IL-6R

引言 对分枝杆菌病的孟德尔易感性（Mendelian susceptibility to mycobacterial disease  MSMD）的特征是在其他方面健康的个体中，由弱毒力分枝杆菌（如环境分枝杆菌或卡介苗疫苗）引起的临床疾病。患者还容易感染毒性更强的结核分枝杆菌（M. tuberculosis）和其他细胞内巨噬菌。所有已知导致MSMD的基因缺陷都影响IFNγ介导的免疫。引起MSMD的基因变异会破坏IFNγ的产生（如IFNG、IL12B、IL12RB1），IFNγ的反应（如CYBB、JAK1），或单核细胞的募集（如CCR2）。分枝杆菌病的穿透率和严重程度与IFNγ活性水平呈负相关，表明IFNγ活性是一种定量性状，决定了抗分枝杆菌的免疫力。 据估计，全球约有25%的人口感染了结核分枝杆菌（M. tuberculosis），但只有5-10%的感染者会发展为结核病（tuberculosis  TB）。早期的遗传研究表明，结核病的发展受到遗传因素的强烈影响。卡介苗病的发生频率约为1/50000，意味着结核分枝杆菌的毒力至少是BCG的1000倍。已经有报道指出，两种罕见的单基因先天性免疫缺陷病（inborn error of immu nity IEI）导致多个家族中出现结核病：常染色体隐性完全性IL-12Rβ1缺陷和TYK2缺陷。常见的TYK2P1104A等位基因纯合突变是导致结核病最常见的病因，在欧洲人群中导致多达1%的结核病病例。 近日，来自洛克菲勒大学的Stéphanie Boisson-Dupuis 团队在Nature 上发表了题为Tuberculosis in otherwise healthy adults with inherited TNF deficiency 的文章。该文章研究了两名携带TNF基因丧失功能变异的成年患者，他们患有反复发作的肺结核。研究表明，TNF缺乏导致巨噬细胞中活性氧ROS产生受损，从而削弱了对结核分枝杆菌的防御能力，揭示了TNF在肺结核易感性中的关键作用。 作者研究了两名来自哥伦比亚的成年表兄妹患者，他们患有反复发作的肺结核，但对活卡介苗BCG疫苗接种没有不良反应。通过全外显子组测序和全基因组连锁分析，发现两名患者都携带TNF基因的一个丧失功能变异，导致TNF蛋白的缺失。 在患者的单核细胞、单核细胞衍生的巨噬细胞（monocyte-derived macrophages  MDMs）以及肺泡巨噬细胞样细胞（alveolar macrophage-like  AMLs）中，观察到呼吸爆发的损伤，尤其是在GM-CSF诱导成熟的MDMs中。通过使用体外和体内模型，发现TNF缺失导致这些细胞的ROS产生显著减少。通过对患者细胞和健康对照细胞的比较研究，进一步验证了TNF信号在ROS产生中的重要作用。通过用外源TNF救援实验，证明了TNF信号可以恢复患者细胞中损伤的ROS生产。进一步用单细胞RNA测序分析显示，TNF缺乏导致患者非经典单核细胞的基因表达发生细微变化，但未影响大多数淋巴细胞和髓样细胞亚群的发育。体外和体内感染实验表明，TNF缺失的AML细胞和肺巨噬细胞对结核分枝杆菌和单核细胞增生李斯特菌感染的免疫反应减弱，表现为这些病原体的增殖控制不力。 这表明TNF缺乏是导致患者反复发作的肺结核的遗传原因。这种缺陷限制了巨噬细胞中ROS的生产，削弱了对结核分枝杆菌的防御能力。TNF信号对GM-CSF诱导成熟的巨噬细胞以及肺泡巨噬细胞的ROS生产至关重要，尤其是在结核分枝杆菌感染期间。尽管患者对其他常见感染没有显著易感性，但研究表明TNF缺乏可能会影响特定病原体如李斯特菌的免疫应答。 这些结果强调了TNF在肺结核免疫中的关键作用，并揭示了其在某些人群中结核病易感性背后的潜在遗传机制。 参考文献 https://www.nature.com/articles/s41586-024-07866-3 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 据全球临床试验收录网站和中国临床试验登记平台统计，8月共17款创新药进入III期阶段，其中6款来自国内药企。