IGF-1 x IGF-2

2024年8月8日，美国旧金山和中国苏州——信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，在2024年中华医学会第21次内分泌学学术会议（CSE）上以壁报形式展示创新型抗IGF-1R替妥尤单抗（研发代号：IBI311）在甲状腺眼病临床前最新研究数据。该结果显示IBI311在早期临床前研究中展示出对甲状腺眼病潜在的作用机制和治疗潜力。 甲状腺眼病（Thyroid eye disease，TED），是全球最常见的眼眶疾病之一，通常与毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）相关, 约25%至50%的Graves病患者会出现TED。作为一种累及眼部组织的自身免疫性疾病，TED年发病率预估为16/100,000人（女性）和2.9/100,000人（男性）[1]，患病率为0.1-0.3%[2]。主要表现为眼后组织的炎症和扩张，导致眼球突出（突眼）。可能会导致眼睑无法完全闭合，出现复视（双重视力），甚至视网膜神经受压，严重时可导致失明。甲状腺眼病患者在中国目前可用的治疗药物非常有限，60年无有效新药上市，且已有治疗的效果往往不尽如人意。目前仅极少数发达国家有相关靶向药获批上市，而且高昂的治疗费用让绝大多数患者望而却步，存在巨大的未被满足的临床需求。 本次报告的数据来自一项在IBI311早期的临床前研究，结果如下： IBI311对IGF-1R阳性细胞具有结合活性；能够阻断IGF-1和IGF-2与IGF-1R结合，且具有剂量依赖效应； IBI311可以抑制IGF-1R信号通路激活引起的HT29细胞增殖； IBI311可剂量依赖地抑制TED患者的眼眶成纤维细胞增殖，同时，IBI311可剂量依赖地抑制TED患者的眼眶成纤维细胞的透明质酸（HA）分泌； IBI311可抑制TED患者的眼眶成纤维细胞激活，抑制IL-6等细胞因子的分泌作用； IBI311可完全抑制成IGF-1诱导的TED患者成纤维细胞向脂肪细胞的分化作用。 临床前数据从生物学机制上揭示了IBI311对于甲状腺眼病的治疗作用，同时展现了巨大的治疗潜力。 信达生物制药集团眼科学首席研究员黎一鸣博士表示：“在此次CSE大会上有一天的专题内容讨论甲状腺眼病的诊疗进展，可见临床医生对这一疾病的关注。很高兴IBI311（替妥尤单抗）在甲状腺眼病临床前最新研究数据在CSE会议展示，会上还有系列令人鼓舞的最新临床数据公布。今年5月，IBI311的新药上市申请（NDA）已获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理，用于甲状腺眼病的治疗。作为中国首个申报上市的IGF-1R抗体，期待能够早日为中国TED患者带来有效、安全、可及的治疗手段。作为甲状腺眼病治疗领域的开拓者，信达生物将坚守开发出老百姓用得起的高质量生物药这一使命，持续探索未被满足的临床需求，推动全球创新。” 关于甲状腺眼病 - 滑动查看更多介绍 - 甲状腺眼病（thyroid eye disease，TED）又称Graves眼病（GO）、甲状腺相关性眼病（TAO）。TED导致眼球突出，严重时威胁视力，影响患者心身健康和生活质量。对于中重度的TED糖皮质激素冲击治疗是一线治疗方案。糖皮质激素治疗虽然可以改善眼部炎症症状，但是眼突回落和纠正复视的作用非常有限。威胁视力的TED，更大剂量的糖皮质激素冲击治疗无效，则需选择眼眶减压术近年。随着对TED发病机制的深入了解，靶向IGF-1R生物制剂的临床应用显示了药物治愈TED的希望。 胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）属于酪氨酸激酶受体家族,通常与配体IGF-1结合，激活下游信号通路。IGF-1R表达于眼眶组织成纤维细胞，在甲状腺眼病的发生发展过程中扮演着重要角色。 关于IBI311（抗IGF-1R单克隆抗体） - 滑动查看更多介绍 - IBI311是重组人源抗胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抗体，与表达IGF-1R的眼眶细胞结合后，可阻断IGF-1R信号通路，抑制信号通路激活引起的细胞因子，透明质酸分泌，及成纤维细胞向脂肪细胞分化等效应，进而抑制甲状腺眼病相关的疾病进展。 作为创新型IGF-1R单克隆抗体，IBI311在临床II期研究中展现出可控的安全性和令人鼓舞的疗效性信号，目前正在开展上市申报工作， 2024年5月，IBI311被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）纳入优先审评，用于甲状腺眼病治疗。 