Minghui Pharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd.

尽管信达生物手握11款商业化产品，但除了氟泽雷塞和托莱西单抗面临的竞争环境相对良好，其余包括PD-1大单品信迪利单抗在内的产品均面临激烈的市场竞争，对于刚在2023年以36%的营收增长实现减亏的信达生物来说，想要维持稳健增长，还得不停地推出更具优势的品种。 在研的候选产品中，大多数人将目光投向炙手可热的减肥大药玛仕度肽，殊不知，信达生物的眼科板块已逐渐成熟，或将成为信达生物的下一个造富武器。 01 打造差异化AMD治疗单品 近日，信达生物在2024年美国眼科学会（AAO）年会上公布了其研发的抗VEGF-抗补体双特异性重组全人源融合蛋白Efdamrofusp alfa注射液（IBI302）在新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的临床Ⅱ期数据，此次展示吸引了众多与会专家和学者的关注。IBI302最大的看点莫过于其在AMD赛道针对VEGF的双靶点设计。 年龄相关性黄斑变性（AMD）是引起严重、不可逆性视力损伤的主要原因，导致视网膜中央的黄斑区域发生进展性病变，患者视物变形、中心视力下降甚至丧失，治疗的首要目标是改善视功能或最大限度地减少患者视功能的丧失或延缓进展。 传统疗法如光动力疗法、激光光凝术治疗仅可作为AMD患者保留视力的治疗手段。抗VEGF药物可以稳定并一定程度提高新生血管性AMD患者的视功能，恢复黄斑区解剖结构，为新生血管性AMD的治疗开辟了新的方向。 目前，全球共有5款抗VEGF用于眼科治疗的药物被批准上市，分别是罗氏/诺华的雷珠单抗、诺华的布西珠单抗、再生元/拜耳的阿柏西普、康弘药业的康柏西普以及罗氏的法瑞西单抗。其中，除了法瑞西单抗是双靶点设计，其余均为单靶点VEGF药物。 图1 已上市抗VEGF药物信息 图片来源：华创证券 阿柏西普是目前最畅销的抗VEGF药物，自2011年获FDA批准上市，首年就卖出8.38亿美元，到2022年销售已高达96.5亿美元，是名副其实的重磅炸弹。 2022年1月，罗氏的法瑞西单抗作为首个获准用于眼部的双特异性抗体被FDA批准用于治疗AMD，相比单靶点的阿柏西普，法瑞西单抗只需每4个月注射一次，每年仅需注射3次，同时注射频次显著减少。 凭借便捷的给药方式设计，法瑞西单抗一上市颇受患者青睐，2023年销售额达到26亿美元，2024上半年销售收入几近翻倍，达到20.27亿美元（+93%），而阿柏西普由于受到法瑞西单抗的冲击，销售额自2022年接近100亿美元峰值后，于2023年开始下滑，降至92.15亿美元，市场份额进一步被挤压。 从上市至今，法瑞西单抗进入市场也不过短短两年多时间，但按照如今展现出来的业绩增长势头，今年很有希望冲击50亿美元大关，未来销售峰值或将超越巅峰时期的阿柏西普。 法瑞西单抗之所以销售增长如此迅猛，主要因为此前获批的单靶点抗VEGF药物半衰期短，为达到治疗目的或维持视力需多次进行玻璃体腔注射，患者每1—2个月就需要进行复查和注射，依从性较差。此外，高频次的注射还会增加眼内炎及其他眼部并发症的风险，并导致中央视网膜厚度水平随每次给药产生周期性波动。 延长药物玻璃体腔注射时间间隔、减少给药频次能极大地提升患者依从性，避免反复注射带来的副作用，双靶点设计的法瑞西单抗刚好解决单靶点存在的治疗劣势。 信达生物的IBI302和法瑞西单抗一样，也是双靶点设计，而且是全球首创抗VEGF-抗补体双靶点分子，一端能够与VEGF家族结合，阻断VEGF介导的信号通路抑制血管新生，另一端能够抑制补体经典途径和旁路途径的激活，减轻补体介导的炎症反应。 研究表明，高剂量IBI302展现出了积极的治疗效果，包括视力的提高，解剖结构的改善以及长间隔的给药潜力。其中IBI302 8.0mg组维持Q12W（每12周一次）给药间隔的受试者比例为88%， 另外，IBI302在已有Ⅱ期临床数据中非劣于阿柏西普，安全性方面，IBI302安全性特征与既往研究一致，整体安全性良好，与阿柏西普2.0 mg组相似。 目前IBI302已进入临床Ⅲ期，除了IBI302，信达生物抗VEGF药物的在研管线上还有2款双靶点候选物，分别是VEGF/Ang2双抗IBI324以及VEGF-A/VEGF-C的全人源融合蛋白双克隆抗体IBI333，由此可见，信达生物推进抗VEGF药物双靶点开发的决心。 目前，国内上市的4款VEGF药物只有法瑞西单抗是双靶点设计，总体来看，瞄准了VEGF双靶点，信达生物差异化突围胜算更大。 02 甲状腺眼病“独苗”，收获在即 除了抗VEGF药物，信达生物眼科板块还有一款重磅产品，便是针对甲状腺眼病（TED）的IGF-1单抗IBI311，这款药物是信达眼科板块最接近收获期的产品，今年5月已在国内提交上市申请并获得受理。 TED是一种累及眼部组织及视力的自身免疫性疾病，其症状包括眼球突出、复视、视力模糊、疼痛和面部畸形等，严重影响患者的生活质量。 