这些在研药物覆盖靶点不乏HER2、IL-4Rα、TYK2等成熟靶点，也包括GPR6和LEPR这类还在探索成药性的靶点。本文筛选其中3款国内药企重点产品加以介绍。 01 TQB2102；适应症：HER2低表达乳腺癌 TQB2102是正大天晴自主研发的一种靶向HER2两个非重叠表位ECD2及ECD4的ADC，由人源化HER2 IgG1双抗通过连接子与拓扑异构酶I抑制剂偶联而成。TQB2102静注入血后，抗体部分与HER2阳性肿瘤细胞表面ECD2、ECD4结合，ADC复合物经细胞内吞并转运到溶酶体，连接子经酶切后释放出小分子药物，导致DNA损伤和细胞死亡。 截图来源：药融云全球药物研发数据库 目前，全球共37款临床在研HER2 ADC，其中3款为HER2双抗ADC，包括TQB2102、JSKN-003（康宁杰瑞）和KM501（康明百奥）。JSKN-003是最早进入III期阶段的HER2双抗ADC，其III期研究于2023年12月启动。 02 泰莱替尼；适应症：非小细胞肺癌 泰莱替尼（taletrectinib）是葆元医药与信达生物合作开发的一款ROS1/Trk抑制剂，已于2023年11月凭借II期TRUST-II研究的积极结果申报上市。TRUST-II研究结果显示，在初治ROS1阳性NSCLC患者（n=25）中，经确认的客观缓解率（cORR，标准为肿瘤体积缩小）达到了92%；在既往接受过1种ROS1-TKI抑制剂治疗的ROS1阳性NSCLC患者（n=21）中，cORR为57%。 截图来源：药融云全球药物研发数据库 此外，泰莱替尼对存在脑转移的患者（n=8）也有效，cORR为62.5%。初治患者的无进展生存期（PFS）尚未达到，经治患者的PFS约为11.7个月。泰莱替尼的总体耐受性良好，安全性与既往研究一致。最常见的治疗期间不良事件（TEAE）为肝酶升高和胃肠道相关不良事件，其中大多数为1级或2级。神经系统TEAE的发生率低，最常见的AE是头晕（13%），其中大部分是1级。ROS1基因重排是NSCLC的致癌驱动基因，发生于2%-3%的晚期NSCLC患者；NTRK基因融合是多种实体瘤的致癌驱动基因，发生于0.5%的多种晚期实体瘤患者。已上市的克唑替尼、恩曲替尼和恩莎替尼是此类患者的常用治疗选择。葆元医药在III期研究中也选择了克唑替尼作为泰莱替尼的挑战对象。 03 HRS-8427 ；复杂性尿路感染（包括急性肾盂肾炎） HRS-8427是头孢地尔衍生，是恒瑞抗感染领域的 1 类新药。该药进入 Ⅲ 期临床，单药用于治疗复杂性尿路感染。 截图来源：药融云全球药物研发数据库 HRS-8427通过抑制细胞壁的生物合成发挥抑菌杀菌作用，临床前显示其在多个标准菌株和临床分离菌株构建的小鼠感染模型中发挥抗菌药效，安全性良好。HRS-8427曾于2022年7月被批准针对尿路感染的临床试验，彼时恒瑞医药透露该产品的相关项目累计已投入研发费用约3307万元。 END 近期热门资源获取 后台回复关键词“报告”，获取数十篇药融云出品独家报告 后台回复关键词“2023首仿”，获取2023年首仿药物获批名单 后台回复“GLP-1深度报告”，获取完整《GLP-1产业现状与未来发展》PDF版。 后台回复“中国 I 类新药”，获取完整《中国 I 类新药靶点》PDF版。 后台回复“NAFLD/NASH”，获取完整《NAFLD/NASH报告》PDF版。 后台回复“AI+制药”，获取完整《中国AI制药企业白皮书》PDF版。 后台回复“XXG”，获取完整《中国心血管系统药物分析报告》PDF版。 后台回复“FZZJ”，获取完整《基于剂型改良的复杂注射剂分析》PDF版。 后台回复“药品进出口”，获取完整《中国药品进出口白皮书》深度报告-PDF版。 联系我们，体验药融云更多专业服务 会议 合作 园区 服务 数据库 咨询 定制 服务 媒体 合作 点击阅读原文，申请药融云企业版免费试用！