关于信达生物 - 滑动查看更多介绍 - “始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于开发、生产和销售肿瘤、代谢及心血管、自身免疫、眼科等重大疾病领域的创新药物。公司已有10款产品获得批准上市，同时还有4个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有18个新药品种已进入临床研究。公司与海内外药企深入合作加速药物创新，与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。  信达生物在不断开发创新药物、谋求自身发展的同时，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。 详情请访问公司网站：www.innoventbio.com或公司领英账号www.linkedin.com/company/innovent-biologics/。 声明：信达生物不推荐未获批的药品/适应症的使用。 参考文献： 1.Bartley G. The epidemiological characteristics and clinical course of ophthalmology associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted Country, Minnesota. Trans Am Ophthalmol Soc 1994;92:477-588. 2. Hiromatsu Y, Eguchi H, Tani J, Kasaoka M, Teshima Y. Graves' ophthalmopathy: epidemiology and natural history. Intern Med. 2014;53(5):353-60. 前瞻性声明 本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，均属于前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。 这些前瞻性表述是基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些是超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。 本公司、本公司董事及雇员代理概不承担 (a) 更正或更新本网站所载前瞻性表述的任何义务;及 (b) 若因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确而引致的任何责任。

至少13种肿瘤与肥胖相关（ N Engl J Med 375, 794–798）。 N Engl J Med 375, 794–798 第1乱：胰岛素和雌激素信号紊乱 胰岛素受体有两个亚型，IR-A和IR-B，以不同的比例存在于不同的组织中，执行不同的功能。 IR-A在生命早期主要具有促进有丝分裂的作用，它在成年期的表达与胰岛素抵抗和不受调节的细胞增殖有关。IR-B在肝脏和其他成人组织中表达，并主要参与葡萄糖代谢。高水平的IR-A与肿瘤的发生有关，并在多种癌症中被发现，包括乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌和肝细胞癌。 与IR-B相比，IR-A对IGF表现出更高的亲和力。IGF-1和IGF-2是在肝脏中响应生长激素而合成的小肽。 虽然胰岛素主要以自由形式循环，但IGFs主要与IGF结合蛋白(IGFBPs)结合而循环，从而调节其水平和生物学功能。IGF-1和IGF-2通过与IGF-1受体(IGF-1R)结合，促进细胞生长和增殖，多项研究表明，IGF-1R在乳腺癌和子宫内膜癌中的表达增加。在肥胖的情况下，较高水平的IGF-2同时刺激IGF-1R和IR-A表达。 British Journal of Cancer (2021)125:495–509 肥胖患者，胰岛素和IGFR长期被激活，导致细胞中葡萄糖摄取增加、细胞增殖、血管生成，并最终产生恶性转化和恶性生长的潜力。 内脏肥胖（非皮下脂肪肥胖）是比BMI更好的肿瘤风险预测因子。因为内脏肥胖会增加循环的游离脂肪酸，进而增加高胰岛素血症和胰岛素抵抗的发生，增加促炎细胞因子分泌，引起胰岛素受体和IGFR的过度激活，增加PI3K活化，促进肿瘤增殖。 临床前模型中，PI3K抑制后，胰岛素的激增可以重新激活这一通路，并刺激进一步的肿瘤细胞增殖。 药物靶点：IGF、IR-A、IGF1R、酪氨酸激酶。 