目前对TED的治疗主要集中于支持性和姑息治疗，而中重度活动性TED的一线治疗方案为糖皮质激素静脉冲击治疗，但突眼改善不理想、复发率高以及激素相关的全身副作用等问题逐渐暴露，TED的治疗仍存在较大的未满足的临床需求，推出更有效的TED的靶向药物疗法势在必行。 由于TED是由自身抗原激活眼眶内细胞上IGF-1R介导的信号复合物引起，由IGF-1R靶向药治疗TED，不仅在眼眶成纤维细胞（OF）上高表达，且可靶向OF减轻脂肪化纤维化，靶向免疫细胞减轻炎症水肿，因此对TED具有更显著的疗效。2020年初，由Horizon Pharma开发的IGF-1R单抗Tepezza（Teprotumumab）在美国上市，实现了TED靶向药物零的突破。 但Tepezza并未在国内获批，甲状腺相关眼病在国内尚无靶向药物获批，国内患者可以选择的治疗药物依然非常有限，IBI311是中国首个递交NDA也是首个申报上市的用于治疗TED的IGF-1R抗体类药物。 研究显示，IBI311主要终点与Tepezza临床数据相当或更优。第24周时，接受IBI311治疗的受试者研究眼的眼球突出应答率显著优于安慰剂组。IBI311组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别为85.8%和3.8%，两组差异为81.9%（95%CI：69.8%～93.9%，P<0.0001）。 而Tepezza上市获批的一项随机、安慰剂对照的2/3期OPTIC研究结果显示，接受24周治疗后，Tepezza组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别为82.9%和9.5%，两组差异为73.4%（P<0.001）。 另外，使用IBI311的患者用药1次后即可见突眼回退，眼眶组织炎症、水肿缓解，整体安全性良好，未发生严重不良事件，多为轻度及一过性。 在研方面，IBI311对手也是寥寥无几，除信达生物，IGF-1R赛道进入临床阶段的只有普乐康、泽纳仕（引进自Viridian）、明慧医药三家，其中进度最快的也只有明慧医药MHBO18A，目前正处于临床Ⅱ期阶段。 根据相关市场预测，全球甲状腺眼病治疗市场增长前景看好，预计将较2022年的34.6亿美元大幅增长，市场规模将以13.24%的复合年增长率增长，到2029年将达到82.4亿美元。 IGF-1R靶向药物在甲状腺治疗市场的“吃香”程度从Tepezza上市后销量的快速爬坡便可一目了然。财报显示，2020年首年上市销售额就超过了8亿美元，2021—2022年销售额分别达到16.6亿美元、19.66亿美元，从2023年10月初（安进完成收购Horizon）到12月底，3个月不到的时间，Tepezza收入为4.48亿美元。 在中国，据流行病学调查显示，甲状腺相关眼病的患病率最高约为0.3%，患者人数约有420万，国内很多10亿大品种的流调患者数都不到100万，TED治疗药物对于信达生物来说，无疑是个大市场，IBI311如若顺利获批，凭借出色疗效为信达生物带来可观收益不在话下。 03 结语 从当前眼科管线布局看来，信达生物眼科的产品都具备差异化优势，远离内卷，如果进展顺利，眼科板块将成为其业绩提升的下一个重要助推力，期待信达生物带来更多惊喜。 参考资料： 1、《药品领域新风向：眼科抗VEGF药物市场竞争格局解读》CG Consulting 2、《“创新药二哥”急寻下一个大单品》时代财经APP 3、《创新药系列研究：眼科抗VEGF有望迎来超长效时代》华创证券 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

SHANGHAI, Oct. 22, 2024 /PRNewswire/ -- Minghui Pharmaceutical, Inc., a late-stage biopharmaceutical company dedicated to developing transformative medicines in immunology and oncology, today announced positive topline results from its Phase Ib/II clinical trial of MHB018A in patients with active TED. MHB018A is a novel subcutaneous VHH-Fc fusion protein that targets the insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R), a validated mechanism of action for TED treatment. This multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled phase Ib/II trial was conducted to evaluate the safety and