转载自：医学界眼科频道 编者按 2024年9月5日，眼科专家齐聚“九省通衢会，中南繁华京”的武汉，为我们带来学术盛宴，第一天上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士为大家带来《甲状腺眼病发病机制及转化研究》大会发言，获得眼科同道们的高度关注。 讲座中指出甲状腺眼病(Thyroid eye disease, TED)是一种自身免疫性致盲疾病。30%Graves病患伴发眼病，具体发病机制不清，严重影响视功能和导致心理障碍，同时缺乏对因治疗方法。TED可以引起眼眶组织重塑，表现为眼外肌增粗，眼眶脂肪增生和纤维化。并从以下三个方面进行讲解：一、发病机制；二、靶向治疗——如何从盲人摸象到精准打击；三、未来治疗展望。TED主要由眼眶成纤维细胞（OF）、T、B细胞和巨噬细胞等多种细胞参与发病。揭示TED患者眼眶免疫微环境细胞组成，挖掘关键分子靶点，探讨患者靶向干预才能从根源治疗疾病。TED关键致病靶细胞OF表面高表达胰岛素样生长因素-1受体（IGF-1R）和促甲状腺素受体（TSHR），协同促进OF增殖和脂肪化，促使TED发生发展；同时IGF-1通过结合OF上的IGF-1R激活PI3K通路，促进OF增殖和脂肪形成。因此靶向胰岛素样生长因素-1受体对TED具有良好疗效；针对亚洲人群TED患者开展并完成IGF-1R单抗临床研究——“一项评价IBI311（替妥尤单抗）在治疗活动性甲状腺眼病受试者中的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床研究”（NCT05480579），III期研究纳入全国20家中心82例中重度活动期TED患者，研究主要终点达到，第24周时眼球突出应答率为85.8%（安慰剂组为3.8%，P<0.0001），整体安全性良好、未发生严重不良事件。 未来要进一步探索TED的免疫学、遗传学发病机制；探索TED眼眶脂肪结缔组织纤维化的分子机制，从发生机制来进行创新药研发。新药筛选时根据更具体的病因分类制定个性化治疗，利用动物模型和类器官进行药物筛选。根据更具体的病因分类制定个性化治疗。 范先群院士学术报告： 《甲状腺眼病的发生机制和转化研究》 2024年9月5日眼科年会上，上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士为大家带来的《甲状腺眼病的发生机制和转化研究》。讲座中指出TED是一种自身免疫性致盲疾病。30%Graves病患伴发眼病，具体发病机制不清，严重影响视功能和导致心理障碍，同时缺乏对因治疗方法。TED可以引起眼眶组织重塑，表现为眼外肌增粗，眼眶脂肪增生和纤维化。TED的诊断主要依据眼部症状或体征，实验室检查和影像学三方面表现。依据活动期和静止期的临床分期，采用药物治疗，放射治疗和手术治疗。 一、发病机制 由于Th1和Th2细胞分别主导TED眼眶活动期和静止期炎症反应，Th17细胞分泌IL-17A促进OF纤维化和脂肪化，IL-17A促进CD90+OF的纤维化，抑制CD90-OF的脂肪化。揭示TED患者眼眶免疫微环境细胞组成，挖掘关键分子靶点，探讨患者靶向干预才能从根源治疗疾病。 二、靶向治疗——如何从盲人摸象到精准打击  ➤1. 靶向胰岛素样生长因素-1受体：TED关键致病靶细胞OF表面高表达IGF-1R和TSHR，协同促进OF增殖和脂肪化，促使TED发生发展；同时IGF-1通过结合OF上的IGF-1R激活PI3K通路，促进OF增殖和脂肪形成。美国根据这一机制研制出Teprotumumab （IGF-1R单抗），其于2017、2020年发表RCT研究结果，并于2020年获FDA批准上市。替妥尤单抗的有效性主要体现在活动期中重度患者中显著改善眼球突出、复视和CAS评分，提高生活质量；对慢性非活动期、视神经病变等疾病亚型也报道有较好作用。然而它也有一定局限性：约81.7%出现不良事件，包括高血糖、听力损害等，其中轻度74%，重度8.4%。 IGF-1R单抗治疗TED的作用机制主要为：IGF-1R不仅在OF上高表达，在眼眶淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞也广泛分布；靶向OF减轻脂肪化纤维化，靶向免疫细胞减轻炎症水肿，因此对TED具有良好疗效；同时IGF-1R还表达于甲状腺、胰腺、耳蜗等多个器官，导致IGF-1R单抗副作用发生率较高，当然IGF-1R表达于眼眶各类免疫细胞，甚至表达于全身各器官。 