存在的问题：鉴于IR和IGF1R在人体组织中的普遍存在性，靶向这些受体，会产生off-tumor的相关的毒性。 同时阻断IGF1R和IR可导致剂量限制性高血糖，仅抑制IGF1R可导致IR信号通路的代偿性激活。 药物举例： IGFR  Figitumumab Figitumumab是辉瑞研发的IGF1R单克隆抗体，与卡铂和紫杉醇联合治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。然而，由于严重不良事件的发生率增加，包括3/4级高血糖和与治疗相关的死亡，临床试验提前结束。 Linsitinib（OSI-906） Astellas Pharma研发的小分子抑制剂，靶向IGF1R and IR, 3期临床（ NCT00924989）治疗局部晚期或转移性肾上腺皮质癌，和对照组比较，无明显临床获益。没有新的临床研究开展。 IGF2 Dusigitumab/MEDI-573 Dusigitumab由MedImmune LLC研发，IgG2λ抗体，靶向IGF-2 和IGF-1，1期临床（NCT00816361，NCT01340040），最好的结果是疾病稳定（SD），未出现完全缓解（CR）或者部分缓解（PR）。没有新的临床研究开展。 Xentuzumab/BI836845 由Boehringer Ingelheim研发，IgG1抗体，结合IGF-2 和IGF-1，首次人体临床试验（NCT01403974; NCT01317420），显示耐受性良好，125例病人出现2例PR。16例EGFR突变的NSCLC患者（NCT02191891），Afatinib 联合Xentuzumab (BI 836845) Phase1b，没有出现PR，10例SD。NCT02123823，将xentuzumab 加入 everolimus/exemestane，治疗HER2阴性，雌激素受体阳性患者，没有改善PFS，但在没有内脏转移的患者中，观察到了PFS改善，随后开展2期临床XENERA™-1 (NCT03659136)。 改变糖稳态 重新利用治疗糖尿病的药物在癌症研究领域取得一些进展。 二甲双胍 在临床前模型中，二甲双胍可下调IGF信号通路，抑制子宫浆液性癌细胞的增殖。二甲双胍还能减弱乳腺癌、肺癌和胰腺癌细胞中IGF1的表达以及mTOR和Akt（胰岛素信号传导的下游效应因子）的激活。 在乳腺癌的新辅助治疗中，二甲双胍与其他细胞毒性药物联合使用，改善了病理完全缓解率，但没有改善转移性患者的PFS。用二甲双胍抑制IGF1和PI3K信号通路可以降低子宫内膜肿瘤中的细胞增殖。在small window-of-opportunity（术前）试验中，二甲双胍降低了患者的肿瘤增殖(标记Ki-67)11.75%(P=0.008)，在另一项试验中降低了17.2%(P=0.002)，但这些发现在验证性3期试验中没有得到重复。 第2乱：脂肪因子信号通路紊乱 脂肪组织分泌的脂肪因子（激素和细胞因子）失调是过度肥胖的一个标志，可以促进肿瘤的生长。 瘦素（leptin），脂肪细胞分泌的激素和肥胖的生物标志物，主要功能是下丘脑介导的食欲调节，它调节进食行为和能量消耗。肥胖个体的循环瘦素水平升高，并与癌症发展和进展的风险增加有关，如子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌和肾癌等。 瘦素与瘦素受体结合，激活多个信号通路，包括JAK/STAT、MAPK和PI3K通路，最终促进细胞增殖。 通过瘦素受体传递的信号也能激活乳腺癌干细胞，是其存活和维持所必需的。胰岛素和IGF1也可以增加乳腺上皮组织中瘦素及其受体的表达，这种表达的增加与乳腺癌预后较差有关。瘦素可以刺激血管生成，增加血管通透性，使恶性细胞进一步生长。因此，瘦素是肿瘤和肿瘤微环境(TME)之间相互作用的重要中介物。 British Journal of Cancer (2021) 125:495–509 另一种由脂肪细胞分泌的激素是脂联素(adiponectin)，它具有抗糖尿病和抗炎的特性。肥胖和代谢综合征血浆脂联素水平降低，脂联素受体(AdipoR1和AdipoR2)的表达也降低，导致脂联素敏感性进一步降低。低脂联素水平与胰岛素抵抗和肥胖相关恶性肿瘤的风险增加有关，包括乳腺癌和子宫内膜癌。 脂联素激活AMPK通路，导致p53和p21的上调，从而调控细胞周期和凋亡。肥胖增加瘦素，降低脂联素水平，瘦素/脂联素比值被认为是乳腺癌生长的一个预测因子。其他脂肪因子的水平，如抵抗素（resistin）和内脂肪素（visfatin），在肥胖人体升高，是炎症的标志物，与各种癌症的发展和进展有关。抵抗素（resistin）被认为通过TLR4介导NF-κB和STAT3的激活来促进乳腺癌细胞的生长。 