Sacituzumab govitecan-hziy

由上海市生物医药科技产业促进中心与赛默飞世尔科技（以下简称“赛默飞”）联合主办、E药经理人承办的“2025中国医药创新100峰会”在上海成功举办。峰会以“创领医药新境，共探全球未来”为主题，汇聚产业界与学术界顶尖领袖，围绕全球药物发展趋势、本土企业全球布局、ADC与双抗药物开发、产学研协同等热点议题展开深度交流，共探生物医药新兴技术路径与前沿未来。 让我们一起来回顾宜联生物联合创始人、首席科学家兼联席CEO蔡家强现场的精彩分享，非内吞ADC的技术突破和产品布局，扫描二维码注册即可畅享全部观点精华。 18 款获批 + 100 款在研！ ADC 药物为何成为抗癌领域 “香饽饽”？摘要：癌症治疗曾长期困于化疗 “杀敌一千自损八百” 的困境，而抗体药物偶联物（ADC）的出现，让 “精准杀癌” 成为现实。这种由单克隆抗体、细胞毒性载荷和连接子构成的 “生物导弹”，既能像导弹一样精准定位肿瘤细胞，又能释放强效毒性物质摧毁癌细胞，显著降低对健康组织的损伤。本文将从 ADC 的基本构造、工作原理、发展历程、临床应用、现存挑战及未来方向等方面，用通俗语言拆解这一抗癌黑科技，带大家看清 ADC 药物如何从实验室走向临床，成为肿瘤治疗的新一代主力。 一、ADC 是什么？抗癌 “导弹” 的三层核心构造 如果把抗癌药物比作一支军队，传统化疗是 “无差别轰炸”，而 ADC 就是 “精准制导导弹”。它的核心优势在于 “精准 + 强效”，这得益于其巧妙的三层结构设计（图 1）： 1. 导航系统：单克隆抗体（mAb） 这是 ADC 的 “眼睛”，负责精准识别肿瘤细胞。理想的抗体需具备三个特点：一是对肿瘤细胞表面的靶抗原（如 HER2、TROP-2）有高亲和力，能精准绑定；二是免疫原性低，不会被人体自身免疫系统轻易攻击；三是能高效带动 ADC 进入肿瘤细胞内部。 目前临床常用的抗体多为IgG 亚型，其中 IgG1 因半衰期长、结合能力强，占临床阶段 ADC 的 85%。随着技术发展，鼠源抗体已逐渐被人源化、全人源抗体替代，大幅降低了过敏等副作用风险。2. 战斗部：细胞毒性载荷（Payload） 这是 ADC 的 “弹头”，负责杀死肿瘤细胞。与传统化疗药物不同，ADC 的载荷毒性极强，效力是普通化疗药的 100-1000 倍，能以皮摩尔（pM）级别浓度发挥作用 —— 这意味着哪怕只有少量 ADC 进入肿瘤细胞，也能完成杀伤。 根据发展历程，载荷可分为三代： 第一代：传统化疗药（如甲氨蝶呤），毒性弱、易耐药； 第二代：微管抑制剂（如 MMAE、DM1），毒性强，部分能穿透细胞膜产生 “旁观者效应”； 第三代：DNA 损伤剂（如 DXd、PBD 二聚体），毒性更强，能杀死静止期肿瘤细胞，且不易被耐药泵排出。3. 连接桥梁：连接子（Linker） 这是 ADC 的 “保险丝”，负责连接抗体和载荷，关键要求是 “循环中稳定，肿瘤内释放”。如果连接子不稳定，载荷会提前脱落，导致严重的全身毒性；若过于稳定，载荷无法有效释放，又会降低疗效。 连接子主要分为两类： 可切割型（如肽键、腙键）：在肿瘤细胞内的酸性环境或特定酶作用下断裂，释放载荷，是目前主流类型； 不可切割型：需等到抗体被肿瘤细胞降解后，才能释放载荷，稳定性强但释放效率较低。二、ADC 如何杀癌？从精准识别到定点爆破的完整流程 ADC 的杀癌过程就像一场精密的 “外科手术”，全程分为 5 个关键步骤（图 2），既保证精准性，又能最大化杀伤效果： 1. 循环与识别：导弹锁定目标 ADC 进入人体后，在血液中循环，抗体部分会主动寻找表达对应靶抗原的肿瘤细胞，就像导弹锁定敌方目标一样精准结合。这一步能避免对不表达靶抗原的正常细胞造成伤害。2. 