preliminary efficacy of MHB018A in patients with active, moderate-to-severe TED. The trial included three dosing regimens: a 300 mg fixed-dose once every four weeks (Q4W) for three doses, a 450 mg fixed-dose Q4W for three doses, and a 600 mg loading dose followed by two 300 mg fixed-dose Q4W. A total of 30 participants were enrolled sequentially into the three dose groups. In each group, participants were randomly assigned in a 4:1 ratio to receive subcutaneous injections of either MHB018A or placebo. The proptosis response rate (the percentage of participants who achieves a reduction in proptosis of ≥2 mm compared to baseline) at week 12 for the study eye was 50.0%, 50.0% and 87.5% for the 300 mg, 600 mg+300 mg and 450 mg groups, respectively, compared to 16.7% in the placebo group (See table below). The 450 mg group demonstrated rapid, profound, and sustained responses, with 50.0% (4/8) and 87.5% (7/8) of patients achieving a ≥2 mm reduction in proptosis at week 4 and 8, respectively. Clinical benefit was further evident through additional efficacy endpoints, including the overall response rate, defined as the proportion of subjects achieving both a ≥2 mm reduction in proptosis from baseline and an improvement of ≥2 points in the clinical activity score (CAS) in the study eye, as well as the percentage of subjects achieving a CAS of 0 or 1. MHB018A demonstrated significant improvements across all these parameters compared to the placebo. MHB018A was generally well-tolerated across all dose regimens. Most AEs were Grade 1 or 2 in severity and resolved following the completion of treatment without intervention. No severe hearing impairment was reported. The overall safety profile was consistent with that of other IGF-1R antibodies. "We are highly encouraged by these results, which demonstrate that subcutaneous administration of MHB018A delivers faster, deeper, and more robust responses in TED patients, particularly at the 450 mg dose," said Guoqing Cao, Ph.D., Chief Executive Officer at Minghui Pharmaceutical. "The unique molecular design and superior pharmacological profile of MHB018A are reflected in its