药物靶点 瘦素 虽然瘦素和肿瘤发生发展的关系已经确定，但是目前尚无拮抗瘦素的药物进入临床。PEG-LPrA2是一种瘦素受体拮抗剂，已在三阴性乳腺癌的临床前模型中被研究，可以抑制瘦素信号通路并抑制乳腺癌的生长。 脂联素 PPAR合成配体（罗格列酮和吡格列酮），是糖尿病治疗药物，通过调节葡萄糖代谢、减少高胰岛素血症和改变脂肪酸代谢。此外，PPARγ合成配体已被证明在临床前模型和人体研究，显示增加脂联素水平，可能有利于治疗肥胖驱动的癌症。 Statins  他汀类药物被广泛用于脂质水平管理，也可能具有抗癌特性。已经提出了几种抗癌机制的作用：通过抑制Ras和Rho激活，损害肿瘤细胞增殖；通过细胞周期阻滞抑制细胞增殖；诱导凋亡；剂量依赖性抑制血管生成；适当抗炎。但是临床结果并不一致。 第3乱：雌激素信号紊乱 British Journal of Cancer (2021)125:495–509 绝经后，雌激素主要来自于雄激素转化（通过雌激素生物合成酶，芳香化酶）。肥胖引起癌症发生的一个重要因素就是增加脂肪组织中芳香化酶活性。 芳香化酶抑制剂 二甲双胍已被确定为一种潜在的乳腺特异性芳香化酶抑制剂。脂肪因子adiponectin和ghrelin也被证明以启动子特异性的方式抑制芳香化酶的表达，这可能有助于解释肥胖环境下低水平脂联素与乳腺癌生长之间的联系。 特异性甾体和非甾体芳香化酶抑制剂已证明对预防和治疗ER+乳腺癌有效，ER+乳腺癌发展或复发的风险降低约50%。芳香化酶抑制剂也可能在ER+子宫内膜癌中有临床应用，但目前临床疗效有限。 Anastrozole是一种非甾体芳香化酶抑制剂，已被证明在新辅助治疗中可减少子宫内膜癌细胞的增殖，并对治疗复发性ER+子宫内膜癌具有一定的活性。 Trozole（非甾体芳香化酶抑制剂）联合everolimus（mTOR抑制剂），未被选择的子宫内膜癌人群中，总有效率为32%。 Exemestane一种不可逆的甾体芳香化酶抑制剂，目前正在被测试用于治疗子宫内膜增生和低级别子宫内膜癌(NCT03300557)。其他正在进行的试验，正在评估芳香化酶抑制剂与PI3K-mTOR通路抑制剂的各种组合(NCT02730923，NCT03008408)。 饮食控制及体育锻炼 饮食控制和体育锻炼，可以显著改善机体的炎症因子水平，恢复机体代谢稳态。国内和国际上，都有一些临床试验在评估其价值。 主要参考文献 Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D,Grosse Y, Bianchini F & Straif K (2016) Body fatness and cancer – viewpointof the IARC Working Group. N Engl J Med 375, 794–798 Johann de Bono et al, Two first-in-humanstudies of xentuzumab, a humanised insulin-like growth factor(IGF)-neutralising antibody,in patients with advance）dsolid tumours，British Journal of Cancer https://doi.org/10.1038/s41416-020-0774-1 Goodwin, P., Ennis, M., Cescon, D., Elser,C., Haq, R., Hamm, C. et al. Abstract P1- 16-03: phase II randomized clinicaltrial (RCT) of metformin (MET) vs placebo (PLAC) in combination withchemotherapy (CXT) in refractory locally advanced (LABC) or metastatic breastcancer (MBC). Cancer Res. 79, P1-16-03–P11-16-03 (2019) Maria M. Rubinstein, Kristy A. Brown andNeil . Iyengar. Targeting obesity-related dysfunction in hormonally drivencancers. British Journal of Cancer (2021) 125:495–50