内化：钻进肿瘤细胞内部 ADC 与肿瘤细胞表面的抗原结合后，会通过细胞的 “内吞作用” 被吸入细胞内部，形成一个叫“内体” 的小囊泡—— 相当于导弹被敌人 “请” 进了堡垒内部，为后续爆破做准备。3. 载荷释放：引爆弹头 内体逐渐成熟后与溶酶体融合，溶酶体内的酸性环境或特定蛋白酶会触发连接子断裂，释放出细胞毒性载荷。这一步实现了 “定点爆破”，确保毒性只在肿瘤细胞内发挥作用。4. 杀伤肿瘤细胞：破坏核心功能 释放的载荷会针对肿瘤细胞的关键进程发起攻击：有的破坏 DNA 复制（如 DXd），有的阻止微管组装（如 MMAE），最终导致肿瘤细胞凋亡。5. 旁观者效应：清扫周边癌细胞 部分载荷（如 MMAE、DXd）具有细胞膜穿透性，能扩散到周围未表达靶抗原的肿瘤细胞，实现 “连带杀伤”—— 这一 “旁观者效应” 能有效应对肿瘤异质性问题，减少耐药和复发风险。三、ADC 的进化之路：从失败到成熟的 25 年迭代 ADC 的发展并非一帆风顺，从首个药物获批到如今成为抗癌主力，经历了三代技术迭代，每一代都在解决前一代的核心痛点（表 1）： 表 1 ADC 药物的三代技术迭代对比 关键里程碑事件： 2000 年：首个 ADC 药物 Mylotarg® 获批治疗急性髓系白血病（AML），但因毒性问题于 2010 年撤市，2017 年优化剂量后重新获批； 2013 年：T-DM1 获批治疗 HER2 阳性乳腺癌，成为首个用于实体瘤的 ADC； 2019 年：Enhertu® 获批，凭借 DXd 载荷的强旁观者效应，重新定义 HER2 低表达乳腺癌治疗； 截至 2025 年中：全球共获批 18 款 ADC 药物，覆盖乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等多个癌种，另有 100 余款处于临床研发阶段。 如今，ADC 的应用场景不断扩大，不仅能治疗化疗耐药的晚期肿瘤，部分药物还进入了新辅助治疗、辅助治疗阶段，为更多患者带来治愈可能。四、ADC 的临床 “战绩”：已获批药物的核心应用 目前获批的 18 款 ADC 药物中，多款已成为特定癌种的标准治疗方案，以下是最具代表性的几款：1. 乳腺癌领域：HER2 阳性与低表达的双重突破 Enhertu®（德曲妥珠单抗）：针对 HER2 阳性 / 低表达乳腺癌，客观缓解率（ORR）远超传统药物，甚至能攻克 T-DM1 耐药的肿瘤； T-DM1（Kadcyla®）：首个用于 HER2 阳性乳腺癌辅助治疗的 ADC，显著降低术后复发风险； Trodelvy®（Sacituzumab govitecan）：针对三阴性乳腺癌（TNBC），为缺乏靶点的患者提供新选择。2. 肺癌领域：攻克无靶点患者的困境 Datopotamab deruxtecan（DS-1062）：针对 TROP-2 阳性非小细胞肺癌（NSCLC），为化疗耐药患者带来长期生存获益； Telisotuzumab vedotin：针对 c-Met 高表达 NSCLC，填补了 MET 扩增患者的治疗空白。3. 血液肿瘤领域：精准打击恶性淋巴细胞 Adcetris®（Brentuximab vedotin）：针对 CD30 阳性霍奇金淋巴瘤，治愈率大幅提升； Polivy®（Polatuzumab vedotin）：针对弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），为复发难治患者提供新方案。4. 尿路上皮癌领域：联合治疗显威力 Padcev®（Enfortumab vedotin）：针对 Nectin-4 阳性尿路上皮癌，与 PD-1 抑制剂联合使用时，中位总生存期（OS）可达 31.5 个月，远超化疗的 16.1 个月。