亲水性的平衡。 出来数量和种类，同时还需要注意杂环的方向性、邻近化学键基团电子诱导效应、连接杂环的手性、侧链等等因素的影响。 这还仅仅是连接子的“选择困难症”，如果再加上POI配体、E3连接酶配体的选择等，这将更是一个庞大的工程！ 虽然，现在已经有了行之有效的方案，如，先确定高亲和力的POI配体、E3配体；通过烷基柔性链或PEG柔性链的筛查，确定合适的连接子长度；再通过引入合适的含氮杂环改善化合物的降解活性、水溶性、药代动力学特性；而后亦可再优化POI配体或E3连接酶配体。这已经是一个非常逻辑严密的策略了，但是中间的每一步的实施都需要大量的实验工作，以及长期的经验积累。 或许DNA编码化合物库（DEL）筛选技术，可以给以上繁琐的工作量带来解放！ 前面我曾分享过DEL技术在PROTACs分子、分子胶等靶向降解剂发现的应用，详见👉🔗。DEL技术基于亲和力筛选，可以高通量地构建包含POI配体、E3配体、连接子的多样性文库，同时筛查连接子的选择、POI配体的选择、E3配体的选择，甚至包括筛查连接化学键的选择。以上提到的挑战，都可以在DEL文库的构建中“一视同仁”！目前已经在一些靶标如BRD4、BRD9等得到了POC验证，未来，这或许是一个解放工作量的选择！ 参考文献 Application and challenges of nitrogen heterocycles in PROTAC linker. Eur. J Med. Chem., 2024, 273, 116520 DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116520 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

3月25日，阿斯利康宣布FDA已经批准Ultomiris（ravulizumab-cwvz）新适应症上市，用于治疗抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性（Ab+）视神经脊髓炎（NMOSD）。新闻稿指出，这是首款也是唯一一款能够使得此类患者摆脱复发的长效C5补体抑制剂。Ultomiris是一款长效补体C5抑制剂，最早于2018年12月获FDA批准上市，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）；2021年9月，Ultomiris新适应症获FDA批准，用于治疗非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）的成人及儿童（一个月以上）患者；2022年4月，Ultomiris第3项适应症获FDA批准，用于治疗成人全身型重症肌无力（gMG）。本次新适应症获批主要是基于一项III期CHAMPION-NMOSD研究数据。 近日，Esperion公司宣布，美国FDA基于CLEAR Outcomes研究的积极数据，批准了Nexletol（bempedoic acid）和Nexlizet（bempedoic acid/ezetimibe）扩展适应症，用于在一级预防和二级预防群体中降低心血管疾病风险和进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。此外，扩展标签支持Nexletol和Nexlizet作为单药或者与他汀类药物联合使用。它们还获批作为单药或与他汀类药物联用，治疗原发性高脂血症。新闻稿指出，这是首款获批用于一级预防人群的非他汀类LDL-C降低药物。Esperion公司表示，FDA的批准有望让能够从Nexletol和Nexlizet获益的群体增长7倍。 3月25日，Axsome宣布AXS-12（瑞波西汀）治疗发作性睡病的III期SYMPHONY研究达到了主要终点，即AXS-12可以显著降低发作性睡病患者的猝倒频率。SYMPHONY研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照临床试验（n=90），评估了AXS-12（5mg，第1周每日1次，第2-5周每日2次）在发作性睡病患者中的疗效和安全性。研究的主要终点为每周猝倒发作频率的变化，关键次要终点为日间嗜睡（EDS）的严重程度（通过临床医生整体印象-严重程度（CGI-S）量表评分客观评估，通过Epworth嗜睡量表（ESS）评分主观评价）变化。结果显示，与安慰剂组相比，AXS-12组患者每周猝倒发作频率较基线显著降低（-83% vs. -66%，p=0.018）。并且，在第1周时AXS-12即可迅速降低患者的猝倒发作频率（-56% vs. -31%，p=0.007）。此外，AXS-12不仅提高了达到猝倒缓解（定义为猝倒发作频率降低100%）的患者比例（33% vs. 9.5%，p=0.008）还增加了无猝倒症状的天数（+84.5% vs. +22.6%，p=0.014）。AXS-12是一种高选择性且强效的去甲肾上腺素再摄取（NET）抑制剂和皮质多巴胺调节剂。此前，AXS-12已被获批用于治疗抑郁症。 近日，Stoke Therapeutics公布其在研反义寡核苷酸（ASO）疗法STK-001在两项1/2a期试验与两项开放标签扩展（OLE）试验中，治疗Dravet综合征儿童和青少年患者的积极数据。分析显示，STK-001在给药后3个月可显著且持久地降低患者癫痫发作频率达85%，且药物的耐受性良好。Stoke将与监管机构讨论相关随机对照注册研究计划，以进一步推动STK-001的开发。所公布的1/2a期研究是多中心、开放标签试验，旨在检视STK-001用于治疗2-18岁Dravet综合征儿童和青少年患者的安全性、耐受性、药代动力学特性与潜在疗效。1/2a期研究结束时数据显示，在使用现有抗癫痫药物之外接受70 mg STK-001治疗患者的癫痫发作频率显著且持久下降。在最后一次给药后3个月，患者癫痫发作中位下降85%（n=10），6个月时中位下降74%（n=9）。此外，OLE研究分析显示，12个月时，患者在多种认知和行为测量中观察到具有临床意义的改善，包括Vineland适应性行为量表（VINELAND-3）中的多个参数，这些结果支持STK-001具有改变疾病进展的潜力。 3月27日，Viking Therapeutics公司宣布，该公司的口服疗法VK2735在治疗肥胖症的1期临床试验中获得积极结果，接受最高剂量治疗的参与者在28天后体重减少5.3%。VK2735是一种双重激动剂，针对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体，目前正在开发用于治疗肥胖等代谢紊乱。基于这些1期试验结果，该公司计划在今年晚些时候，启动VK2735口服剂型治疗肥胖的2期临床试验。这项为期28天的剂量递增研究结果突显了口服VK2735治疗的积极临床活性。接受VK2735治疗的患者队列显示出剂量依赖性体重减少，与基线相比最高达到5.3%（4.9公斤）。接受VK2735治疗的队列与安慰剂相比也显示平均体重减少，最高可达3.3%。对于在28天后至少达到体重减轻5%的受试者比例的探索性评估显示，57%接受最高剂量VK2735治疗的受试者实现了≥5%的体重减轻，而安慰剂组这一数值为0%。基于对体重减轻轨迹的初步评估，该公司认为，治疗持续时间如果超过28天可能会进一步减少体重。口服VK2735显示出良好的安全性和耐受性。在接受VK2735治疗的受试者中，所有治疗后出现的不良事件（TEAEs）均为轻度或中度，其中大多数（76%）报告为轻度。基于积极的体重减轻以及安全性和耐受性结果，该公司已决定在此研究中继续进一步剂量升级。Viking还计划在2024年下半年，针对肥胖患者启动口服VK2735的2期试验。 3月28日，Novocure公司宣布，3期临床试验METIS达到了其主要终点，显示采用肿瘤治疗电场（TTFields）疗法和支持性护理相结合，与支持性护理相比，在含1-10个脑转移灶的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，显著延长患者无颅内进展的时间。接受肿瘤治疗电场和支持性护理治疗的患者，其中位无颅内进展的时间为21.9个月，而仅接受支持性护理的患者这一数值为11.3个月（n=298，HR=0.67，P=0.016）。Novocure公司开发的肿瘤治疗电场利用调制到特定频率的电场，让细胞分裂中需要在细胞中移动到特定位置的极性分子无法正常移动，从而破坏细胞分裂，抑制肿瘤的生长。肿瘤治疗电场不会刺激或加热组织，对健康细胞造成的损伤极小，轻度至中度皮肤刺激是报告的最常见副作用。它已经获得美国FDA的批准，用于治疗恶性胸膜间皮瘤和胶质母细胞瘤。在中国也获得批准治疗胶质母细胞瘤。这一治疗模式还在多项临床试验中与其它疗法联用，治疗肝癌、胃癌、胰腺癌、脑转移瘤等多种癌症类型。再鼎医药拥有这一疗法在大中华区的开发权益。 近日，Syndax Pharmaceuticals宣布，美国FDA接受其为在研疗法revumenib递交的新药申请（NDA）并授予其优先审评资格，用于治疗携带KMT2A重排（KMT2Ar）的复发/难治性急性白血病患者。Revumenib是一款潜在“first-in-class”的menin抑制剂。该NDA的提交得到了来自关键性临床试验AUGMENT-101的积极数据的支持，该试验研究了revumenib对携带KMT2Ar的急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）成人和儿科患者的疗效。如先前报告，该试验在中期分析中达到了主要终点，在携带KMT2Ar的急性白血病人群中，57名可评估患者中有23%（13/57；95% CI：12.7，35.8，单边p=0.0036）达到完全缓解（CR）或带部分血液学恢复的完全缓解（CRh）。在达到CR/CRh且进行了最小残留病（MRD）评估的患者中，70%的患者MRD为阴性。此外，患者中的总缓解率（ORR）达到63%（36/57）。Revumenib是一种针对menin-KMT2A相互作用的强效、选择性小分子抑制剂。Revumenib已被FDA和欧洲委员会授予孤儿药资格，用于治疗AML患者，并被FDA授予快速通道资格，用于治疗携带KMT2A重排或NPM1突变的成人和儿科复发/难治性急性白血病患者。