引言在现代孕期医学研究中，妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）和胰岛素抵抗（insulin resistance）是两个关键问题，影响全球数百万孕妇的健康。GDM不仅会对母亲产生长期的健康影响，还可能影响到下一代。随着医学界对孕期代谢病理的认识加深，越来越多的研究集中于探索胎盘功能与孕期代谢疾病之间的联系。胰岛素样生长因子结合蛋白1（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1, IGFBP1）是一种主要由肝脏产生并分泌到血液中的蛋白质，它在调节胰岛素样生长因子（Insulin-like Growth Factor, IGF）的活性中起着关键作用。早期研究表明，IGFBP1与胰岛素敏感性存在关联，但其在妊娠过程中的具体作用及机制尚不明确。4月16日发表于Nature Medicine的研究“Placental IGFBP1 levels during early pregnancy and the risk of insulin resistance and gestational diabetes”通过多个国际合作的孕期队列，以及严格的实验设计和广泛的数据收集，旨在深入探讨胎盘中IGFBP1的表达如何影响孕早期至孕晚期的胰岛素敏感性及其对GDM的潜在影响。研究采用了高通量RNA测序（RNA-seq）技术，定量分析了胎盘组织中IGFBP1的表达，并与母体血浆中的IGFBP1水平进行了对比。研究结果显示，高水平的胎盘IGFBP1表达与孕期较高的胰岛素敏感性相关联，并可能通过这一机制降低GDM的风险。此外，通过分析包括基因3G（Gen3G）、孕期胰岛素与葡萄糖调节研究（Study of Pregnancy Regulation of Insulin and Glucose, SPRING）和麻省总医院妇产科研究（Massachusetts General Hospital Obstetrical Maternal Study, MOMS）在内的三个独立孕期队列，进一步验证了这一发现。该研究的意义在于，它不仅揭示了IGFBP1在调控孕期胰岛素敏感性和预防GDM中的潜在作用，而且提供了针对孕期代谢健康进行早期干预的新思路。随着对IGFBP1功能更深入的了解，未来可能开发出新的预防和治疗GDM的策略，从而改善孕妇及其后代的健康状况Highlights胎盘IGFBP1的表达与胰岛素敏感性（Insulin Sensitivity）的关联该研究通过高通量的RNA测序（RNA-seq）技术详细分析了胎盘组织中的IGFBP1（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1）表达情况。研究发现，胎盘IGFBP1的高表达水平与孕期较高的胰岛素敏感性密切相关。这一发现为胎盘功能在调节孕期胰岛素敏感性中的作用提供了新的视角。跨队列的验证与统一结果研究团队不仅在Gen3G队列中观察到上述现象，还在孕期胰岛素与葡萄糖调节研究（Study of Pregnancy Regulation of Insulin and Glucose, SPRING）和麻省总医院妇产科研究（Massachusetts General Hospital Obstetrical Maternal Study, MOMS）这两个独立的队列中复现了这一结果。这种跨队列的统一结果增强了研究发现的可靠性和普适性。预测妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）的潜力通过早期孕期（early pregnancy）的IGFBP1测定，研究展示了其在预测GDM风险方面的潜力。在进行了多变量调整后，早期孕期IGFBP1水平较高的孕妇GDM风险显著降低，预示着通过血液标志物早期预测GDM的可能性。临床与公共健康意义该研究不仅提高了我们对妊娠期间胎盘功能和代谢疾病之间关系的理解，还可能对公共健康策略产生影响。通过早期识别高风险群体，可以实施早期干预措施，以减少GDM的发生率及其对母婴健康的影响。Strategies该研究通过对人胎盘组织进行全基因组转录组学分析（genome-wide transcriptomic analysis），旨在探索胎盘特定转录本与妊娠期胰岛素敏感性之间的关联。研究中收集了434份人类胎盘样本，使用RNA测序（RNA sequencing）技术进行了基因表达的定量分析。首先，研究团队在孕早期（平均孕周约9周）对参与者进行了入组，并在孕中期（平均孕周约26周）进行了口服葡萄糖耐量测试（75g oral glucose tolerance test, 75g-OGTT），以评估胰岛素敏感性。胰岛素敏感性通过Matsuda指数（Matsuda index）来估算，该指数已在妊娠期被验证与等渗葡萄糖技术（euglycemic clamp）有较好的一致性。