五、ADC 仍面临的挑战：精准背后的四道难关 尽管 ADC 取得了巨大成功，但在临床应用中仍面临不少挑战，限制了其疗效和适用范围：1. 肿瘤异质性：不是所有癌细胞都 “认得出” 同一肿瘤中，部分细胞表达靶抗原，部分不表达 —— 这就是肿瘤异质性。即使有旁观者效应，仍可能有 “漏网之鱼”，成为复发根源。目前应对策略包括开发双靶点 ADC、增强载荷穿透性等。2. 耐药机制：癌细胞的 “逃生技巧” 肿瘤细胞会通过多种方式抵抗 ADC 杀伤：比如下调靶抗原表达（让 ADC “看不见”）、减少 ADC 内吞（不让 ADC “进门”）、激活耐药泵排出载荷（把 “弹头” 扔出去）等。3. 毒性风险：精准之外的 “副作用阴影” ADC 的毒性主要来自两方面：一是载荷提前脱落导致的全身毒性（如骨髓抑制、神经毒性）；二是第三代载荷带来的新型毒性，如 Enhertu® 可能引发的间质性肺病（ILD），需严格监测。4. 制造复杂性：“导弹” 不好造 ADC 的生产需要精准控制抗体、连接子、载荷的结合比例（药物抗体比，DAR），尤其是定点偶联技术，对工艺要求极高，导致药物价格昂贵，限制了部分患者的可及性。六、ADC 的未来方向：更精准、更高效、更安全 为解决现有挑战，科研人员正在开发下一代 ADC 技术，主要包括以下几个方向：1. 新型 ADC 设计：突破传统结构 双靶点 ADC：同时识别两个肿瘤抗原（如 HER2×CD63），降低异质性影响； 双载荷 ADC：一个抗体携带两种不同机制的载荷，协同杀伤肿瘤，减少耐药； 免疫刺激型 ADC（ISAC）：载荷不是细胞毒性药物，而是免疫激动剂（如 TLR 激动剂），激活人体自身免疫系统攻击肿瘤。2. 联合治疗：1+1>2 的抗癌策略 ADC 与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合是目前最热门的方向。ADC 杀死肿瘤细胞后会释放肿瘤抗原，增强免疫系统对肿瘤的识别，而 ICIs 能解除免疫抑制，两者协同作用，大幅提升疗效。 例如，Enfortumab vedotin 联合 PD-1 抑制剂 pembrolizumab，治疗晚期尿路上皮癌的客观缓解率达 68%，远超化疗的 44%（图 3）。 3. 技术优化：提升药物 “性价比” 更稳定的连接子：减少载荷提前脱落，降低毒性； 更高效的偶联技术：降低生产成本，让药物更易获取； 生物标志物指导用药：通过检测靶抗原、耐药基因等，筛选最可能获益的患者。结语 从 2000 年首个药物获批到如今成为肿瘤治疗的 “主力军”，ADC 药物用 25 年时间证明了 “准靶向” 的巨大潜力。它既克服了传统化疗的非特异性毒性，又弥补了单克隆抗体疗效有限的不足，为无数癌症患者带来了新的生存希望。 尽管目前仍面临异质性、耐药、毒性等挑战，但随着双靶点、双载荷、免疫刺激型 ADC 的研发，以及与免疫治疗、靶向治疗的联合应用，ADC 的治疗窗口将不断扩大。未来，这支抗癌 “精准导弹” 部队还将不断升级，有望让更多癌症成为可防可治的慢性病。 如果你或家人正在面临癌症治疗决策，不妨关注 ADC 相关的临床研究 —— 或许这款 “黑科技” 药物，能带来意想不到的治疗突破。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