Revumenib还被FDA授予突破性疗法指定，用于治疗携带KMT2A重排的成人和儿科复发/难治性急性白血病患者。 3月28日，吉利德科学宣布，美国FDA已批准Vemlidy（tenofovir alafenamide）片剂的补充新药申请（sNDA），用于每日一次（25 mg）治疗六岁及以上儿童慢性乙型肝炎病毒（HBV）患者。这些患者的体重至少25公斤，并患有代偿性肝病。Vemlidy获批准用于治疗这一儿科患者群体主要是基于一项2期临床试验（试验1092）长达96周数据的支持。该试验在18名年龄在6岁至12岁以下、未接受治疗和经历过治疗的患者中比较了Vemlidy（25 mg）与安慰剂的治疗效果，这些患者的体重至少25公斤。分析显示，Vemlidy组患者与在第24周后转用Vemlidy的安慰剂组患者，在整个96周试验期间的病毒抑制率均呈逐步增加。 3月29日，Lipocine公司宣布其潜在“first-in-class”疗法LPCN 1148用于治疗肝硬化患者的2期临床研究顶线结果。分析显示，试验达成主要终点，Lipocine计划与美国FDA会面，讨论该药物上市的开发路径。这项2期概念验证研究是一项随机安慰剂对照研究，对象是肝移植候补名单上的肝硬化男性患者，这些患者具有肌肉减少症共病。该研究的主要终点是第24周时L3-骨骼肌指数（SMI）的变化，L3-SMI是用以估计全身骨骼肌质量的指标，患者在基线以及第12、24、36和52周时接受SMI的分析。关键次要终点包括肝性脑病发生率以及LPCN 1148的安全性/耐受性。分析结果显示该试验达到主要终点，患者在第24周观察到SMI增加一直维持到52周。在改用LPCN 1148后安慰剂组患者的SMI增加。此外，LPCN 1148治疗期间，患者发生明显肝性脑病（OHE）事件较少，且首次复发OHE事件的时间亦较长。安全性方面，LPCN 1148耐受性良好，不良事件发生率和严重程度与安慰剂相似，且LPCN 1148组受试者住院天数较少。LPCN 1148是一种在研口服疗法，包含十二烷酸睾酮（testosterone dodecanoate），这是一种独特的雄激素受体激动剂。LPCN 1148开发用以治疗肝硬化和相关共病，包括肌肉减少症和OHE，为潜在"first-in-class"疗法。 3月29日，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）宣布其KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的关键3期验证试验KRYSTAL-12达到无进展生存期（PFS）的主要终点和总缓解率（ORR）的关键次要终点。KRYSTAL-12是一项开放标签、多中心、随机3期研究，旨在评估Krazati与单独标准护理化疗相比，在KRAS G12C突变的NSCLC患者中的疗效与安全性。该研究的主要终点是经盲法独立中央审评（BICR）评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、ORR、缓解持续时间（DOR）和安全性。这项验证性试验的结果表明，与标准护理化疗相比，Krazati作为这些患者的二线或后续疗法在PFS和ORR方面表现出统计学上显著且具有临床意义的益处。没有观察到Krazati有新的安全信号，安全数据与已知的安全概况一致。Krazati是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Krazati具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，并在2022年12月获FDA加速批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。Krazati最初由Mirati Therapeutics所开发，去年10月百时美施贵宝以48亿美元款项收购Mirati，同时囊获此款疗法。再鼎医药则拥有Krazati在大中华区的研究、开发、生产及独家商业权利。 3月25日，康方生物宣布，其与合作伙伴Summit Therapeutics在2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上联合发布了PD-1/VEGF双抗依沃西联合化疗或单药治疗脑转移非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效分析结果。结果显示，依沃西对NSCLC脑转移的颅内肿瘤控制效果极具临床潜力，有望成为NSCLC脑转移患者的全新高效治疗选择。2022年12月，康方生物以总交易额高达50亿美元（5亿美元首付款），外加销售净额两位数提成的合作方案，授予Summit公司在美国、欧洲、加拿大和日本的开发依沃西的独家许可权。 3月25日，凡恩世（Phanes Therapeutics）宣布，美国FDA授予其PT886快速通道资格，用于治疗转移性Claudin 18.2阳性胰腺癌患者。PT886是一款在研的双特异性抗体，靶向Claudin 18.2和CD47，拟开发用于治疗胃癌、胃食管交界处癌和胰腺癌。根据凡恩世公开资料介绍，PT886可通过巨噬细胞的ADCP活性和NK细胞的ADCC活性直接杀伤肿瘤细胞，并通过同时靶向肿瘤细胞表面高表达的Claudin 18.2和CD47扩大肿瘤杀伤范围。目前，PT886在美国的多中心1期临床试验（TWINPEAK研究）正在评估PT886在局部晚期或转移性胃腺癌、胃食管交界处癌和胰腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。 3月25日，石药集团发布公告，宣布其开发的司美格鲁肽注射液已获国家药品监督管理局批准，可在中国开展用于减少热量饮食和增加体力活动的基础上对成人超重或肥胖患者的体重管理适应症的临床试验，也是该产品继成人2型糖尿病患者的血糖控制后，获批临床试验的第二个适应症。司美格鲁肽是目前减重领域的最大单品，且仍在快速增长。2017年12月，司美格鲁肽首次获FDA批准上市用于治疗2型糖尿病，随后又获批了降低心血管风险事件风险、肥胖症新适应症。2021年4月，司美格鲁肽首次在国内批准上市，同时斩获了2型糖尿病及降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件风险两项适应症。 14.恒瑞医药2款抗癌药拟纳入突破性治疗品种 3月25日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，恒瑞医药申报的氟唑帕利胶囊和甲磺酸阿帕替尼片拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为：氟唑帕利单药或联合阿帕替尼治疗gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌。氟唑帕利是恒瑞医药研发的1类创新药，为一种新型口服PARP抑制剂。该药已经在中国获批用于胚系BRCA1/2（gBRCA1/2）突变的铂敏感复发性卵巢癌治疗，以及铂类敏感复发性卵巢癌维持治疗，无论胚系BRCA1/2突变状态如何。阿帕替尼是恒瑞医药研发一种高选择性的靶向血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）的抗血管生成药物，已经在中国获批单药治疗晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、晚期肝细胞癌，以及联合卡瑞利珠单抗治疗不可切除或转移性肝细胞癌。此外，它在卵巢癌和乳腺癌等多种实体肿瘤中均显示良好的活性和安全性。 3月25日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，罗氏（Roche）申报的GDC-0077（即inavolisib）拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为：与哌柏西利和内分泌疗法联合用药适用于治疗PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。公开资料显示，inavolisib是一款靶向PI3Kα突变体的选择性抑制剂。PIK3CA基因突变在大约40%的HR阳性乳腺癌中被发现，会导致肿瘤生长失控、疾病进展和对内分泌治疗的耐药性。Inavolisib是一种具有双重作用机制的口服疗法，具有高度的体外PI3Kα抑制效力和选择性，且能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的分解。 3月25日，再生元（Regeneron）宣布，已收到美国FDA就其CD3/CD20双抗odronextamab治疗复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）和R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的BLA申请发出的完整回复函（CRL）。再生元表示唯一原因是确证临床的入组状态问题，而与疗效或安全性、临床设计、标签或生产问题无关。由于此项BLA是基于I期ELM-1研究和II期ELM-2研究的积极结果。因此，按照规定，再生元应该药物批准之前完成确证性试验OLYMPIA的患者入组工作。据再生元介绍，作为最大的淋巴瘤临床项目OLYMPIA的一部分，公司一直在积极招募odronextamab的多个III期试验患者。OLYMPIA项目旨在改变几种B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型的治疗模式（包括早期治疗线），FDA也同意了该项目，同时要求试验要包括剂量发现和确证性试验部分。剂量发现部分的患者入组已经开始，但CRL要求确证性试验部分也应该正在进行中，同时试验完成的时间表也要在重新提交申请之前达成一致。再生元表示公司将致力于与FDA和研究人员密切合作，尽快将odronextamab带给R/R FL和R/R DLBCL患者。 