在数据处理和质量控制（quality control, QC）之后，研究分析了胎盘RNA表达数据中15,202个基因的差异表达情况，以探索这些表达量与Matsuda指数的关系。通过多变量线性回归模型，考虑了技术、精确变量（如分娩时的孕周、胎儿性别）以及潜在的混杂因素（如孕次、母亲年龄及体重指数），筛选出与胰岛素敏感性相关的转录本。此外，研究还测量了这些孕妇血浆中胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）的蛋白水平，并探讨了其与胎盘IGFBP1基因表达之间的关联。IGFBP1是一种主要由肝脏产生的结合蛋白，在妊娠期外通常与胰岛素抵抗和2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）的风险相关。研究结果表明，较高的循环IGFBP1水平与更高的胰岛素敏感性相关，这一发现在三个不同的妊娠队列中均得到了验证。研究揭示了胎盘特定基因在妊娠期胰岛素敏感性变化中可能扮演的角色，为早期识别孕期糖尿病风险和开发新的治疗策略提供了潜在的生物标志物和靶点Behind the Scenes妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）妊娠糖尿病是指在妊娠期间首次发现或诊断的不同程度的糖耐量受损。这种情况通常在妊娠晚期被检测出来，尤其是在孕24至28周进行口服葡萄糖耐量测试（Oral Glucose Tolerance Test, OGTT）时。全球流行情况据国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation, IDF）的数据显示，妊娠糖尿病的全球发病率大约为7%到13%，这个比例在不同国家和地区、不同种族中存在明显差异。例如，在东南亚和太平洋地区的发病率较高，而欧洲和北美地区相对较低。妊娠糖尿病的发生不仅与遗传、环境和生活方式因素有关，也与孕妇的年龄、体重和家族糖尿病史等因素密切相关。对母婴健康的影响妊娠糖尿病对母亲和婴儿都可能造成一系列的健康风险。对母亲而言，妊娠糖尿病会增加妊娠期高血压（gestational hypertension）、子痫前期（preeclampsia）、难产等风险，并可能在生育后发展成2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）。对于新生儿，他们可能会有出生时体重过大（macrosomia）、新生儿低血糖（neonatal hypoglycemia）、黄疸和呼吸困难等问题，长期来看，这些婴儿将来患糖尿病和肥胖的风险也相对较高。胎盘在妊娠糖尿病中的作用胎盘是妊娠中的关键器官，负责营养和氧气的交换，同时也是多种激素和生物活性物质的生产中心。这些物质对母体的代谢状态和胎儿的发展至关重要。在妊娠期间，胎盘通过分泌激素如人绒毛膜促性腺激素 (Human Chorionic Gonadotropin, hCG)、人胎盘乳腺素 (Human Placental Lactogen, hPL) 和胎盘生长激素 (Placental Growth Hormone, GH) 来引起显著的胰岛素抗性变化。尽管这些激素是妊娠期胰岛素抗性的传统指责者，但研究显示它们与胰岛素敏感性的相关性较差。IGFBP1在妊娠之外的人体生理功能调节胰岛素敏感性和糖尿病风险（Regulation of Insulin Sensitivity and Diabetes Risk）在妊娠之外的情况下，胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）主要由肝脏产生，并在调节胰岛素敏感性方面发挥重要作用。研究显示，IGFBP1的低水平与胰岛素抵抗紧密相关，并且是2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）风险的一个预测因子。例如，Hagström 等人的研究表明，IGFBP1与先进的肝纤维化有关，而这种纤维化常常与胰岛素抵抗有关。胰岛素调控（Insulin Regulation）IGFBP1的表达受到胰岛素的负向调控。即在胰岛素水平上升时，IGFBP1的表达会被抑制。这一调控机制在肝脏细胞中有较多研究。胰岛素通过抑制IGFBP1基因的转录来减少其表达，这种机制反映了IGFBP1与胰岛素敏感性间的复杂交互作用。与代谢和生长调节的关联（Association with Metabolic and Growth Regulation）IGFBP1不仅调节胰岛素敏感性，还通过与胰岛素样生长因子（Insulin-like Growth Factors, IGFs）结合，参与调控身体的生长和代谢。