作者：林晓清 二零二五年六月二十七日，按照计划，我已经注射完 Dato DXd 第八针，肺部的恶性肿瘤依然处在稳定状态，全身暂时还未发现其他转移性的新发肿瘤。“稳定”，也称之为SD（Stable Disease），意味着肿瘤既不增大也不缩小，处在和药物还有人体一个暂时的相持状态。这也许不是一个百分之百的好消息，但对于奥希替尼耐药之后，使用Dato DXd进行二线治疗的我来说，已经不容易了。 依照二零二四年十一月签订的入组协议，阿斯利康（澳洲）只无偿支持我注射Dato DXd九针，目前即将到期。幸好，我的主治医生Professor.Paul De Souza 帮助我解决了这一难题。以下是他对于我当下病情的判断。 在本文的对话实录中， P代表Professor.Paul De Souza，M代表我本人 。就诊与治疗均在Southern Cancer Center, St.George Private Hospital, Kogarah （注：Kogarah距离我首诊的North Shore Royal Public Hospital 四十公里，距离悉尼市区也有将近二十余公里，来回看诊以及Dato DXd静脉注射治疗，一次需要将近六小时） P 林先生，我还是以乐观的态度来看待您的病情。虽然暂时还没有观察到您的肿瘤完全消退的迹象，但您的肿瘤确实在这半年多来，已经停止了生长。我们与您接受 Dato DXd 注射之前，所确立的治疗基线进行比对，为您做出了病情稳定（SD）的结论。也因为这个原因，我愿意为您向阿斯利康提出申请，请求他们继续赞助您注射Dato DXd，同样是三周为一个用药周期，半年的用药剂量为一个赞助阶段。您可以继续留在我主持的D516KC00001实验组，我期待您的治疗将会有更加好的数据出现。 我当即表示了对Professor.Paul De Souza的感谢，因为，在肺腺癌奥希替尼耐药的后线治疗中，能找到一款适合自己的抗肿瘤药物，而且自己还能够耐受，是多么地不容易。我不知道自己SD（Stable Disease）的状态能持续多久，终于忍不住，问了那个不该问的问题。 M 请问教授，虽然这是临床实验，但我还是想请您预估一下，这款药对我的有效期，大概会有多久？我心里，非常不安。 看得出来，Professor.Paul De Souza已经被患者询问了多次这样类似的问题，他的回答，从容不迫。 P 您的问题很重要。临床实验还在进行中，作为主治医生，主观猜测药物的有效期是一种不负责任的行为。但我可以告诉您的是，这款药最早研发机构是日本第一三共，随后，阿斯利康（英国和瑞典合资）看好这款药的治疗前景，开始向第一三共注资并且在全世界大规模开展不同年龄患者的临床实验（注：负责注资的实体是被阿斯利康收购的美国生物制药公司MedImmune）[1]。 那时才二零二零年，我就接触到了这一款针对TROP2 的ADC药物。第一三共的研发目标是，让这款药物对于肺腺癌晚期患者的有效治疗，以及耐受用量，达到四十针至五十针，也就是三十个月至三十六个月。对比含铂双药的治疗中位数六个月至十二个月，这真是一个激动人心的的实验。尽管目前这一期许还没有成为现实，我们也需要更多的实验数据来作为佐证。但您依然在我的实验组里，我期待您的好消息。 M 您的话让我很感动。可是，我不理解，为什么第一三共有这样的底气，认为他们研发的Dato DXd，有希望让晚期患者的生存期显著延长？而且，根据已经公布的Dato DXd 论文数据，肺癌晚期患者中位生存期仅仅只达到了十四个月 [2]！似乎这与第一三共和阿斯利康的愿景并不一致，也加重了我内心的焦虑情绪。您是否能解释一下？ P 可以。我一个一个来回答您的问题。 首先，第一三共为什么有这样的底气，认为他们研发的Dato DXd可以让癌症晚期患者的生存期显著延长？这是因为第一三共在Dato DXd中应用了他们独有的 “可裂解的四肽连接子”耦合连结生物技术 。在您还未进组之前，我已经向您解释了Dato DXd 在ADC药物族系内的基本原理（注：参见文末我在二零二五年三月写下的Dato DXd 治疗系列文章之一）。 “A”指抗体（Antibody），能与肿瘤表面过表达Trop2的细胞结合并且内吞；“D”指药物载荷（Drug and Payload），可以诱导肿瘤细胞凋亡；应该说，这两点，目前市面上以Trop2为标靶的ADC药物都可以做到，而且性能各有千秋 [3]。 