3月25日，广州赛隽生物科技有限公司（下简称“赛隽生物”）自主研发的CG-BM1异体人骨髓间充质干细胞注射液，正式获得国家药品监督管理局药品审评中心的药物临床试验批准（下简称“IND”），获批的临床研究适应症为：缺血性脑卒中。这是赛隽生物三年内第三个获批IND的自研产品，此前获批适应症为“急性呼吸窘迫综合征”和“慢加急性肝衰竭”产品， 目前临床试验进展顺利。 3月26日，恒瑞医药宣布在2024年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了由同济大学附属东方医院周彩存教授牵头开展的CameL-sq研究的4年长期随访结果。最新生存数据显示：卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期驱动基因阴性鳞状非小细胞肺癌4年总生存期（OS）率为33.9%，较化疗组（14.3%）提升了近20%。卡瑞利珠单抗是一种人源化IgG4单克隆抗体，对PD-1具有高亲和力，已证明在多种晚期实体肿瘤治疗研究中具有生存获益。在3期CameL-sq试验中，卡瑞利珠单抗+化疗作为一线治疗可显著延长晚期鳞状NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。 3月27日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，和黄医药递交了赛沃替尼片新适应症上市申请，并获得受理。根据和黄医药近期发布的年度报告，该公司计划于2024年年初提交用于一线及二线治疗MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌患者的中国新药上市申请，有望将在中国的适应症拓展到包括一线患者。此前，赛沃替尼已经于2021年在中国获批上市，用于治疗接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。赛沃替尼是一种高选择性口服MET抑制剂，正广泛地于MET驱动的肺癌、胃癌和乳头状肾细胞癌患者群体中进行临床开发。 3月27日，SELLAS生命科学集团（SELLAS Life Sciences Group）公布了其新型高选择性CDK9抑制剂SLS009与维奈托克（venetoclax，ven）和阿扎胞苷（azacitidine，aza）联合治疗对维奈托克治疗无效或不再有效的复发/难治性（r/r）急性髓系白血病（AML）患者的2a期临床试验积极结果。分析显示，SLS009展现强大的抗白血病活性。首位参与该研究并获得完全缓解（CR）的患者仍在试验当中，并在加入后9个月内保持无白血病状态。主要分析结果显示：接受每周一次45 mg SLS009治疗患者的缓解率为10%（剂量水平低于推荐2期剂量[RP2D]）。接受每周一次60 mg SLS009治疗患者的缓解率为20%。接受每周两次30 mg SLS009治疗患者的缓解率为50%。试验中观察到SLS009具有很强的抗白血病活性。在接受所有剂量水平的患者中，67%患者的骨髓母细胞减少50%或更多。首位参与该研究并获得完全缓解的患者仍在试验当中，并在加入后9个月内保持无白血病状态。SLS009与aza/ven组合在所有测试剂量水平下均具有良好的耐受性。SLS009是一款高选择性小分子CDK9抑制剂，已在多种人类细胞系和疾病动物模型中展现较好的诱导凋亡和抗增殖活性，可有效抑制多种动物模型的肿瘤生长，并显著延长生存期。临床前实验数据显示，SLS009对CDK9蛋白的选择性抑制率超过其他CDK亚型100倍以上，具有与Bcl-2抑制剂维奈托克协同治疗的潜力。 3月27日，Nanoscope Therapeutics宣布，其基于光遗传学的在研基因疗法MCO-010在2b期临床试验RESTORE中达到主要和关键性次要终点，显著改善患者视力。MCO-010旨在无需考虑基因突变类型，治疗因晚期视网膜色素变性（RP）导致的永久性严重视力损失。基于这些积极结果，该公司计划在今年下半年向美国FDA递交生物制品许可申请（BLA）。试验结果显示，在第52周时，接受高剂量MCO-010治疗（提高0.337 LogMAR; p=0.021）或低剂量MCO-010治疗（提高0.382 LogMAR；p=0.029）的患者组与安慰剂对照组相比，最佳矫正视力（BCVA）获得统计学上显著改善。在研究的第52周后，视觉功能的改善持续或增加，展示了单次玻璃体内注射MCO-010的持久效果。这些结果与早期1/2a期开放标签研究中观察到的结果一致。该公司计划将高剂量MCO-010作为商业化剂量。 3月27日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，百时美施贵宝申报的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗拟纳入优先审评，针对适应症为一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌患者。伊匹木单抗是一款CTLA-4抗体，纳武利尤单抗是一款PD-1抑制剂。根据百时美施贵宝于今年1月公布的临床研究（CheckMate-8HW）数据，与化疗相比，两药联合疗法一线治疗MSI-H/dMMR表型的mCRC患者，将疾病进展或死亡风险降低了79%。结直肠癌（CRC）是发生在结肠或直肠的恶性肿瘤，这两个器官均为人体消化系统的一部分。当DNA复制过程中负责修复错配错误的蛋白质缺失或丧失功能时，即会出现dMMR表型，从而导致MSI-H肿瘤。公开资料显示，大约5%~7%的转移性结直肠癌患者有dMMR或MSI-H肿瘤，他们不太可能从传统的化疗中获益，通常预后较差。今年1月，百时美施贵宝在美国临床肿瘤学会 （ASCO）消化肿瘤研讨会上口头报告了CheckMate-8HW研究的最新数据。这是一项3期随机、开放标签研究，评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（双免疫联合疗法组），对比纳武利尤单抗单药或研究者选择的化疗方案（mFOLFOX-6或FOLFIRI方案，联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗）治疗MSI-H或dMMR表型的转移性结直肠癌患者的疗效。 3月28日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，安斯泰来（Astellas）提交的注射用维恩妥尤单抗和默沙东提交的帕博利珠单抗的上市申请获得受理。维恩妥尤单抗是一款靶向Nectin-4的抗体偶联药物（ADC），由安斯泰来和Seagen公司（已被辉瑞收购）联合开发，帕博利珠单抗是默沙东开发的一款抗PD-1单抗。根据安斯泰来新闻稿，本次申报的是维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用药的补充生物制剂许可申请（sBLA），拟用于一线治疗既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者。 3月28日，Beckley Psytech公司宣布，在研疗法BPL-003在治疗耐药性抑郁症（TRD）的2a期开放标签临床试验中获得积极结果。初步结果显示，单剂BPL-003治疗耐受性良好，在TRD患者中迅速起效并维持持久的抗抑郁效果。BPL-003是一种具有致幻作用的5-MeO-DMT的创新配方，可通过鼻腔给药。这项研究调查了单剂10毫克的BPL-003与心理支持联用，在中重度TRD患者中的安全性、耐受性和疗效。初步分析显示，单剂量BPL-003在给药后第二天就让55%的患者产生应答（定义为MADRS评分降低超过50%）。抗抑郁效果持久，第4周保持55%的应答率，并持续到第12周。第4周有55%的患者处于临床缓解（remission）状态，定义为MADRS评分小于10分。第12周有45%患者处于临床缓解状态。BPL-003显示出良好的安全性和耐受性。药物的急性效应平均在不到两小时内消退。这些数据表明，与目前正在开发的其他迷幻药物相比，BPL-003可能只需更短的诊所治疗时间。这项研究的第二部分扩展研究目前正在招募使用稳定剂量口服抗抑郁药的TRD患者，以评估BPL-003共同给药的安全性和有效性。 3月28日，荣昌生物制药（烟台）股份有限公司（股票代码：688331.SH / 09995.HK）宣布，其自主研发的VEGF/FGF双靶点融合蛋白类创新药RC28-E取得阶段性重大进展：一项治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）的Ⅲ期临床试验已完成全部患者入组。该研究是多中心、随机、双盲、阳性对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估RC28-E注射液治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）患者的有效性和安全性。研究主要终点为52周时，研究眼最高矫正视力（BCVA）相较于基线的变化均值。糖尿病性黄斑水肿（DME）是由黄斑区毛细血管渗漏导致的视网膜增厚，主要影响中心视力。DME可发生在糖尿病视网膜病变（DR）的任何阶段。 近日，Adaptimmune Therapeutics宣布其在研工程化T细胞疗法afami-cel的关键性2期临床研究SPEARHEAD-1的积极数据发表于《柳叶刀》当中。美国FDA已接受afami-cel的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。该申请的PDUFA日期为2024年8月4日。如果获得批准，afami-cel将成为首款用于治疗实体瘤的工程化T细胞疗法，也是十多年来治疗滑膜肉瘤的首个有效疗法。试验的中位随访时间为32.6个月。所有患者的总缓解率（ORR）为37%（19/52；95% CI：24-51），其中滑膜肉瘤患者的ORR为39%（17/44；95% CI：24-55），粘液样圆细胞脂肪肉瘤患者的ORR为25%（2/8；95% CI：3-65）。安全性方面，52例患者中有37名（71%）发生细胞因子释放综合征（一例为3级事件）。 