promising efficacy and favorable safety outcomes. While these findings are preliminary and from a small cohort, they offer significant potential. A subcutaneous treatment with a great safety profile could represent a major advancement in TED care. Building on these encouraging results, we plan to initiate Phase 3 registrational trials in the first half of 2025." About TED Thyroid eye disease (TED) is an autoimmune disorder characterized by the overactivation of orbital fibroblasts driven by autoantibodies targeting thyroid receptors. A key factor in the pathogenesis of TED is the insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R), which has been validated as an effective therapeutic target. About Minghui Pharmaceutical Inc. Minghui Pharmaceutical, established in 2018, is a late-stage biopharmaceutical company committed to developing innovative therapies for unmet medical needs in oncology and autoimmune diseases. Leveraging expertise in medical science and proprietary technology platforms, the company is advancing a robust clinical-stage pipeline that features a range of first-in-class or best-in-class product candidates. For more information, please visit . Forward-Looking Statements This press release provided by Minghui Pharmaceutical Inc. (the "Company") contains forward-looking statements within the meaning of the safe harbor provisions of the U.S. Private Securities Litigation Reform Act of 1995, which may be accompanied by such words as "aim," "anticipate," "believe," "could," "estimate," "expect," "forecast," "intend," "may," "plan," "potential," "possible," "predict," "should," "will," "would" or words of similar meaning. These statements are based on the Company's current beliefs and expectations and subject to risks and uncertainties that may cause actual results to differ materially from those set forth in the statements herein. 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These forward-looking statements speak only as of the date of this press release, and the Company undertakes no obligation to update or revise any forward-looking statements to reflect new information, future events, or circumstances, except as required by law. SOURCE Minghui Pharmaceutical, Inc. WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