但关键还是“C”（Connector and Linker），也就是连接子。它负责药物的有效释放。太早了不行，连接子太早断裂会导致药物游离于血液之中，对身体其它正常器官产生毒性；太晚了更不行，连接子在肿瘤内吞之后还迟迟不释放毒性，会使得肿瘤细胞凋亡滞后，更容易使得肿瘤产生耐药性。“C”是衡量一款 ADC 药物的给药窗口，以及治疗有效时长的关键指标。 对比同样上市的几款Trop2 ADC药物，如SG，SKB264，等等（注：SG指的是Sacituzumab Govitecan-hziy　中文名，戈沙妥珠单抗，其适应症暂时还未包括NSCLC，也就是非小细胞肺癌，还在实验中；SKB264指的是芦康沙妥珠单抗，澳洲还未批准其针对NSCLC的适应症，而中国已经批准 [4]），可以发现，Dato DXd 的连接子采用的是“四肽连接（Tetrapeptide）”，它与其它ADC通常会采用的“敏感连结（CL2A）“有本质上的不同。 “敏感连结（CL2A）“是第一代ADC（早期的Mylotarg等药物）“酸裂解连接子”的改进型版本，在“酸（pH值）敏感”的基础上，增加了“酶敏感”的化学依赖，属于第一代连接子的高端形态，但这只是“敏感”，非“识别”；而“四肽连接（Tetrapeptide）”则是全新的 “溶酶体蛋白酶裂解”，它不再依赖肿瘤周边环境的pH值，而采取精确识别肿瘤细胞细胞膜上调表达的蛋白酶，被肿瘤细胞内吞之后才释放有效载荷DXd。 DXd作为一种高效的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂， 可以直接损伤肿瘤细胞的DNA，从而杀伤肿瘤细胞的有效性比其它的ADC药物更高 。对比参数你会发现，Dato DXd 的药物载荷浓度比其它ADC要低，而药物半衰期比其它ADC要长。这意味着，病人对于Dato DXd 的耐受性会更好，经受Dato DXd 的治疗有效期会更长。 Dato DXd 与其它 Trop2 ADC 参数比对表 [5] 其次，为什么目前Dato DXd的实验数据，还不是尽如人意，患者生存期中位数仅仅只有十四个月？这是因为，十四个月是TROPION-Lung01的临床实验数据 [6]，当时对于Dato DXd的人体给药，后期护理，患者筛选，尤其是联合治疗，几乎是一片空白，甚至于给药剂量，都还在“爬坡”。 许多患者匆忙入组，又匆忙退组；有些患者不是治疗无效，而是副作用不耐受；还有的患者则是适应症不符，影响了治疗效果。如今，TROPION-Lung实验并未终结，还在进行之中，已经开展到了TROPION-Lung15，更多的护理方案，更多的联合治疗，更多的Dato DXd药物敏感型患者，被挑选出来， 治疗效果已经比起二零二零年我刚刚接手这款药物时，有了显著的突破。 举例，Dato DXd在日本，已经开展了和Valemetostat（中文名：伐美司他，代号DS-3201一种针对淋巴瘤的双标靶抑制剂，靶点EZH1和EZH2）应用于NSCLC的联合治疗并且初见成效，而这在二零二零年，是根本无法想到的治疗方案 [6]。（注：二零二五年十月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，发表了Dato DXd 联合Valemetostat治疗NSCLC的一期实验结果，认可了Dato DXd与表观遗传调控剂对肿瘤的双重抑制作用） 所以，我对Dato DXd的治疗时长，是抱持着乐观态度。我并不是说它在您身上的起效，就一定能达到三十个月或者三十六个月，但我有理由对此表示耐心，与期待。 老教授的话让我目瞪口呆：三十六个月！