3月29日，Ironwood Pharmaceuticals宣布，在研疗法apraglutide在治疗类固醇难治性胃肠道急性移植物抗宿主病（SR GI aGVHD）患者的探索性临床试验STARGAZE中获得积极结果。Apraglutide表现出良好的安全性和耐受性，并且大部分患者在接受治疗后第28天和第56天产生应答。Apraglutide是一款长效胰高血糖素样肽-2（GLP-2）类似物，最初由VectivBio公司开发。该试验的主要目标是评估一周一次的apraglutide，在接受标准治疗（包括皮质类固醇和利妥昔单抗）的SR GI aGVHD患者中的安全性和耐受性。本次试验观察到的安全性和耐受性与标准治疗和已知GLP-2类似物的安全性一致。除了评估安全性外，次要终点使用下消化道和全器官反应来评估疗效，根据Mount Sinai急性GVHD国际协作组织（MAGIC）分级系统进行评估。大多数患者在第28天和第56天产生应答。在第28天出现下消化道应答的所有患者在第56天和第91天应答得到维持。Apraglutide是一种新一代、人工合成的长效GLP-2类似物，用于一系列GLP-2在疾病病理生理学中可以发挥中心作用的罕见胃肠疾病，包括短肠综合征合并肠功能衰竭（SBS-IF）和急性移植物抗宿主病。 3月28日，驯鹿生物宣布该公司自主研发的全人源靶向BCMA的CAR-T产品伊基奥仑赛注射液（研发代号CT103A）的一项新适应症临床试验申请获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，拟扩大适应症用于治疗既往经过1-2线治疗且来那度胺耐药的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。多发性骨髓瘤（MM）是最常见的血液系统肿瘤之一，是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病。对于初治的多发性骨髓瘤患者，常用的一线治疗包括多种药物组合的诱导治疗、巩固治疗和维持治疗，以及自体造血干细胞移植（ASCT）等。对于大多数的患者，疾病缓解后也会不可避免地进入复发、难治的治疗困局。伊基奥仑赛注射液是一种靶向BCMA的CAR-T产品，此前已于2023年6月在中国获批上市，用于治疗既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。 3月28日，华昊中天宣布，其核心产品优替德隆注射液获得美国FDA授予的孤儿药资格，用于治疗乳腺癌脑转移。值得一提的是，华昊中天的优替德隆口服胶囊也于今年3月获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胃癌。晚期乳腺癌根据分子分型不同，有超过1/3的患者会发生脑部转移。现有的部分乳腺癌治疗大分子药物无法通过血脑障，导致药效受限。外科手术、放射治疗等局部治疗手段被视为脑转移治疗的首选，然而乳腺癌脑转移患者生存期依然偏短，三阴性乳腺癌脑转移患者的中位生存期则更短。优替德隆为一种基于合成生物学技术研发上市的化疗新分子，其与紫杉类作用机制相似，但却拥有多方面优势，包括：活性更强、抗癌谱更广、无明显血液学毒性、不易产生耐药性、对紫杉等多药耐药肿瘤依然有效、能够透过血脑屏障、基因工程菌发酵生产环境友好、可口服给药。优替德隆注射液已经于2021年在中国获批上市，用于治疗既往接受过至少一种蒽环类或紫杉类药物化疗方案的复发或转移性乳腺癌患者。 3月25日，诺和诺德和Cardior Pharmaceuticals宣布，诺和诺德同意以约合11亿美元的价格收购后者，包括一笔预付款，以及在实现某些开发和商业里程碑后的额外付款。Cardior是一家临床阶段生物医药公司，致力于发现和开发基于RNA的治疗药物，旨在预防、修复和逆转心脏疾病。其主要技术平台为靶向非编码RNA（ncRNA）的新型RNA疗法。ncRNA失调会导致有害的细胞重塑，损害整个心脏功能，引起心脏衰竭，在细胞中具有重要调控作用。Cardior领先项目CDR132L是一种靶向micro-RNA-132的基于寡核苷酸的ncRNA抑制剂，目前正在开展治疗心力衰竭的II期临床。此前在《欧洲心脏杂志》上发表的一项Ib期临床数据显示，CDR132L安全且耐受性良好。此外，与安慰剂相比，接受CDR132L治疗的心力衰竭患者心脏功能有所改善。 3月25日，百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司，一家创新技术驱动抗体类新药研发的国际性生物技术公司宣布与ABL Bio Inc.，一家处于临床阶段开发新型肿瘤和中枢神经系统疾病疗法的韩国生物技术公司达成合作，共同开发新型双特异性抗体偶联药物（双抗ADC）。百奥赛图RenLite®小鼠平台可产生识别不同表位且亲和力高的全人抗体。该平台以产生共同轻链抗体为特色，使双抗ADC的开发具有设计上的灵活性、简易的生产流程和良好的成药性。基于该平台，未来双方的合作可能会拓展到不同形式的ADC药物开发。 3月26日，维智基因（Verge Genomics）和Ferrer宣布达成一项战略合作，共同开发Verge的主要候选药物VRG50635，用于在欧洲、中南美洲、东南亚和日本治疗散发性和家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）。VRG50635是一种针对PIKfyve的潜在“best-in-class”小分子抑制剂。新闻稿指出，VRG50635是首批进入临床的完全由人工智能（AI）平台发现和开发的药物之一。该合作将Verge用于靶点发现和药物开发的“all-in-human”技术平台，及其在临床试验方面的创新，与Ferrer在临床开发、制造和商业化方面的专长相结合。根据协议条款，Ferrer将获得在美国以外的多个地区共同开发和商业化VRG50635治疗ALS的独家权利。Verge保留了在美国和协议以外的所有国家和地区中，VRG50635开发和商业化的所有权利。根据协议，Verge可能获得高达1.125亿欧元的预付款和潜在里程碑付款。 3月26日，Nuvation Bio和葆元医药宣布，两家公司已达成最终协议，Nuvation Bio以全股票交易方式收购葆元医药。Nuvation Bio是一家生物制药公司，旨在通过开发差异化和新颖的治疗候选药物以满足肿瘤治疗中亟需的要求。葆元医药是一家致力于为癌症患者开发新型精准疗法的全球性临床阶段生物制药公司。根据葆元医药新闻稿，收购交割后，在完全稀释的基础上，葆元医药的前股东将持有Nuvation Bio约33%的股份，而Nuvation Bio的现有股东将持有Nuvation Bio约67%的股份。收购预计将于2024年第二季度完成。根据新闻稿，本次收购将使Nuvation Bio成为一家拥有多个后期阶段临床开发项目的全球性肿瘤医药公司。 3月27日，Moderna在疫苗日活动上披露，其最近与黑石生命科学公司（Blackstone Life Sciences ）达成了一项开发和商业化资助协议，以推进公司的流感疫苗项目。根据协议条款，黑石集团将为Moderna提供高达7.5亿美元的研发资金。而Moderna未来需要向黑石集团支付累计商业里程金和低个位数版税。Moderna表示，这笔资金将被确认为研发费用的减少，但不会导致公司2024年约45亿美元的研发框架支出发生任何变化。Moderna保留对公司流感项目的全部权利。目前，Moderna正在开发多款流感和流感联合疫苗。 3月27日，Avalo Therapeutics宣布收购AlmataBio公司并获得已进入临床2期阶段的白介素-1β（IL-1β）靶向单克隆抗体AVTX-009。同时，Avalo完成1.85亿美元的私募融资，其中包含初始前期投资1.156亿美元。该融资由Commodore Capital和TCGX领投，BVF Partners、Deep Track Capital、OrbiMed、Petrichor和RA Capital Management参与。AVTX-009是一款人源化单克隆抗体（IgG4），能够与IL-1β高度亲和地结合并抑制其活性。IL-1β是炎症反应的关键因素，其过量产生或调控失衡与多种自身免疫和炎症性疾病密切相关，是这些疾病治疗的重要、经过验证的靶点。先前的研究表明，通过抑制IL-1β，可以有效治疗化脓性汗腺炎（HS）和其他皮肤科、胃肠科、风湿科的炎症性疾病。Avalo计划持续推进AVTX-009作为治疗化脓性汗腺炎的药物开发。预计该药物针对HS的临床2期试验的主要结果将在2026年发布。 3月29日，吉利德科学公司（Gilead Sciences）和Xilio Therapeutics宣布达成一项总额可能超过6亿美元的独家许可协议，两家公司将共同开发和商业化Xilio的肿瘤激活白介素12（IL-12）蛋白XTX301，该在研药物目前处于临床1期阶段。Xilio Therapeutics是一家临床阶段生物技术公司，致力于发现和开发肿瘤激活免疫肿瘤疗法。该公司正在利用其专有的肿瘤激活平台构建一系列新型肿瘤激活分子，包括抗体、细胞因子、双特异性药物和细胞接合剂，旨在优化治疗指数并将药物的抗肿瘤活性限制在肿瘤微环境。XTX301目前正在治疗晚期实体瘤患者的1期剂量递增试验中接受评估。根据协议条款，Xilio授予吉利德开发和商业化XTX301的全球独家许可权。Xilio将收到4350万美元的预付款，并将有资格获得额外高达6.04亿美元的潜在开发、监管和销售等里程碑款项。Xilio将负责正在进行中XTX301临床1期试验的开发。在Xilio交付XTX301的指定临床数据后，吉利德可以选择获得XTX301的开发和商业化权利，并支付7500万美元的费用。在此之前，Xilio有资格获得总计高达2900万美元的额外投资和开发里程碑款项。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

