SEMA3A

Fatty liver disease (steatotic liver disease, SLD for short) is increasingly causing failure of the liver as a vital organ. A team led by researchers has now discovered that a saturated fatty acid in blood vessels leads to the production of the signalling molecule SEMA3A, which closes the 'windows' in the blood vessels. This hinders the transport of fat from the liver to the adipose tissue. The researchers report that the windows open again and the fat in the liver is reduced when SEMA3A is inhibited. Fatty liver disease (steatotic liver disease, SLD for short) is increasingly causing failure of the liver as a vital organ. A team led by researchers from the Institute of Metabolic Physiology at Heinrich Heine University Düsseldorf (HHU) in collaboration with the German Diabetes Centre (DDZ) and other partners has now discovered that a saturated fatty acid in blood vessels leads to the production of the signalling molecule SEMA3A, which closes the 'windows' in the blood vessels. This hinders the transport of fat from the liver to the adipose tissue. In the journal Nature Cardiovascular Research, the researchers report that the windows open again and the fat in the liver is reduced when SEMA3A is inhibited. In particular, 'metabolic dysfunction-associated SLD' (MASLD for short) can develop due to adverse lifestyle factors such as a high-energy diet and little exercise. It already affects around a third of all people worldwide. Initially, MASLD has no pathological effects, but it can develop into inflammation of the liver. In the long term, this may lead to liver cirrhosis, liver failure or even liver cancer. There is no substitute procedure that can take over the function of the liver in the long term, such as dialysis for kidney failure. Those affected are at high risk and may only be cured by a liver transplant. In addition, people with MASLD have an increased risk of developing type 2 diabetes mellitus or dying from cardiovascular diseases. Obesity favours MASLD, but not all obese people are affected. And conversely, slim people can also develop the disease. The molecular causes of the development of MASLD are not fully understood. A team of researchers from HHU, the DDZ (Leibniz Centre for Diabetes Research at HHU), Düsseldorf University Hospital (UKD) and Forschungszentrum Jülich (FZJ) have now discovered an important aspect that explains how MASLD develops. The leading role is played by windows (Latin: fenestrae) in the endothelial cells of blood vessel, through which substances are exchanged between liver cells and blood. The liver uses these tiny windows to release excess fat particles into the adipose tissue via the bloodstream. The researchers discovered that these windows are closed by a mechanism in which the signalling molecule SEMA3A (semaphorin-3A) plays the central part. This molecule is produced in blood vessels when they are overly exposed to the saturated fatty acid "palmitic acid." Sydney Balkenhol from the Institute of Metabolic Physiology at HHU and the DDZ, first author of the study now published in Nature Cardiovascular Research, points to a discovery made by the team using scanning electron microscopy: The "windows" in the smallest blood vessels of the liver were also closed in mice with fatty liver and type 2 diabetes mellitus. Dr Daniel Eberhard, the other first author, adds: "We were also able to reverse the effect. By inhibiting the signalling molecule, we could defat the liver and thus improve its function again." Corresponding author Dr Eckhard Lammert, Professor and Head of the Institute of Metabolic Physiology at HHU and the Institute of Vascular and Islet Cell Biology at the DDZ, hopes that the discoveries will also lead to a therapeutic approach for humans in the long term: "It may be possible to use the SEMA3A signalling molecule we identified to prevent MASLD and its consequences at an early stage. However, we first need to investigate the processes in humans in detail."