尽管这只是Dato DXd设计中的研发目标（注：这也是它被肿瘤医学界称作“魔法子弹Magic Bulletin“的原因之一），并不是治疗中的现实数据，但这已经足以让肺腺癌晚期患者的我，内心看到了希望。 这也正是老教授最初告诫我的那样： 晚期肿瘤进展是一个动态的过程，现代医学发展也一定是一个动态的过程。 两条曲线在某个时刻一定会有所交叉，也就是“奇点”（Turning Point）的到来。人类会找到遏制肿瘤生长，使患者达到免疫平衡，从而长期生存的办法。 无休止地纠结于自己的生存期还剩下多长，又或者当前药物的有效期会有多久，这是错误的思维。 图片来源：包图网 M 我可以在适当的时候出门走一走吗？进行一些旅游或者和家人的互动？ P 可以。您之前已经飞过一次台北，探望家人。从我的观测来看，您的状况良好，旅游对于调节您的心理，无疑是有益处的。但我要提醒您的是，不要错过我们实验组为您安排的定期检查与看诊。 Professor.Paul De Souza分享了Dato DXd 与其它同时期研发的ADC药物参数对比图给我，如上图所示。诚然，这其中的各项参数，对于患者而言，并不是一下就可以分辨清楚，限于看诊时间有限，老教授也仅仅只是针对 “连接子”（Linker）这一项关键参数，对我进行了解释。 为了进一步理解老教授在看诊时所说的这一番话，也为了间接论证他所说的 “Dato DXd力争有效治疗三十个月至三十六个月“ 不仅仅只是对我的一句口头安慰，我详细阅读了他推荐的几篇论文，发现了关于Dato DXd与其它ADC药物更深入的对比数据。 国际上针对肺癌及其它系列实体瘤（如乳腺癌）的ADC药物，展开对比性研究的前沿医学机构，主要是Immunmedics Inc （纳斯达克代码：IMMU，2020 年因为研究出色还获得了Gilead Sciences Group的独家注资，目前总部位于美国加州Foster City），Immunmedics Inc也是前文所提到的ADC药物SG的第一原研厂商。而在今年 “Annual Antibody Drug Conjugates Conference”（国际ADC药物年会，总部位于美国加州San Diego）上论文引用最高的作者Professor.David M Goldenberg就是Immunmedics Inc的创始人，他一直在这家医学研究机构探索癌症治疗的最新方法，药物。实际上，早在2016年，他就发表了 “晚期实体瘤的创新治疗—IMMU132”，这篇论文论证出Trop2会是晚期实体肿瘤治疗的一个关键靶点。而那时候，Dato DXd还没有成药，SKB264也还在研究之中，唯一进入临床实验的药物只有 Sacituzumab Govitecan-hziy（SG）。感谢医学的进步，如今针对Trop2 靶点的ADC，确实选择多样化了。 Professor.David M Goldenberg的论文揭示了ADC药物，如，Dato DXd，SKB264，又或者SG的众多异同，其中有哪些，像我一样的晚期肺癌患者治疗时可以参考呢？我经过仔细阅读后发现，还远远不止是我的主治医生Professor.Paul De Souza提到的 “连接子（Linker）优劣有别“ 那么简单。 Professor.David M Goldenberg的论文针对目前主流的ADC药物，做了一个更简洁的列表归纳，我把它尽可能的翻译了一下，便于同以上的参数表格（Dato DXd，SKB264，SG）作为参照，也列出在文章中。 图片来源：作者提供 ADC的药物家族尽管各有所长，但并不是每一款ADC药物都可以适用于NSCLC（非小细胞肺癌）。即使在Trop2 这一个明星靶点中，针对于NSCLC的治疗，SG就落后于它的竞争者SKB264，也落后于Dato DXd，从论文中的数据看来，它们的异同主要体现在以下几方面。 