*首批定义：药物全球首次获批上市全球药物研发进展1.阿斯利康长效C5补体抑制剂Ultomiris获FDA批准治疗视神经脊髓炎3月25日，阿斯利康宣布FDA已经批准Ultomiris（ravulizumab-cwvz）新适应症上市，用于治疗抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性（Ab+）视神经脊髓炎（NMOSD）。新闻稿指出，这是首款也是唯一一款能够使得此类患者摆脱复发的长效C5补体抑制剂。Ultomiris是一款长效补体C5抑制剂，最早于2018年12月获FDA批准上市，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）；2021年9月，Ultomiris新适应症获FDA批准，用于治疗非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）的成人及儿童（一个月以上）患者；2022年4月，Ultomiris第3项适应症获FDA批准，用于治疗成人全身型重症肌无力（gMG）。本次新适应症获批主要是基于一项III期CHAMPION-NMOSD研究数据。2.Esperion口服降脂疗法获FDA批准预防心脏病近日，Esperion公司宣布，美国FDA基于CLEAR Outcomes研究的积极数据，批准了Nexletol（bempedoic acid）和Nexlizet（bempedoic acid/ezetimibe）扩展适应症，用于在一级预防和二级预防群体中降低心血管疾病风险和进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。此外，扩展标签支持Nexletol和Nexlizet作为单药或者与他汀类药物联合使用。它们还获批作为单药或与他汀类药物联用，治疗原发性高脂血症。新闻稿指出，这是首款获批用于一级预防人群的非他汀类LDL-C降低药物。Esperion公司表示，FDA的批准有望让能够从Nexletol和Nexlizet获益的群体增长7倍。3.瑞波西汀治疗发作性睡病III期研究成功3月25日，Axsome宣布AXS-12（瑞波西汀）治疗发作性睡病的III期SYMPHONY研究达到了主要终点，即AXS-12可以显著降低发作性睡病患者的猝倒频率。SYMPHONY研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照临床试验（n=90），评估了AXS-12（5mg，第1周每日1次，第2-5周每日2次）在发作性睡病患者中的疗效和安全性。研究的主要终点为每周猝倒发作频率的变化，关键次要终点为日间嗜睡（EDS）的严重程度（通过临床医生整体印象-严重程度（CGI-S）量表评分客观评估，通过Epworth嗜睡量表（ESS）评分主观评价）变化。结果显示，与安慰剂组相比，AXS-12组患者每周猝倒发作频率较基线显著降低（-83% vs. -66%，p=0.018）。并且，在第1周时AXS-12即可迅速降低患者的猝倒发作频率（-56% vs. -31%，p=0.007）。此外，AXS-12不仅提高了达到猝倒缓解（定义为猝倒发作频率降低100%）的患者比例（33% vs. 9.5%，p=0.008）还增加了无猝倒症状的天数（+84.5% vs. +22.6%，p=0.014）。AXS-12是一种高选择性且强效的去甲肾上腺素再摄取（NET）抑制剂和皮质多巴胺调节剂。此前，AXS-12已被获批用于治疗抑郁症。4.降低发作率85%！反义寡核苷酸疗法STK-001积极临床数据公布近日，Stoke Therapeutics公布其在研反义寡核苷酸（ASO）疗法STK-001在两项1/2a期试验与两项开放标签扩展（OLE）试验中，治疗Dravet综合征儿童和青少年患者的积极数据。分析显示，STK-001在给药后3个月可显著且持久地降低患者癫痫发作频率达85%，且药物的耐受性良好。Stoke将与监管机构讨论相关随机对照注册研究计划，以进一步推动STK-001的开发。所公布的1/2a期研究是多中心、开放标签试验，旨在检视STK-001用于治疗2-18岁Dravet综合征儿童和青少年患者的安全性、耐受性、药代动力学特性与潜在疗效。1/2a期研究结束时数据显示，在使用现有抗癫痫药物之外接受70 mg STK-001治疗患者的癫痫发作频率显著且持久下降。在最后一次给药后3个月，患者癫痫发作中位下降85%（n=10），6个月时中位下降74%（n=9）。此外，OLE研究分析显示，12个月时，患者在多种认知和行为测量中观察到具有临床意义的改善，包括Vineland适应性行为量表（VINELAND-3）中的多个参数，这些结果支持STK-001具有改变疾病进展的潜力。5.Viking创新口服减肥疗法VK2735临床结果积极，4周体重下降近10斤3月27日，Viking Therapeutics公司宣布，该公司的口服疗法VK2735在治疗肥胖症的1期临床试验中获得积极结果，接受最高剂量治疗的参与者在28天后体重减少5.3%。VK2735是一种双重激动剂，针对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体，目前正在开发用于治疗肥胖等代谢紊乱。基于这些1期试验结果，该公司计划在今年晚些时候，启动VK2735口服剂型治疗肥胖的2期临床试验。这项为期28天的剂量递增研究结果突显了口服VK2735治疗的积极临床活性。接受VK2735治疗的患者队列显示出剂量依赖性体重减少，与基线相比最高达到5.3%（4.9公斤）。接受VK2735治疗的队列与安慰剂相比也显示平均体重减少，最高可达3.3%。对于在28天后至少达到体重减轻5%的受试者比例的探索性评估显示，57%接受最高剂量VK2735治疗的受试者实现了≥5%的体重减轻，而安慰剂组这一数值为0%。基于对体重减轻轨迹的初步评估，该公司认为，治疗持续时间如果超过28天可能会进一步减少体重。口服VK2735显示出良好的安全性和耐受性。在接受VK2735治疗的受试者中，所有治疗后出现的不良事件（TEAEs）均为轻度或中度，其中大多数（76%）报告为轻度。基于积极的体重减轻以及安全性和耐受性结果，该公司已决定在此研究中继续进一步剂量升级。Viking还计划在2024年下半年，针对肥胖患者启动口服VK2735的2期试验。6.显著抑制肺癌患者脑转移瘤生长，Novocure创新疗法达到3期临床主要终点3月28日，Novocure公司宣布，3期临床试验METIS达到了其主要终点，显示采用肿瘤治疗电场（TTFields）疗法和支持性护理相结合，与支持性护理相比，在含1-10个脑转移灶的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，显著延长患者无颅内进展的时间。接受肿瘤治疗电场和支持性护理治疗的患者，其中位无颅内进展的时间为21.9个月，而仅接受支持性护理的患者这一数值为11.3个月（n=298，HR=0.67，P=0.016）。Novocure公司开发的肿瘤治疗电场利用调制到特定频率的电场，让细胞分裂中需要在细胞中移动到特定位置的极性分子无法正常移动，从而破坏细胞分裂，抑制肿瘤的生长。肿瘤治疗电场不会刺激或加热组织，对健康细胞造成的损伤极小，轻度至中度皮肤刺激是报告的最常见副作用。它已经获得美国FDA的批准，用于治疗恶性胸膜间皮瘤和胶质母细胞瘤。在中国也获得批准治疗胶质母细胞瘤。这一治疗模式还在多项临床试验中与其它疗法联用，治疗肝癌、胃癌、胰腺癌、脑转移瘤等多种癌症类型。再鼎医药拥有这一疗法在大中华区的开发权益。7.Syndax潜在“first-in-class”小分子药物获FDA优先审评资格近日，Syndax Pharmaceuticals宣布，美国FDA接受其为在研疗法revumenib递交的新药申请（NDA）并授予其优先审评资格，用于治疗携带KMT2A重排（KMT2Ar）的复发/难治性急性白血病患者。Revumenib是一款潜在“first-in-class”的menin抑制剂。该NDA的提交得到了来自关键性临床试验AUGMENT-101的积极数据的支持，该试验研究了revumenib对携带KMT2Ar的急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）成人和儿科患者的疗效。如先前报告，该试验在中期分析中达到了主要终点，在携带KMT2Ar的急性白血病人群中，57名可评估患者中有23%（13/57；95% CI：12.7，35.8，单边p=0.0036）达到完全缓解（CR）或带部分血液学恢复的完全缓解（CRh）。在达到CR/CRh且进行了最小残留病（MRD）评估的患者中，70%的患者MRD为阴性。此外，患者中的总缓解率（ORR）达到63%（36/57）。Revumenib是一种针对menin-KMT2A相互作用的强效、选择性小分子抑制剂。Revumenib已被FDA和欧洲委员会授予孤儿药资格，用于治疗AML患者，并被FDA授予快速通道资格，用于治疗携带KMT2A重排或NPM1突变的成人和儿科复发/难治性急性白血病患者。Revumenib还被FDA授予突破性疗法指定，用于治疗携带KMT2A重排的成人和儿科复发/难治性急性白血病患者。8.吉利德抗病毒疗法获FDA批准扩展适用范围3月28日，吉利德科学宣布，美国FDA已批准Vemlidy（tenofovir alafenamide）片剂的补充新药申请（sNDA），用于每日一次（25 mg）治疗六岁及以上儿童慢性乙型肝炎病毒（HBV）患者。这些患者的体重至少25公斤，并患有代偿性肝病。Vemlidy获批准用于治疗这一儿科患者群体主要是基于一项2期临床试验（试验1092）长达96周数据的支持。该试验在18名年龄在6岁至12岁以下、未接受治疗和经历过治疗的患者中比较了Vemlidy（25 mg）与安慰剂的治疗效果，这些患者的体重至少25公斤。分析显示，Vemlidy组患者与在第24周后转用Vemlidy的安慰剂组患者，在整个96周试验期间的病毒抑制率均呈逐步增加。9.Lipocine潜在“first-in-class”肝硬化疗法2期临床试验达到主要终点3月29日，Lipocine公司宣布其潜在“first-in-class”疗法LPCN 1148用于治疗肝硬化患者的2期临床研究顶线结果。分析显示，试验达成主要终点，Lipocine计划与美国FDA会面，讨论该药物上市的开发路径。这项2期概念验证研究是一项随机安慰剂对照研究，对象是肝移植候补名单上的肝硬化男性患者，这些患者具有肌肉减少症共病。