虽然行业仍处于寒冬时期，但事实上从去年以来，中国biotech在创新的靶点和机理上不断有新的故事在发生。 2024年，中国在药物靶点研究领域新增295个新靶点。截至今年1月，中国药企在研的创新产品数量较2021年7月增加了近一倍，FIC产品从418个增至836个，增长率为100%。 在过去，创新靶点的实践遵循着“风浪越大鱼越贵”的原则：实力强劲如MNC们进入这片海域也只能接受九死一生的命运，但这也意味着biotech与之达成相关交易的机会更多、利益更大；而现在，随着多学科的技术跟进，虽然失败的故事依然上演着，但成功的案例似乎越来越多了。 “主要是中国和海外BD的通路被打通了。其次就是靶点发现和验证上有了更成熟的平台和途径。比如AI制药，还有临床设计的优化等，其实都增加了新靶点的成功率。”一名一级投资人这样解释中国新靶点研究的突进。 在这种行业整体的加持下，不少曾在历史上宣判“死亡”的靶点近年来再度复苏。 一个比较具有代表性的是靶点IGF-1R。在五年前，针对这一靶点的临床试验多达70多项，但成果为零。随着行业的总结，最终发现问题主要在于患者选择导致的假阳性/假阴性，而非IGF-1R抗体的真实活性。 在对验证方式进行改善之后，IGF-1R靶点在业内卷土重来。2020年，Horizon以此为靶点的甲状腺眼病药物TEPEZZA上市，2022年销售额达到19.66亿美元。国内biotech对这一靶点进行快速跟进，代表企业有信达生物、明慧医药、普乐康医药等，其中信达生物的产品替妥尤单抗已于4个月前获得CDE的上市申请受理。 这一例子也说明了新靶点的另一机会：由于市场足够广阔，即使不去卷FIC，做做Fast Follow甚至me too同样大有可为。跟几年前不同，新靶点领域已经不仅仅是勇敢者获得一切的地方了，对行业风向的敏锐度、临床效率、商业化能力同样可以成为制胜的关键。 1 ADC加持下的抗体靶向革命 从去年到今年，尽管行业环境仍在低谷期，但凭借着一众新靶点，中国biotech的对外BD依然斩获颇丰。2023年中国生物医药企业跨境License-out首付款46.3亿美元，高于过去两年总和。 从新靶点的数量和回报来看，ADC是最能证明其BD潜力的存在。其中的代表是翰森制药授权GSK的两款新药：靶点B7-H4的ADC管线HS-20089，和靶点B7-H3的 ADC管线HS-20093。前者的交易总额达到了15.7亿美元，而后者的超过了17.1亿美元。 这两款靶点同属于B7 家族，特点在于免疫共刺激和共抑制。目前，针对B7-H4、B7-H3开发的药物包括单克隆抗体、双抗、ADC等，单就ADC领域进入临床阶段的药物就有近30款，大部分都在临床前阶段，只有少量冲进了临床2期。 Nectin-4也是从去年开始赚足眼球的潜力靶点。 该靶点的表达部位很多，包括尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌等。同时，在回顾性研究中，Nectin-4的高表达与较差的预后有关，这也意味着它可以用作改善患者预后。 该靶点在中国的biotech中也颇有人气。去年2月，石药旗下子公司巨石生物与Corbus Pharmaceuticals订立Nectin-4 ADC的独家授权协议，合同总金额高达6.925亿美元。除去授权以外，Nectin-4也被一些中国ADC企业视为基石靶点：比如迈威生物，目前全球临床进展第二位，德邦证券认为该产品未来国内多个适应症合计峰值销售有望超 40 亿元。 安斯泰来和辉瑞的Padcev是目前唯一一款靶点Nectin-4的ADC产品。去年12月，FDA批准了Padcev和Keytruda的联合用药疗法，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。该联合疗法是首个获准替代含铂化疗的疗法——这也意味着该联合疗法正式进入一线标准疗法。 公司准备把联合用药的市场策略进行到底，也在不断收获着积极的预期。在Padcev治疗晚期膀胱癌的临床中，使用Padcev的的患者与化疗相比，中位总生存期和中位无进展生存期几乎翻倍。 全球Nectin-4 ADC在研管线 来源：药渡数据 “去看如今比较火的新ADC靶点，其实都是切中了联合用药的脉搏上。不管是Nectin-4还是B7类靶点，都是和预后表达的关系比较密切，解决的都是复发或转移性的临床问题。”上述投资人说。在某种程度上，正是因为这两年ADC领域对于新产品“能做些什么”有了更清醒的定位认知，才成就了如今新靶点的稳定推进。 2 免疫治疗的新篇章 如果说ADC新靶点的发展依托于联合用药的未满足临床需要，那免疫类新靶点的研究，则根植于传统疗法的更新换代。 