由于严重副作用，戈沙妥珠单抗联合「O+Y」一线治疗 mUC 研究被叫停

2024年ESMO大会上，吉利德和百时美施贵宝公布了戈沙妥珠单抗（SG）联合纳武利尤单抗（NIVO）和伊匹木单抗（IPI）一线治疗不适合顺铂的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的I/II期临床研究结果。数据显示，8 mg/kg剂量的联合治疗对顺铂不适用的mUC患者有效，但由于5级毒性高于预期，该研究提前终止。

以往研究显示，戈沙妥珠单抗在铂类化疗和PD-1/L1抑制剂治疗后的mUC患者中，客观缓解率（ORR）为28%，中位总生存期（OS）为10.5个月。戈沙妥珠单抗与帕博利珠单抗联合治疗在铂类化疗后被证明是安全有效的。此外，IPI 3 mg/kg加NIVO 1 mg/kg在铂类化疗后也显示出疗效。在这项非随机、开放标签、多中心临床研究中，研究评价了IPI、NIVO和SG联合治疗顺铂不适用mUC患者的一线治疗效果。

I期研究采用标准的3+3设计，II期研究在另外34例患者中评估推荐的II期剂量（RP2D）。两种剂量水平分别为8 mg/kg和10 mg/kg静脉注射，每3周联合IPI 3 mg/kg和NIVO 1 mg/kg持续4个周期，随后每3周进行一次NIVO 360毫克静脉注射。主要终点为ORR，次要终点为OS、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

该研究从2021年5月至2023年4月共招募了25名患者，包括9名I期患者。戈沙妥珠单抗的RP2D确定为8 mg/kg，联合I3+N1。II期共招募了16名患者，其中2名患者（12%）因IPI-NIVO导致5级心肌炎，研究因此提前终止。

在25名患者中，17名接受RP2D的患者被认为可评估反应。结果显示，ORR为88.2%（95% CI：63.56 – 98.5%），中位OS尚未达到，中位PFS为31.99个月（95% CI：10.78-未估计）。中位DOR为6.64个月，中位随访时间为16.67个月。

最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括腹泻（72%）、疲劳（56%）、恶心（52%）、皮疹（52%）、中性粒细胞减少（44%）、低钾血症（44%）和低磷血症（40%）。TRAE ≥ 3级包括中性粒细胞减少（36%）、贫血（16%）、低钾血症（16%）、皮疹（16%）、腹泻（12%）和结肠炎（12%）。

总之，IPI加NIVO与SG 8 mg/kg联合治疗对顺铂不适用的mUC患者具有明显疗效。然而，由于5级毒性高于预期，该试验提前终止。目前，相关研究正在进行中，以确定药物活性和严重心肌炎的生物标志物。