该研究的主要终点是第24周时L3-骨骼肌指数（SMI）的变化，L3-SMI是用以估计全身骨骼肌质量的指标，患者在基线以及第12、24、36和52周时接受SMI的分析。关键次要终点包括肝性脑病发生率以及LPCN 1148的安全性/耐受性。分析结果显示该试验达到主要终点，患者在第24周观察到SMI增加一直维持到52周。在改用LPCN 1148后安慰剂组患者的SMI增加。此外，LPCN 1148治疗期间，患者发生明显肝性脑病（OHE）事件较少，且首次复发OHE事件的时间亦较长。安全性方面，LPCN 1148耐受性良好，不良事件发生率和严重程度与安慰剂相似，且LPCN 1148组受试者住院天数较少。LPCN 1148是一种在研口服疗法，包含十二烷酸睾酮（testosterone dodecanoate），这是一种独特的雄激素受体激动剂。LPCN 1148开发用以治疗肝硬化和相关共病，包括肌肉减少症和OHE，为潜在"first-in-class"疗法。10.百时美施贵宝重磅KRAS抑制剂达3期试验主要终点3月29日，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）宣布其KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的关键3期验证试验KRYSTAL-12达到无进展生存期（PFS）的主要终点和总缓解率（ORR）的关键次要终点。KRYSTAL-12是一项开放标签、多中心、随机3期研究，旨在评估Krazati与单独标准护理化疗相比，在KRAS G12C突变的NSCLC患者中的疗效与安全性。该研究的主要终点是经盲法独立中央审评（BICR）评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、ORR、缓解持续时间（DOR）和安全性。这项验证性试验的结果表明，与标准护理化疗相比，Krazati作为这些患者的二线或后续疗法在PFS和ORR方面表现出统计学上显著且具有临床意义的益处。没有观察到Krazati有新的安全信号，安全数据与已知的安全概况一致。Krazati是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Krazati具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，并在2022年12月获FDA加速批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。Krazati最初由Mirati Therapeutics所开发，去年10月百时美施贵宝以48亿美元款项收购Mirati，同时囊获此款疗法。再鼎医药则拥有Krazati在大中华区的研究、开发、生产及独家商业权利。更多资讯，请滑动下方文字康方生物公布PD-1/VEGF双抗治疗肺癌最新数据3月25日，康方生物宣布，其与合作伙伴Summit Therapeutics在2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上联合发布了PD-1/VEGF双抗依沃西联合化疗或单药治疗脑转移非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效分析结果。结果显示，依沃西对NSCLC脑转移的颅内肿瘤控制效果极具临床潜力，有望成为NSCLC脑转移患者的全新高效治疗选择。2022年12月，康方生物以总交易额高达50亿美元（5亿美元首付款），外加销售净额两位数提成的合作方案，授予Summit公司在美国、欧洲、加拿大和日本的开发依沃西的独家许可权。凡恩世Claudin 18.2 × CD47双抗获FDA快速通道资格3月25日，凡恩世（Phanes Therapeutics）宣布，美国FDA授予其PT886快速通道资格，用于治疗转移性Claudin 18.2阳性胰腺癌患者。PT886是一款在研的双特异性抗体，靶向Claudin 18.2和CD47，拟开发用于治疗胃癌、胃食管交界处癌和胰腺癌。根据凡恩世公开资料介绍，PT886可通过巨噬细胞的ADCP活性和NK细胞的ADCC活性直接杀伤肿瘤细胞，并通过同时靶向肿瘤细胞表面高表达的Claudin 18.2和CD47扩大肿瘤杀伤范围。目前，PT886在美国的多中心1期临床试验（TWINPEAK研究）正在评估PT886在局部晚期或转移性胃腺癌、胃食管交界处癌和胰腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。石药集团司美格鲁肽获批开展减肥临床试验3月25日，石药集团发布公告，宣布其开发的司美格鲁肽注射液已获国家药品监督管理局批准，可在中国开展用于减少热量饮食和增加体力活动的基础上对成人超重或肥胖患者的体重管理适应症的临床试验，也是该产品继成人2型糖尿病患者的血糖控制后，获批临床试验的第二个适应症。司美格鲁肽是目前减重领域的最大单品，且仍在快速增长。2017年12月，司美格鲁肽首次获FDA批准上市用于治疗2型糖尿病，随后又获批了降低心血管风险事件风险、肥胖症新适应症。2021年4月，司美格鲁肽首次在国内批准上市，同时斩获了2型糖尿病及降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件风险两项适应症。恒瑞医药2款抗癌药拟纳入突破性治疗品种3月25日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，恒瑞医药申报的氟唑帕利胶囊和甲磺酸阿帕替尼片拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为：氟唑帕利单药或联合阿帕替尼治疗gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌。氟唑帕利是恒瑞医药研发的1类创新药，为一种新型口服PARP抑制剂。该药已经在中国获批用于胚系BRCA1/2（gBRCA1/2）突变的铂敏感复发性卵巢癌治疗，以及铂类敏感复发性卵巢癌维持治疗，无论胚系BRCA1/2突变状态如何。阿帕替尼是恒瑞医药研发一种高选择性的靶向血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）的抗血管生成药物，已经在中国获批单药治疗晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、晚期肝细胞癌，以及联合卡瑞利珠单抗治疗不可切除或转移性肝细胞癌。此外，它在卵巢癌和乳腺癌等多种实体肿瘤中均显示良好的活性和安全性。罗氏PI3Kα抑制剂拟纳入突破性治疗品种，针对乳腺癌！3月25日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，罗氏（Roche）申报的GDC-0077（即inavolisib）拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为：与哌柏西利和内分泌疗法联合用药适用于治疗PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。公开资料显示，inavolisib是一款靶向PI3Kα突变体的选择性抑制剂。PIK3CA基因突变在大约40%的HR阳性乳腺癌中被发现，会导致肿瘤生长失控、疾病进展和对内分泌治疗的耐药性。Inavolisib是一种具有双重作用机制的口服疗法，具有高度的体外PI3Kα抑制效力和选择性，且能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的分解。再生元CD3/CD20双抗上市申请遭FDA延期3月25日，再生元（Regeneron）宣布，已收到美国FDA就其CD3/CD20双抗odronextamab治疗复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）和R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的BLA申请发出的完整回复函（CRL）。再生元表示唯一原因是确证临床的入组状态问题，而与疗效或安全性、临床设计、标签或生产问题无关。由于此项BLA是基于I期ELM-1研究和II期ELM-2研究的积极结果。因此，按照规定，再生元应该药物批准之前完成确证性试验OLYMPIA的患者入组工作。据再生元介绍，作为最大的淋巴瘤临床项目OLYMPIA的一部分，公司一直在积极招募odronextamab的多个III期试验患者。OLYMPIA项目旨在改变几种B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型的治疗模式（包括早期治疗线），FDA也同意了该项目，同时要求试验要包括剂量发现和确证性试验部分。剂量发现部分的患者入组已经开始，但CRL要求确证性试验部分也应该正在进行中，同时试验完成的时间表也要在重新提交申请之前达成一致。再生元表示公司将致力于与FDA和研究人员密切合作，尽快将odronextamab带给R/R FL和R/R DLBCL患者。赛隽生物干细胞药物CG-BM1异体人骨髓间充质干细胞注射液获临床试验批准3月25日，广州赛隽生物科技有限公司（下简称“赛隽生物”）自主研发的CG-BM1异体人骨髓间充质干细胞注射液，正式获得国家药品监督管理局药品审评中心的药物临床试验批准（下简称“IND”），获批的临床研究适应症为：缺血性脑卒中。这是赛隽生物三年内第三个获批IND的自研产品，此前获批适应症为“急性呼吸窘迫综合征”和“慢加急性肝衰竭”产品， 目前临床试验进展顺利。恒瑞医药公布PD-1抑制剂晚期肺鳞癌最新数据！4年总生存率近34%3月26日，恒瑞医药宣布在2024年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了由同济大学附属东方医院周彩存教授牵头开展的CameL-sq研究的4年长期随访结果。最新生存数据显示：卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期驱动基因阴性鳞状非小细胞肺癌4年总生存期（OS）率为33.9%，较化疗组（14.3%）提升了近20%。