IGFBP1能够与IGF-1和IGF-2结合，这两种生长因子在体内的生长和代谢过程中起关键作用。根据Bae等人的研究，IGFBP1能够通过增强或抑制IGF的活性来调节其生物效应，具体效应取决于生理环境。潜在的不依赖IGF的作用（Potential IGF-Independent Actions）除了作为IGF的结合蛋白外，IGFBP1还可能有不依赖IGF的生理作用。研究表明，IGFBP1能够直接激活与胰岛素信号传导相关的PI3K/AKT信号通路，这表明其可能在糖尿病和其他代谢性疾病的治疗中具有潜在的应用价值。例如，对小鼠的研究发现，注射活性的IGFBP1肽段能改善因饮食引起的肥胖小鼠的胰岛素敏感性。妊娠期间IGFBP1水平的变化妊娠早期至中期IGFBP1水平的变化：研究显示，在妊娠早期，IGFBP1（胰岛素样生长因子结合蛋白1）的水平较低，预示着随后妊娠糖尿病（GDM）的风险。例如，在Gen3G队列中，孕早期（第一孕期）的IGFBP1中位数为66,610 pg/ml，而在孕24至32周时，该水平上升至79,379 pg/ml。这种增长表明IGFBP1可能主要由胎盘产生，并在妊娠期间有重要的内分泌功能。妊娠晚期IGFBP1水平的变化：然而，妊娠晚期（产后立即）IGFBP1的水平急剧下降，例如，在产后第一孕期的中位数水平下降至16,588 pg/ml。这种显著的下降可能反映了胎盘产生的IGFBP1的减少以及妊娠状态的改变。妊娠背景下IGFBP1的特定作用胎盘表达与胰岛素敏感性（Insulin Sensitivity）：在胎盘中，IGFBP1的表达与妊娠期间的胰岛素敏感性显著相关。研究发现胎盘中IGFBP1基因的表达水平与胰岛素敏感性正相关（β = 0.43; P = 2.5 × 10^-5）。这表明IGFBP1可能通过调节胎盘的胰岛素样生长因子活性来影响母体的代谢状态。IGFBP1与妊娠糖尿病的关联：妊娠早期的IGFBP1水平低下与后期GDM的风险增加有关。例如，在Gen3G队列中，早孕期IGFBP1水平的每增加一个标准差，GDM的风险降低超过50%（OR = 0.44; IQR = 0.30–0.64; P < 0.001）。这强调了监测妊娠早期IGFBP1水平对预防GDM的可能重要性。与胰岛素抵抗型GDM的相关性：在不同生理亚型的GDM中，胰岛素抵抗型GDM（Insulin-resistant GDM）在妊娠第二孕期的IGFBP1水平升高较为迟缓，而在胰岛素缺乏型GDM（Insulin-deficient GDM）中，IGFBP1的水平与正常耐糖量（NGT）组相似。这表明IGFBP1在不同类型的GDM中可能有不同的生理作用路径。早孕IGFBP1水平与GDM诊断的预测能力研究显示，仅使用临床变量（如孕妇年龄、孕次等）对妊娠糖尿病的诊断预测的受试者工作特征曲线下面积（Receiver Operating Characteristic Area Under the Curve, ROC AUC）为0.66。当在模型中加入早孕IGFBP1水平后，预测能力提高到ROC AUC=0.72（P=0.008），说明IGFBP1水平对妊娠糖尿病的预测具有重要价值。IGFBP1缺失与妊娠糖尿病发病机制研究指出，胎盘IGFBP1的缺失可能是GDM发病机制的一部分。IGFBP1在非妊娠状态下主要由肝脏表达，并且其产生受到胰岛素的调控。在妊娠期间，IGFBP1不仅表达在胎盘的胎盘细胞和Hofbauer cells中，还可能由子宫内膜蜕膜化的细胞释放，参与调节妊娠期间的胰岛素敏感性，从而影响母体和胎儿的营养平衡。IGFBP1水平与孕期胎盘功能的关联胎盘IGFBP1的表达与分泌（Placental IGFBP1 Expression and Secretion）在整个孕期中，胎盘细胞表达的胰岛素样生长因子结合蛋白1（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1, IGFBP1）水平显著高于非孕期。这一现象可能与胎盘和/或蜕膜细胞的贡献有密切关系。研究中发现，平均每百万转录本中，IGFBP1的表达水平为103.4，表明其在胎盘中的高表达状态。此外，蜕膜细胞（decidual cells）和Hofbauer cells也被观察到有IGFBP1的表达。IGFBP1与胎盘的生理功能（Physiological Functions of IGFBP1 in the Placenta）胎盘IGFBP1不仅在孕期内分泌增强，其还可能通过调节胰岛素样生长因子（Insulin-like Growth Factors, IGFs）的活性，参与胎儿的生长和代谢调节。IGFBP1通过与IGF-1和IGF-2结合，能够调节这些生长因子的生物活性。