近日，勃林格殷格翰发布了在研疗法BI 764524的1/2a期临床研究HORNBILL的积极数据。新闻稿指出，该研究是首个探索糖尿病黄斑缺血（DMI）治疗选择的研究。研究发现，BI 764524单次和多次玻璃体内给药后耐受性良好，研究达到其主要安全性终点，并显示出潜在疗效的早期迹象。 HORNBILL研究由两部分组成（单次给药剂量递增[SRD]：N=12；多次给药[MD]：N=31），两部分均达到其主要安全性终点。该研究还达到了其预设的早期疗效标准，即第16周时中心凹无血管区面积相较于假注射组达到稳定状态（p<0.2）。这表明BI 764524可能对改善视网膜无血液供应产生积极影响，并且可能阻止微血管进一步缺失。在较短的试验期内，其他次要疗效终点未显示相关变化。即将进行的CRIMSON试验是一项2b期临床试验，旨在进一步评估BI 764524在糖尿病视网膜病变（DR）患者中的安全性和疗效，该研究将在今年晚些时候开始招募受试者。 DMI是糖尿病视网膜病变的一种常见、不可逆的并发症，可能导致失明。当中央视网膜的感光组织长时间未能获得足够的血液供应时，就有可能发生DMI。DMI目前尚无获批疗法。 BI 764524是一种人源化单克隆抗Sema3A抗体，预期可使缺血区域的血管再生，并减少视网膜渗漏，有望解决视网膜疾病中的视网膜无血液供应问题。该化合物由勃林格殷格翰发现并开发，是该公司视网膜疾病研发项目组合的一部分。当前，晚期DR的标准治疗包括玻璃体内抗VEGF治疗或侵入性激光治疗。然而，一些患者尽管接受了这些治疗，病情仍出现进展。BI 764524的作用机制新颖，通过抑制Sema3A通路使缺血区域血管再生，可能克服抗VEGF和激光治疗的局限性。 安全性方面，SRD部分主要终点是发生剂量限制性事件（DLE）的患者人数，数据显示SRD部分未报告DLE。MD部分的主要终点是发生药物相关不良事件（AE）的患者人数。31名患者中7例患者发生眼部AE（BI 764524组3例患者发生4起AE，假注射组4例患者发生6起AE），其中1起AE被报告为与研究药物相关（玻璃体飞蛾症）。此外，还发生1起全身性AE（研究者认为事件加重与研究药物相关）。无眼内炎症或闭塞性视网膜血管炎病例。 参考资料： [1] 勃林格殷格翰发布全球首项糖尿病黄斑缺血研究的积极结果. Retrieved May 10, 2024, from https://www.prnasia.com/story/446468-1.shtml. [2] Boehringer Ingelheim shares positive results from the first study worldwide in diabetic macular ischemia. Retrieved May 10, 2024, from https://www.boehringer-ingelheim.com/science-innovation/human-health-innovation/positive-results-diabetic-macular-ischemia-treatment 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. Freeline Therapeutics公司公布了其用于治疗戈谢病的在研基因疗法FLT201的早期疗效数据，一次治疗就能显著改善患者的疲劳程度，提升其日常活动能力。2. 5款治疗眼部疾病的创新疗法公布积极早期临床数据，涉及基因疗法、细胞疗法、单克隆抗体疗法和小分子光控开关药物。3. 再生元（Regeneron Pharmaceuticals）用于治疗遗传性耳聋的在研基因疗法DB-OTO使1名11个月大的患者的听力在接受治疗24周内恢复到了正常水平。图片来源：123RFFLT201：公布1/2期临床试验的新数据 Freeline Therapeutics公司公布了其在研基因疗法FLT201进行中的1/2期GALILEO-1试验的最新临床数据。FLT201是一种潜在“first-in-class”与“best-in-class”的在研腺相关病毒（AAV）基因疗法，用于治疗1型戈谢病成年患者。该疗法旨在提供一次性治疗，以持续增加患者体内GCase表达并减少有害底物的积累，阻止疾病进展，让患者不必终生接受治疗。FLT201采用Freeline的AAVS3衣壳，将新型基因引入肝细胞，生产经过理性设计的GCase变体。在临床前研究中，该GCase变体在溶酶体pH条件下的半衰期比野生型人类GCase增加了20倍以上。在临床前研究中，FLT201可导致GCase高度表达并减少关键组织中的底物。此次公布的结果显示，FLT201能显著降低此前曾长期使用获批疗法且葡萄糖基神经酰胺（lyso-Gb1）水平持续较高的1型戈谢病患者的lyso-Gb1水平，该指标是临床应答的最佳预测指标之一。此外，患者的骨髓负担和疲劳方面也出现了初步的改善迹象。安全性方面，FLT201具有良好的安全性和耐受性，未出现输注反应或严重不良事件。一些患者的谷丙转氨酶（ALT）水平轻微升高，但通过免疫疗法进行控制后，对疗效没有影响。ATSN-201：公布1/2期临床试验的新数据 Atsena Therapeutics公司公布了其在研基因疗法ATSN-201用于治疗X连锁视网膜劈裂症（XLRS）的1/2期临床试验的新数据。ATSN-201使用的新型扩散衣壳AAV.SPR能够横向扩散到视网膜下注射点以外的位置，实现对中央视网膜的安全和有效的基因递送（在XLRS患者的视网膜中，分裂腔主要集中在中央视网膜部位）。