卡瑞利珠单抗是一种人源化IgG4单克隆抗体，对PD-1具有高亲和力，已证明在多种晚期实体肿瘤治疗研究中具有生存获益。在3期CameL-sq试验中，卡瑞利珠单抗+化疗作为一线治疗可显著延长晚期鳞状NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。和黄医药递交MET抑制剂赛沃替尼新适应症上市申请3月27日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，和黄医药递交了赛沃替尼片新适应症上市申请，并获得受理。根据和黄医药近期发布的年度报告，该公司计划于2024年年初提交用于一线及二线治疗MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌患者的中国新药上市申请，有望将在中国的适应症拓展到包括一线患者。此前，赛沃替尼已经于2021年在中国获批上市，用于治疗接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。赛沃替尼是一种高选择性口服MET抑制剂，正广泛地于MET驱动的肺癌、胃癌和乳头状肾细胞癌患者群体中进行临床开发。患者无癌持续9个月！小分子抑制剂组合疗法积极数据公布3月27日，SELLAS生命科学集团（SELLAS Life Sciences Group）公布了其新型高选择性CDK9抑制剂SLS009与维奈托克（venetoclax，ven）和阿扎胞苷（azacitidine，aza）联合治疗对维奈托克治疗无效或不再有效的复发/难治性（r/r）急性髓系白血病（AML）患者的2a期临床试验积极结果。分析显示，SLS009展现强大的抗白血病活性。首位参与该研究并获得完全缓解（CR）的患者仍在试验当中，并在加入后9个月内保持无白血病状态。主要分析结果显示：接受每周一次45 mg SLS009治疗患者的缓解率为10%（剂量水平低于推荐2期剂量[RP2D]）。接受每周一次60 mg SLS009治疗患者的缓解率为20%。接受每周两次30 mg SLS009治疗患者的缓解率为50%。试验中观察到SLS009具有很强的抗白血病活性。在接受所有剂量水平的患者中，67%患者的骨髓母细胞减少50%或更多。首位参与该研究并获得完全缓解的患者仍在试验当中，并在加入后9个月内保持无白血病状态。SLS009与aza/ven组合在所有测试剂量水平下均具有良好的耐受性。SLS009是一款高选择性小分子CDK9抑制剂，已在多种人类细胞系和疾病动物模型中展现较好的诱导凋亡和抗增殖活性，可有效抑制多种动物模型的肿瘤生长，并显著延长生存期。临床前实验数据显示，SLS009对CDK9蛋白的选择性抑制率超过其他CDK亚型100倍以上，具有与Bcl-2抑制剂维奈托克协同治疗的潜力。全新机制基因疗法达到2b期临床试验主要终点，计划递交上市申请3月27日，Nanoscope Therapeutics宣布，其基于光遗传学的在研基因疗法MCO-010在2b期临床试验RESTORE中达到主要和关键性次要终点，显著改善患者视力。MCO-010旨在无需考虑基因突变类型，治疗因晚期视网膜色素变性（RP）导致的永久性严重视力损失。基于这些积极结果，该公司计划在今年下半年向美国FDA递交生物制品许可申请（BLA）。试验结果显示，在第52周时，接受高剂量MCO-010治疗（提高0.337 LogMAR；p=0.021）或低剂量MCO-010治疗（提高0.382 LogMAR；p=0.029）的患者组与安慰剂对照组相比，最佳矫正视力（BCVA）获得统计学上显著改善。在研究的第52周后，视觉功能的改善持续或增加，展示了单次玻璃体内注射MCO-010的持久效果。这些结果与早期1/2a期开放标签研究中观察到的结果一致。该公司计划将高剂量MCO-010作为商业化剂量。百时美施贵宝双免疫联合疗法拟纳入优先审评，一线治疗结直肠癌3月27日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，百时美施贵宝申报的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗拟纳入优先审评，针对适应症为一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌患者。伊匹木单抗是一款CTLA-4抗体，纳武利尤单抗是一款PD-1抑制剂。根据百时美施贵宝于今年1月公布的临床研究（CheckMate-8HW）数据，与化疗相比，两药联合疗法一线治疗MSI-H/dMMR表型的mCRC患者，将疾病进展或死亡风险降低了79%。结直肠癌（CRC）是发生在结肠或直肠的恶性肿瘤，这两个器官均为人体消化系统的一部分。当DNA复制过程中负责修复错配错误的蛋白质缺失或丧失功能时，即会出现dMMR表型，从而导致MSI-H肿瘤。公开资料显示，大约5%~7%的转移性结直肠癌患者有dMMR或MSI-H肿瘤，他们不太可能从传统的化疗中获益，通常预后较差。今年1月，百时美施贵宝在美国临床肿瘤学会 （ASCO）消化肿瘤研讨会上口头报告了CheckMate-8HW研究的最新数据。这是一项3期随机、开放标签研究，评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（双免疫联合疗法组），对比纳武利尤单抗单药或研究者选择的化疗方案（mFOLFOX-6或FOLFIRI方案，联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗）治疗MSI-H或dMMR表型的转移性结直肠癌患者的疗效。安斯泰来/辉瑞ADC+默沙东PD-1抑制剂联合疗法申报上市3月28日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，安斯泰来（Astellas）提交的注射用维恩妥尤单抗和默沙东提交的帕博利珠单抗的上市申请获得受理。维恩妥尤单抗是一款靶向Nectin-4的抗体偶联药物（ADC），由安斯泰来和Seagen公司（已被辉瑞收购）联合开发，帕博利珠单抗是默沙东开发的一款抗PD-1单抗。根据安斯泰来新闻稿，本次申报的是维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗联合用药的补充生物制剂许可申请（sBLA），拟用于一线治疗既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者。一天内生效，55%患者获得缓解，抑郁症创新疗法2期临床结果积极3月28日，Beckley Psytech公司宣布，在研疗法BPL-003在治疗耐药性抑郁症（TRD）的2a期开放标签临床试验中获得积极结果。初步结果显示，单剂BPL-003治疗耐受性良好，在TRD患者中迅速起效并维持持久的抗抑郁效果。BPL-003是一种具有致幻作用的5-MeO-DMT的创新配方，可通过鼻腔给药。这项研究调查了单剂10毫克的BPL-003与心理支持联用，在中重度TRD患者中的安全性、耐受性和疗效。初步分析显示，单剂量BPL-003在给药后第二天就让55%的患者产生应答（定义为MADRS评分降低超过50%）。抗抑郁效果持久，第4周保持55%的应答率，并持续到第12周。第4周有55%的患者处于临床缓解（remission）状态，定义为MADRS评分小于10分。第12周有45%患者处于临床缓解状态。BPL-003显示出良好的安全性和耐受性。药物的急性效应平均在不到两小时内消退。这些数据表明，与目前正在开发的其他迷幻药物相比，BPL-003可能只需更短的诊所治疗时间。这项研究的第二部分扩展研究目前正在招募使用稳定剂量口服抗抑郁药的TRD患者，以评估BPL-003共同给药的安全性和有效性。治疗糖尿病性黄斑水肿，荣昌生物双靶点融合蛋白RC28-E完成Ⅲ期临床入组3月28日，荣昌生物制药（烟台）股份有限公司（股票代码：688331.SH / 09995.HK）宣布，其自主研发的VEGF/FGF双靶点融合蛋白类创新药RC28-E取得阶段性重大进展：一项治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）的Ⅲ期临床试验已完成全部患者入组。该研究是多中心、随机、双盲、阳性对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估RC28-E注射液治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）患者的有效性和安全性。研究主要终点为52周时，研究眼最高矫正视力（BCVA）相较于基线的变化均值。糖尿病性黄斑水肿（DME）是由黄斑区毛细血管渗漏导致的视网膜增厚，主要影响中心视力。DME可发生在糖尿病视网膜病变（DR）的任何阶段。Adaptimmune癌症细胞疗法关键试验结果登《柳叶刀》近日，Adaptimmune Therapeutics宣布其在研工程化T细胞疗法afami-cel的关键性2期临床研究SPEARHEAD-1的积极数据发表于《柳叶刀》当中。美国FDA已接受afami-cel的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。该申请的PDUFA日期为2024年8月4日。如果获得批准，afami-cel将成为首款用于治疗实体瘤的工程化T细胞疗法，也是十多年来治疗滑膜肉瘤的首个有效疗法。试验的中位随访时间为32.6个月。所有患者的总缓解率（ORR）为37%（19/52；95% CI：24-51），其中滑膜肉瘤患者的ORR为39%（17/44；95% CI：24-55），粘液样圆细胞脂肪肉瘤患者的ORR为25%（2/8；95% CI：3-65）。安全性方面，52例患者中有37名（71%）发生细胞因子释放综合征（一例为3级事件）。Ironwood在研疗法GLP-2类似物apraglutide 2期临床结果积极3月29日，Ironwood Pharmaceuticals宣布，在研疗法apraglutide在治疗类固醇难治性胃肠道急性移植物抗宿主病（SR GI aGVHD）患者的探索性临床试验STARGAZE中获得积极结果。