在孕期，这一作用尤为重要，因为IGF-1和IGF-2是调节胎儿生长的关键因子。孕期IGFBP1水平的变化（Variation of IGFBP1 Levels During Pregnancy）在孕期早期，IGFBP1的循环水平预测了后期妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）的风险。例如，在Gen3G研究中，孕早期IGFBP1的平均浓度为66,610 pg/ml，而在孕24至32周，其浓度升高至79,379 pg/ml。这种变化反映了IGFBP1水平与胎盘功能的密切关联，并暗示胎盘可能是孕期高循环IGFBP1水平的主要来源。潜在的局限性样本量限制（Sample Size Limitations）该研究只在434名参与者中进行了胎盘转录组（transcriptomic）分析，可能无法完全反映更广泛的人群中的生物标记物表达情况。此外，这种样本量可能限制了研究结果的统计功效，使得发现小的或中等效应大小的关联变得困难。研究设计局限（Study Design Limitations）该研究采用的是观察性研究设计，不能证明因果关系。尽管使用了多变量回归模型来调整混杂因素，但依然存在未观察到的混杂因素可能影响结果的风险。特定人群的适用性（Specific Population Generalizability）研究样本可能主要来源于某一特定地区或种族，研究结果的普适性（generalizability）可能受限。如果胎盘 IGFBP1（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1）水平在不同人群中表现出显著的异质性，那么研究结果可能无法推广到所有孕妇。衡量指标的局限性（Measurement Limitations）虽然使用RNA测序（RNA-seq）提供了基因表达的详尽数据，但这些数据可能受到样本处理、储存和测序平台的影响。此外，IGFBP1的测量依赖于酶联免疫吸附试验（ELISA），该方法虽然具体性强，但可能受到抗体特异性和交叉反应性的限制。生物学机制的解释局限（Biological Mechanism Interpretation Limitations）虽然研究揭示了IGFBP1与妊娠期胰岛素敏感性之间的关联，但其生物学机制仍不完全清楚。研究中提到的IGFBP1对IGF-1和IGF-2（Insulin-like Growth Factor 1 and 2）的作用可能依赖于多种因素，这些复杂的相互作用可能在不同的生理和病理状态下有所不同。横断面数据分析限制（Cross-sectional Analysis Limitations）虽然研究在不同时间点测量了IGFBP1水平与胰岛素敏感性的关系，但这种横断面数据分析不能有效地解释随时间变化的因果关系。此外，横断面研究通常更难以排除混杂因素的干扰。潜在的研究方向胎盘IGFBP1的详细功能研究：进一步探索胎盘IGFBP1在妊娠过程中的具体生物学功能和作用机制，尤其是它如何通过调节胎儿和母体的营养需求平衡来影响胰岛素敏感性。病理状态下的IGFBP1表达：可以关注在GDM和其他妊娠并发症中IGFBP1的表达变化，这可能帮助确定GDM发病的具体环节及其在其他妊娠相关代谢问题中的角色。IGFBP1的临床应用探索：探讨如何利用早孕期IGFBP1水平作为预测GDM的生物标志物，以及可能的预防措施，例如通过营养或药物干预调节IGFBP1水平来降低GDM的风险。基因编辑和动物模型研究：通过基因编辑技术和动物模型验证IGFBP1的功能，观察其缺失或过表达对妊娠过程及胎儿发育的影响，以便更好地理解其生理和病理作用。原文链接Hivert MF, White F, Allard C, James K, Majid S, Aguet F, Ardlie KG, Florez JC, Edlow AG, Bouchard L, Jacques PÉ, Karumanchi SA, Powe CE. Placental IGFBP1 levels during early pregnancy and the risk of insulin resistance and gestational diabetes. Nat Med. 2024 Apr 16. doi: 10.1038/s41591-024-02936-5. Epub ahead of print. PMID: 38627562.https://www.nature.com/articles/s41591-024-02936-5责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述