免疫检查点的阻断疗法经历了三代的发展：第一代以伊匹木单抗为代表，可诱导有效的免疫反应并导致肿瘤消退；第二代以纳武利尤单抗为代表，也就是大名鼎鼎的PD1/PDL1，而第三代，抑制这一免疫检查点可恢复 T 细胞的免疫功能；而到了第三代，研究则集中在新型共抑制受体上。 新一代最具代表性的就是靶点LAG-3。这一靶点上世纪90年代被发现，但在免疫疗法刚兴起时没有受到关注，主要在于当时的临床前数据基本偏负面。这种冷遇一直延续到2022年，BMS 的首款 LAG-3 靶向药 Opdualag 获批上市，用于治疗转移性黑色素瘤 。 一款新药的引爆作用只是一方面。LAG-3以及其它第三代免疫靶点的大火，最主要原因还是老产品的不足。在多年的临床实践中，行业发现第一代及第二代疗法只能覆盖约20-30%的患者。提高免疫检查点抑制剂的治疗效率成为市场再进一步的动力。 目前，全球共有83个LAG-3靶点相关项目正在推进，国内进度较快的管线包括恒瑞SHR-1802，岸迈生物的EMB-02，信达的IBI-110，复宏汉霖的HLX26，科伦的KL-A289等。 在商业化运用方面，biotech们也找到和ADC差不多的一条路，要么是做联合疗法，要么是做LAG-3/ PD-(L)1 的双特异性抗体。针对具体的路线选择，业界其实有过不小争论：LAG-3/PD-1双抗研发的技术壁垒更高，但耐药性潜力比联合用药更好。 从结果来看，双抗的开发难度依然较高。早在2018年，再鼎医药便从MacroGenics公司引进了LAG-3/PD-1双抗Tebotelimab，但根据CDE官网显示，从2022年起该产品目前所有登记的临床试验均处于终止状态。 根据业界推测，再鼎折戟的主要原因可能还是研发进度不及预期。纵观其它想走相同道路的管线，可以发现其临床进度推进较慢，基本上集中在Ⅰ期阶段。而联合治疗走得更快：除了BMS的 PD-1和LAG-3的组合方案被FDA批准以外，默沙东的类似疗法也已经进入Ⅲ期收尾阶段。 处于相似处境的还有靶点OX40：和LAG-3一样，它们都属于单药效果不好，但可以用作补充现有疗法的免疫检查点。因此，如今OX40和抗CTLA-4的联合治疗，也成为免疫2.0中比较热门的研究领域。 3 你方唱罢我登场 就在3个月前，一款曾在业内被寄予厚望的新靶点药物遭遇了暂时的滑铁卢。 6月26日，默沙东和第一三共宣布，其HER3 ADC药物Patritumab Deruxtecan基于第三方生产原因，被FDA延迟批准用于治疗EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌。这也意味着“全球首款HER3产品”要更晚和患者见面了。 上述投资人提到，这一延期大概率不会影响最终的上市结果，但对于市场格局的变化却有至关重要的作用。今年5月，Merus的HER2/HER3双抗产品的上市申请获FDA受理并被授予优先审评资格，有望在今年11月获批准上市，因此最终谁能成为FIC还不好说。 “HER3是国内跟进速度比较快的新靶点，而且出海很成功。关键就是因为在没有首款药物诞生的条件下，各大公司都会把重心放到管线速度上。”目前，国内进展较快的公司包括百利天恒、恒瑞医药、信达生物、映恩生物、宜联生物等，BD合作潜在总金额已经超过90亿美元。 因此，针对新靶点的FIC全球争夺战，也将成为未来中国biotech出海抬高谈判筹码的重要机遇。 类似的，在全球没有相关药物上市的情况下，对新靶点进行布局对于biotech而言始终是一件利大于弊的选择。特别是在传统巨头MNC收缩、其它新兴市场和研发水平逐渐赶上的环境里，biotech们的交易对象选择更加广泛，国内前沿研究的带动效应也可以在整体上增进对药物机制的了解。 比如在业界公认临床难度较大的TGF-β靶点，大MNC如默克就曾经在相关管线上跌了很多跟头，但这并没有阻碍中国biotech继续开发并最终实现出海。 恒瑞的PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体产品在2020年就与韩国DONG-AST公司达成协议，获得1.3927亿美元的交易总额；在2023的ASCO、2023年年末的欧洲肿瘤协会亚洲年会上，管线的口头报告也显示出积极的抗肿瘤活性和安全性。 同时期，其它国内biotech对这一靶点的开发也在不断向前。比如劲方的GFH018联合PD-1抑制剂及同步放化疗的联合疗法，还有正大天晴、君实生物、博锐生物、普米斯生物等近10家企业对PD-L1/TGF-β疗法的开发。 ADC和免疫检查点的成功证明了，只要找对了应用方向，市场可以把腐朽化为神奇；但是在此之前，基础研究和单药验证依然是不可跳过的第一道门槛，行业需要在新靶点中摸索出一条在积累中前进的道路。 靶点的推陈出新是国内biotech往更前沿探索能力延申的体现。 虽然小众的靶点不如以前那般能轻而易举收获投资人和监管的青睐，但某种程度上，这也是中国创新药慢慢走向成熟的一个阶段性的结果：不扎堆、在自己领域里慢慢深耕，然后等风来。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