Apraglutide表现出良好的安全性和耐受性，并且大部分患者在接受治疗后第28天和第56天产生应答。Apraglutide是一款长效胰高血糖素样肽-2（GLP-2）类似物，最初由VectivBio公司开发。该试验的主要目标是评估一周一次的apraglutide，在接受标准治疗（包括皮质类固醇和利妥昔单抗）的SR GI aGVHD患者中的安全性和耐受性。本次试验观察到的安全性和耐受性与标准治疗和已知GLP-2类似物的安全性一致。除了评估安全性外，次要终点使用下消化道和全器官反应来评估疗效，根据Mount Sinai急性GVHD国际协作组织（MAGIC）分级系统进行评估。大多数患者在第28天和第56天产生应答。在第28天出现下消化道应答的所有患者在第56天和第91天应答得到维持。Apraglutide是一种新一代、人工合成的长效GLP-2类似物，用于一系列GLP-2在疾病病理生理学中可以发挥中心作用的罕见胃肠疾病，包括短肠综合征合并肠功能衰竭（SBS-IF）和急性移植物抗宿主病。驯鹿生物CAR-T产品伊基奥仑赛新适应症获批临床3月28日，驯鹿生物宣布该公司自主研发的全人源靶向BCMA的CAR-T产品伊基奥仑赛注射液（研发代号CT103A）的一项新适应症临床试验申请获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，拟扩大适应症用于治疗既往经过1-2线治疗且来那度胺耐药的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。多发性骨髓瘤（MM）是最常见的血液系统肿瘤之一，是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病。对于初治的多发性骨髓瘤患者，常用的一线治疗包括多种药物组合的诱导治疗、巩固治疗和维持治疗，以及自体造血干细胞移植（ASCT）等。对于大多数的患者，疾病缓解后也会不可避免地进入复发、难治的治疗困局。伊基奥仑赛注射液是一种靶向BCMA的CAR-T产品，此前已于2023年6月在中国获批上市，用于治疗既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。华昊中天优替德隆获FDA孤儿药资格3月28日，华昊中天宣布，其核心产品优替德隆注射液获得美国FDA授予的孤儿药资格，用于治疗乳腺癌脑转移。值得一提的是，华昊中天的优替德隆口服胶囊也于今年3月获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胃癌。晚期乳腺癌根据分子分型不同，有超过1/3的患者会发生脑部转移。现有的部分乳腺癌治疗大分子药物无法通过血脑障，导致药效受限。外科手术、放射治疗等局部治疗手段被视为脑转移治疗的首选，然而乳腺癌脑转移患者生存期依然偏短，三阴性乳腺癌脑转移患者的中位生存期则更短。优替德隆为一种基于合成生物学技术研发上市的化疗新分子，其与紫杉类作用机制相似，但却拥有多方面优势，包括：活性更强、抗癌谱更广、无明显血液学毒性、不易产生耐药性、对紫杉等多药耐药肿瘤依然有效、能够透过血脑屏障、基因工程菌发酵生产环境友好、可口服给药。优替德隆注射液已经于2021年在中国获批上市，用于治疗既往接受过至少一种蒽环类或紫杉类药物化疗方案的复发或转移性乳腺癌患者。上下滚动查看更多全球交易合作动态1.诺和诺德收购RNA疗法新锐Cardior，加强心血管领域3月25日，诺和诺德和Cardior Pharmaceuticals宣布，诺和诺德同意以约合11亿美元的价格收购后者，包括一笔预付款，以及在实现某些开发和商业里程碑后的额外付款。Cardior是一家临床阶段生物医药公司，致力于发现和开发基于RNA的治疗药物，旨在预防、修复和逆转心脏疾病。其主要技术平台为靶向非编码RNA（ncRNA）的新型RNA疗法。ncRNA失调会导致有害的细胞重塑，损害整个心脏功能，引起心脏衰竭，在细胞中具有重要调控作用。Cardior领先项目CDR132L是一种靶向micro-RNA-132的基于寡核苷酸的ncRNA抑制剂，目前正在开展治疗心力衰竭的II期临床。此前在《欧洲心脏杂志》上发表的一项Ib期临床数据显示，CDR132L安全且耐受性良好。此外，与安慰剂相比，接受CDR132L治疗的心力衰竭患者心脏功能有所改善。2.百奥赛图与ABL Bio达成合作，共同开发新型双抗ADC药物3月25日，百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司，一家创新技术驱动抗体类新药研发的国际性生物技术公司宣布与ABL Bio Inc.，一家处于临床阶段开发新型肿瘤和中枢神经系统疾病疗法的韩国生物技术公司达成合作，共同开发新型双特异性抗体偶联药物（双抗ADC）。百奥赛图RenLite®小鼠平台可产生识别不同表位且亲和力高的全人抗体。该平台以产生共同轻链抗体为特色，使双抗ADC的开发具有设计上的灵活性、简易的生产流程和良好的成药性。基于该平台，未来双方的合作可能会拓展到不同形式的ADC药物开发。3.AI平台发现全新靶点，潜在“best-in-class”渐冻症疗法获超1亿欧元助力3月26日，维智基因（Verge Genomics）和Ferrer宣布达成一项战略合作，共同开发Verge的主要候选药物VRG50635，用于在欧洲、中南美洲、东南亚和日本治疗散发性和家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）。VRG50635是一种针对PIKfyve的潜在“best-in-class”小分子抑制剂。新闻稿指出，VRG50635是首批进入临床的完全由人工智能（AI）平台发现和开发的药物之一。该合作将Verge用于靶点发现和药物开发的“all-in-human”技术平台，及其在临床试验方面的创新，与Ferrer在临床开发、制造和商业化方面的专长相结合。根据协议条款，Ferrer将获得在美国以外的多个地区共同开发和商业化VRG50635治疗ALS的独家权利。Verge保留了在美国和协议以外的所有国家和地区中，VRG50635开发和商业化的所有权利。根据协议，Verge可能获得高达1.125亿欧元的预付款和潜在里程碑付款。4.葆元医药被Nuvation Bio收购3月26日，Nuvation Bio和葆元医药宣布，两家公司已达成最终协议，Nuvation Bio以全股票交易方式收购葆元医药。Nuvation Bio是一家生物制药公司，旨在通过开发差异化和新颖的治疗候选药物以满足肿瘤治疗中亟需的要求。葆元医药是一家致力于为癌症患者开发新型精准疗法的全球性临床阶段生物制药公司。根据葆元医药新闻稿，收购交割后，在完全稀释的基础上，葆元医药的前股东将持有Nuvation Bio约33%的股份，而Nuvation Bio的现有股东将持有Nuvation Bio约67%的股份。收购预计将于2024年第二季度完成。根据新闻稿，本次收购将使Nuvation Bio成为一家拥有多个后期阶段临床开发项目的全球性肿瘤医药公司。5.Moderna与黑石生命科学达成流感项目资助协议3月27日，Moderna在疫苗日活动上披露，其最近与黑石生命科学公司（Blackstone Life Sciences ）达成了一项开发和商业化资助协议，以推进公司的流感疫苗项目。根据协议条款，黑石集团将为Moderna提供高达7.5亿美元的研发资金。而Moderna未来需要向黑石集团支付累计商业里程金和低个位数版税。Moderna表示，这笔资金将被确认为研发费用的减少，但不会导致公司2024年约45亿美元的研发框架支出发生任何变化。Moderna保留对公司流感项目的全部权利。目前，Moderna正在开发多款流感和流感联合疫苗。6.Avalo Therapeutics宣布收购AlmataBio公司3月27日，Avalo Therapeutics宣布收购AlmataBio公司并获得已进入临床2期阶段的白介素-1β（IL-1β）靶向单克隆抗体AVTX-009。同时，Avalo完成1.85亿美元的私募融资，其中包含初始前期投资1.156亿美元。该融资由Commodore Capital和TCGX领投，BVF Partners、Deep Track Capital、OrbiMed、Petrichor和RA Capital Management参与。AVTX-009是一款人源化单克隆抗体（IgG4），能够与IL-1β高度亲和地结合并抑制其活性。IL-1β是炎症反应的关键因素，其过量产生或调控失衡与多种自身免疫和炎症性疾病密切相关，是这些疾病治疗的重要、经过验证的靶点。先前的研究表明，通过抑制IL-1β，可以有效治疗化脓性汗腺炎（HS）和其他皮肤科、胃肠科、风湿科的炎症性疾病。Avalo计划持续推进AVTX-009作为治疗化脓性汗腺炎的药物开发。预计该药物针对HS的临床2期试验的主要结果将在2026年发布。7.吉利德超6亿美元囊获创新肿瘤免疫疗法！3月29日，吉利德科学公司（Gilead Sciences）和Xilio Therapeutics宣布达成一项总额可能超过6亿美元的独家许可协议，两家公司将共同开发和商业化Xilio的肿瘤激活白介素12（IL-12）蛋白XTX301，该在研药物目前处于临床1期阶段。Xilio Therapeutics是一家临床阶段生物技术公司，致力于发现和开发肿瘤激活免疫肿瘤疗法。该公司正在利用其专有的肿瘤激活平台构建一系列新型肿瘤激活分子，包括抗体、细胞因子、双特异性药物和细胞接合剂，旨在优化治疗指数并将药物的抗肿瘤活性限制在肿瘤微环境。XTX301目前正在治疗晚期实体瘤患者的1期剂量递增试验中接受评估。根据协议条款，Xilio授予吉利德开发和商业化XTX301的全球独家许可权。Xilio将收到4350万美元的预付款，并将有资格获得额外高达6.04亿美元的潜在开发、监管和销售等里程碑款项。Xilio将负责正在进行中XTX301临床1期试验的开发。在Xilio交付XTX301的指定临床数据后，吉利德可以选择获得XTX301的开发和商业化权利，并支付7500万美元的费用。在此之前，Xilio有资格获得总计高达2900万美元的额外投资和开发里程碑款项。点击图片，免费GET海量新药信息 👇👇👇