此前的研究显示，AAV.SPR在临床剂量下能够有效递送载荷至视网膜中央凹上的视锥细胞，无需手术分离，并且不会引起炎症。此次公布的数据显示，首个队列（低剂量组）的3名患者中有两名在给药8周后开始出现视网膜分裂的广泛改善。第24周（目前可获得的最新时间点）时，分裂仍在继续改善。在视网膜下注射点内外都发现了分裂腔的改善区域，这表明AAV.SPR正在从注射点横向扩散，与这种新横向扩散衣壳的预期特征一致。在视网膜结构改善的相同位置也观察到了功能改善。一名患者的视力改善高达14 dB，其中38个位置的视力改善超过7 dB。美国FDA认为，在≥5个预先指定的位置至少改善7 dB是具有临床意义的。该组所有3名XLRS患者对ATSN-201的耐受性良好，未报告严重不良事件。DB-OTO：公布1/2期临床试验的初步数据再生元公布了其用于治疗遗传性耳聋的在研基因疗法DB-OTO的1/2期临床试验的初步积极结果。DB-OTO是一种在研细胞选择性AAV基因疗法，旨在通过AAV载体将OTOF基因的健康拷贝传递至耳蜗毛细胞，为因OTOF基因突变导致的先天性深度听力损失患者提供持久的生理性听力。此前，DB-OTO已获得了FDA的孤儿药资格、罕见儿科疾病认定以及快速通道资格。一名患者在11个月大时就接受了DB-OTO治疗，在24周内听力恢复到正常水平，而另一名在4岁时接受该疗法的患者也在治疗后6周时初步观察到听力有所改善。这两名儿童都因OTOF基因变异而在出生时患有严重的遗传性耳聋，其中接受治疗的11个月大儿童是全球最早接受基因疗法治疗遗传性耳聋的患者之一。HORA-PDE6b：公布1/2期临床试验数据 Coave Therapeutics公司新成立的子公司eyeDNA Therapeutics宣布，其用于评估HORA-PDE6b的1/2期临床试验24个月时的随访结果良好。HORA-PDE6b是一种以AAV5为载体的基因疗法，用于治疗PDE6b基因双等位基因突变引起的视网膜色素变性。此次公布的结果显示，在接受高剂量治疗且症状较轻的患者亚组中，在24个月时报告了在最佳矫正视力（BCVA）和Goldmann视野（GVF）结果方面的积极疗效。未治眼睛的BCVA与基线相比增加了0.09 LogMar，而经治眼睛的视力保持稳定（+0.02 LogMar）。从基线开始，未治眼睛的GVF平均减少了超过300 deg²，而经治眼睛则相对稳定。低剂量组患者（n=7）在五年期间的长期数据发现，未治眼睛的BCVA持续下降（从第二年开始每年增加0.05到0.08 LogMAR），这与疾病的自然病程相符。与此同时，同一组中经治眼睛的BCVA与基线相比保持稳定，在同样的随访期内仅增加了0.03到0.06 LogMAR）。第5年时，经治眼睛与未治眼睛与基线相比的BCVA平均变化的差距为0.25 LogMAR（12个字母）。此外，用于评估视杆细胞功能的蓝光全视野刺激测试（FFST）持续显示出经治眼睛的光感知阈值有改善的趋势，具有临床意义。临床关注亚组在随访12个月时观察到的积极视网膜解剖学评估趋势保持到了随访24个月时。在24个月的研究期后，患者对高低两种剂量的HORA-PDE6b耐受性都很好。发生了5例眼部严重不良事件（SAE），包括2例可能与HORA-PDE6b相关的已解决的SAE（1例脉络膜视网膜炎和1例视力下降）。这些患者未接受预防性口服皮质类固醇。NGN-401：公布1/2期临床试验的初步数据 Neurogene公司公布了其用于治疗Rett综合征的基因疗法NGN-401的1/2期临床试验的初步安全性和耐受性数据。NGN-401是一种在研AAV基因疗法，递送表达全长人甲基胞嘧啶结合蛋白2（MeCP2）的转基因。NGN-401利用Neurogene专有的基因调控技术，提供高度控制和一致的MeCP2表达，从而避免了与常规基因治疗相关的过表达相关毒性。在临床相关剂量的NGN-401非临床研究中，Rett综合征的主要特征得到改善，未观察到过表达毒性。此次公布的结果显示，在接受治疗后约9个月、6个月和3个月的随访中，3名患者对NGN-401的耐受性普遍良好。所有与NGN-401相关的不良事件均为轻度或1级，并且是短暂或可消退的。大多数不良事件是AAV的已知潜在风险，未报道任何MeCP2过表达毒性的体征或症状。RG6501（OpRegen）：公布1/2a期临床试验的新数据 Lineage Cell Therapeutics公司公布了其同种异体视网膜色素上皮（RPE）细胞疗法RG6501（OpRegen）用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）继发地理萎缩（GA）的1/2a期临床试验的24个月的数据。结果显示，接受OpRegen细胞后至少2年内，患者眼睛的视网膜外层结构和视觉功能获得了持续的改善，OpRegen细胞可以通过抵消宿主RPE细胞功能障碍和损失来为GA区域内剩余的视网膜细胞提供支持。与基线值相比，队列4中的10名患者的BCVA在接受治疗后24个月时平均增加了5.5个字母，其中5名OpRegen覆盖GA病变更广的患者的治疗效果更好，BCVA平均增加了7.4个字母。经光学相干断层扫描（OCT）检查发现，OpRegen覆盖GA病变更广的患者的视网膜外层结构持续得到改善。FT819、FT522：公布1期临床试验的初步数据Fate Therapeutics公司宣布，其现货型CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法FT819用于治疗系统性红斑狼疮的1期临床试验完成了首例患者的输注。