根据IGF-1R这一机制，针对亚洲人群TED患者开展并完成替妥尤单抗临床研究——“一项评价IBI311（替妥尤单抗）在治疗活动性甲状腺眼病受试者中的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、对照的II/III期临床研究”（NCT05480579），III期研究纳入全国20个中心82例中重度活动期TED患者，研究主要终点达到，第24周时眼球突出应答率为85.8%（安慰剂组为3.8%，P<0.0001），整体安全性良好、未发生严重不良事件。  ➤2. 靶向TSHR：靶向TSHR：由于刺激性促甲状腺激素受体抗体（TRAbs）与 OF 表面的TSHR结合是TED发生的根本原因。且TSHR激活诱导透明质酸（HA）在眼外肌和眼眶脂肪中沉积导致TED症状发生。 一项临床研究证明，K1-70™（TSHR单抗）对Graves病（GD）和TED患者的安全、耐受性良好，并显示出良好的治疗效果。 ➤3. 靶向IL-17A：Th1和Th2细胞分别主导TED眼眶活动期和静止期炎症反应；Th17细胞通过分泌I-17A促进OF纤维化和脂肪化的“双向调控”，参与TED发病。根据这一机制，IL-17A单抗治疗TED的临床研究：IL-17A单抗单臂床试验SHR-1314（NCT05394857）共纳入7例中重度活动期 TED 患者，仅1例患者眼球突出度降低≥2mm，5例患者CAS评分降低≥2分，眼球突出改善不佳。 ➤4. 靶向CD20：B细胞递呈自身抗原激活T细胞，使其分泌TNF-α等细胞因子促使TED发生发展；B细胞分化成浆细胞，产生自身抗体，识别并攻击眶内脂肪组织，根据这一机制研制的利妥昔单抗（Rituximab, RTX）是靶向CD20（B细胞表面表达）的单克隆抗体，可清除患者体内B细胞，减少致病抗体的产生。然而两项针对中重度活动期TED患者的单中心、前瞻性、双盲、随机对照临床却显示截然不同的结果。 ➤5. 靶向IL-6R：巨噬细胞通过递呈自身抗原（TSHR、IGF-1R）激活T细胞、分泌IL-6、IL-1B等细胞因子与OF互作，促使TED发生发展；同时TED中致病性M1型巨噬细胞分泌IL-6，并通过IL-6/IL-6R-STAT3通路激活OF，加剧TED纤维化与炎症反应。一项临床研究纳入81例活动期 TED 患者，接受托珠单抗（IL-6R单抗）治疗，结果显示托珠单抗使TED患者CAS评分显著下降、TRAb水平明显下降，总体有效率81.5%；患者耐受性良好。 ➤6. 靶向 FcRn：新生儿Fc受体（FcRn）是组织相容性复合体（MHC）I类分子，主要结合、运输和循环IgG和白蛋白，以保护它们免受溶酶降解抑制FcRn可减少驱动TED病理改变的致病性TSHR自身抗体。目前关于FcRn 抗体用于TED治疗主要有：1）巴托利单抗：一项RCT研究显示，巴托利单抗（FcRn单抗）治疗TED有效（眼突，CAS评分改善），但安全性有待提高（白蛋白降低、LDL-c升高）；2）艾加莫德：新型FcRn抗体在Fc区进行了优化，增强了对FcRn的亲和力；治疗后，两组患者的血脂及LDL-c均无明显变化。 三、未来治疗展望 未来要进一步探索甲状腺眼病的免疫学、遗传学发病机制；探索甲状腺眼病眼眶脂肪结缔组织纤维化的分子机制，从发生机制来进行创新药研发。新药筛选时根据更具体的病因分类制定个性化治疗，利用动物模型和类器官进行药物筛选。根据更具体的病因分类制定个性化治疗。 小结 1.TED主要由OF、T、B细胞和巨噬细胞等多种细胞参与发病。TED关键致病靶细胞OF表面高表达IGF-1R和TSHR是从根源治疗疾病的关键。 2.靶向胰岛素样生长因素-1受体对TED具有良好疗效，研究显示替妥尤单抗在治疗活动性甲状腺眼病时，眼球突出应答率为85.8%（安慰剂组为3.8%，P<0.0001）。 3.未来治疗趋势是根据更具体的病因分类制定个性化治疗，发生机制来进行创新药研发。 本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。