此外，该公司还公布了FT819治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤（BCM）的1期研究数据，及现货型CD19靶向CAR自然杀伤细胞（NK）细胞疗法FT522治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤（BCL）的1期研究的初步临床观察结果。结果显示，FT819和FT522均能诱导快速、深度和持续的CD19+ B细胞耗竭。ACE1831：公布1期临床试验的初步数据Acepodia公司公布了其现货型CD20靶向抗体偶联异体γδ2 T细胞疗法ACE1831用于治疗非霍奇金淋巴瘤的1期剂量递增试验的初步数据。ACE1831利用γδ T细胞上高表达的NK细胞激活受体来清除恶性血细胞，在体外和体内模型中都显示出了对癌细胞增强的细胞毒性。此次公布的结果显示，ACE1831单次给药（最低剂量）治疗后，5名患者中有1名出现完全缓解（CR），3名达到了疾病稳定（SD）。在这些患者中，1名CR和2名SD患者曾接受过CD19靶向CAR-T细胞疗法。在ACE1831单次给药后的三个月内，观察到了持续的临床缓解。最低剂量的ACE1831耐受性良好，没有出现与ACE1831相关的严重不良事件，包括移植物抗宿主病（GVHD）、神经毒性、高级别细胞因子释放综合征（CRS）或剂量限制性毒性反应。BI 764524：公布1/2a期临床试验数据勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司公布了其靶向Sema3A的人源化单克隆抗BI 764524的积极1/2a期临床试验数据。新闻稿指出，该研究是首个探索糖尿病黄斑缺血（DMI）潜在疗法的研究。BI 764524旨在重建缺血区域的血管并减少视网膜的渗漏，为解决视网膜疾病中的视网膜非灌注问题提供了可能性。研究发现，BI 764524在玻璃体内单剂量和多剂量给药后耐受性良好，达到了主要安全性终点，并显示出潜在疗效的早期迹象。该研究在第16周达到了预先指定的早期疗效标准，即与假手术相比FAZ的面积稳定（p<0.2）。在短期试验期内，其他次要疗效终点未显示出相关变化。KIO-301：公布1/2期临床试验的新数据Kiora Pharmaceuticals公司公布了其用于治疗视网膜色素变性的小分子光控开关（Photoswitch）KIO-301的1/2期临床试验的新数据。KIO-301能够选择性地赋予视网膜神经节细胞（RGC）光敏能力，旨在绕过退化的光感受器将神经信号传递到大脑。此前患者报告的结果表明，在注射KIO-301后，其感知光的能力、描绘明暗对比的能力以及整体视觉功能都有所改善。并且在研究过程中没有报告不良事件，包括眼部不良事件。此次公布的结果显示，在所有评估的时间点，接受治疗患者的大脑视觉处理中心中的神经活动比基线有统计学上的显著增加，且基线时视力较好患者的神经活动增加更明显。与先前报道的视野、视力和功能性视力的改善一致，这种大脑活动的增加是时间依赖性的。▲患者大脑视觉处理中心中的神经活动较基线时显著增加（图片来源：参考资料[8]）CK-4021586（CK-586）：公布1期临床试验数据Cytokinetics公司公布了其用于治疗射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的心脏肌球蛋白抑制剂CK-4021586（CK-586）的1期临床试验的初步数据。CK-4021586是一种新型、选择性、口服小分子心肌酶抑制剂，旨在减轻HFpEF引起的心肌过度收缩。在临床前模型中，CK-586通过减少心脏收缩过程中活性肌球蛋白交叉桥的数量，从而降低收缩力，减轻了心脏的过度收缩。该1期研究达到了主要终点，表明CK-586在健康受试者中的安全性和耐受性良好，且具有线性的药代动力学特征。使用超声心动图评估的药效学结果与预期一致。研究中未观察到严重不良事件，且尚未达到停药标准。这些数据支持CK-586进入2期临床试验，预计将于2024年第四季度启动。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] EyeDNA Therapeutics Announces Positive 24-month Data Presented at ARVO from Ongoing Phase I/II Trial of HORA-PDE6b Gene Therapy in Patients with Retinitis Pigmentosa Caused by Bi-allelic Mutations in 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Retrieved May 10, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/05/07/2876355/0/en/EyeDNA-Therapeutics-Announces-Positive-24-month-Data-Presented-at-ARVO-from-Ongoing-Phase-I-II-Trial-of-HORA-PDE6b-Gene-Therapy-in-Patients-with-Retinitis-Pigmentosa-Caused-by-Bi-a.html[2] Neurogene Presents Favorable Safety Data from Phase 1/2 Trial of NGN-401 Gene Therapy for Rett Syndrome during ASGCT Annual Meeting. Retrieved May 10, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240507803994/en[3] Cytokinetics Announces Topline Data From Phase 1 Clinical Study of CK-4021586. Retrieved May 10, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/05/08/2877723/35409/en/Cytokinetics-Announces-Topline-Data-From-Phase-1-Clinical-Study-of-CK-4021586.html[4] Neurocrine Biosciences Announces Initiation of Phase 1 Clinical Study Evaluating Effects of NBI-1117567 in Healthy Adults. 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Retrieved May 10, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/biotheryx-announces-us-fda-clearance-of-investigational-new-drug-application-for-btx-9341-a-first-in-class-dual-bifunctional-degrader-of-cdk46-302137704.html[15] Fate Therapeutics Announces First Lupus Patient Treated in Phase 1 Autoimmunity Study of Off-the-shelf FT819 CAR T-cell Program. Retrieved May 10, 2024, from https://ir.fatetherapeutics.com/news-releases/news-release-details/fate-therapeutics-announces-first-lupus-patient-treated-phase-1[16] Atsena Therapeutics Announces Positive Clinical Data from the First Cohort of Phase I/II Trial Evaluating ATSN-201 Gene Therapy for the Treatment of X-linked Retinoschisis (XLRS). Retrieved May 10, 2024, from https://pipelinereview.com/atsena-therapeutics-announces-positive-clinical-data-from-the-first-cohort-of-phase-i-ii-trial-evaluating-atsn-201-gene-therapy-for-the-treatment-of-x-linked-retinoschisis-xlrs/[17] Freeline Presents Positive New Data from Phase 1/2 Trial of FLT201, Its Novel Gene Therapy Candidate for Gaucher Disease, in Late-Breaking Oral Presentation at ASGCT 27th Annual Meeting. Retrieved May 9, 2024 from https://freeline.life/freeline-presents-positive-new-data-from-phase-1-2-trial-of-flt201-its-novel-gene-therapy-candidate-for-gaucher-disease-in-late-breaking-oral-presentation-at-asgct-27th-annual-meeting-2/[18] LATEST DB-OTO RESULTS SHOW DRAMATICALLY IMPROVED HEARING TO NORMAL LEVELS IN A CHILD WITH PROFOUND GENETIC DEAFNESS WITHIN 24 WEEKS AND INITIAL HEARING IMPROVEMENTS IN A SECOND CHILD AT 6 WEEKS. Retrieved May 8, 2024 from https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/latest-db-oto-results-show-dramatically-improved-hearing-normal免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新