01 靶点穿透能力的差异 靶点穿透能力在ADC药物中，分为特异性与选择性两个方面。特异性指的是药物与预设靶点结合的能力，无疑，这三种ADC针对的都是Trop2 靶点；而选择性则是在用药实际过程中，药物在人体各个组织中存在的分布浓度高低。 研究结果优先认可了Dato DXd, 因为它 针对Trop2的特异性非常好 ，脱靶的毒性在研究队列中最低；SKB264紧随其后（注：在Professor.David M Goldenberg的研究实验中，SKB264的研发代号是Sac-TMT），对于Trop2 的特异性SKB264也非常好，但在选择性方面，SKB264的分布就稍有失衡。 除去肿瘤实体组织，SKB264被监测到在皮肤表面，骨髓，膀胱，肝脏，血液中均有高浓度的代谢数据，这也预示着SKB264所引起副作用可能会比Dato DXd要更为复杂一些；SG排列在最末尾，针对肺癌治疗，SG在特异性与选择性方面，没有体现出独特的优势 [7]。 02 抗体的亲和力 抗体的亲和力指的是ADC抗体定位到了肿瘤细胞之后，与肿瘤细胞结合的紧密程度。它直接关系到ADC药物后续被肿瘤细胞内吞以及药物载荷释放的效率。很不幸，在这一项参数对比中，Dato DXd 稍稍落后，SG和SKB264的抗体序列，在结合效率上都优于 Dato DXd，这也意味着，Dato DXd 的治疗窗口虽长，但其等待起效的时间，也长 [7]。具体数值如下表。 03 免疫原性 ADC药物的基本起效路径，是利用其抗体与肿瘤细胞蛋白膜上的特定靶点（如Trop2）相结合。但其中有一个危险的副作用，那就是，凡是与细胞蛋白膜产生紧密结合的细胞分子毒性药物，都具有诱导人体免疫系统的潜力，从而打乱肿瘤病人本已十分脆弱的免疫系统，造成十分严重的免疫原性疾病。 这种免疫相关性疾病在目前和晚期肿瘤一样，同样存在不可逆，无特定针对药物等缺点。Dato DXd, SKB264, SG 三种 ADC采用的都是人源化抗体，有区别于其他药物（如融合蛋白PEGYlation）所采用的非天然人类蛋白序列 [7]。因此， 这三种药物引起免疫原性疾病的几率，都很低，但并不是零 。 04 载荷毒性 ADC药物的载荷，也就是“Payload”，通常以IC50值作为标志参数。从Professor.Paul De Souza给出的表格中可以发现（参看前文表格中的Payload参数比对），三种药物，SG载荷最高，而且达到了惊人的2.78 μmol/L；SKB264就好多了，但也达到了0.7 μmol/L；载荷最轻的是Dato DXd，仅仅只有0.31 μmol/L，还不及SKB-264的一半。 越高的载荷意味着药物的毒性越高，对肿瘤细胞的杀伤力也越强；相应地，其引发相关副作用的可能性也越大，因为Trop2只是一种广泛的蛋白膜表达，而非肿瘤细胞的专属标志物（参见我二零二五年三月写下的Dato DXd治疗实录之二）。Professor.David M Goldenberg在论文中没有单纯给出结论，认为SKB264的药物载荷就是治疗肺癌的最优剂量。 我没有注射过SKB264，我只能以自己亲身注射Dato DXd 的实际经历来说， Dato DXd 的药物载荷，已经足够杀灭我体内的肿瘤细胞，前提是，Dato DXd 可以识别到它们 。就像前述中所说，抗体的亲和力，是Dato DXd 的一个弱点。 图片来源：包图网 05 连接子效能 关于连接子的问题，论文的表述与我的主治医生Professor.Paul De Souza意见一致。Dato DXd 的连接子胜出。论文更进一步总结，因为： Dato DXd去掉了PEG亲水序列，使得连接子结构更为简洁，从而达到进一步的稳定； 酶解位点的氨基酸换成了空间位阻更大的苯丙氨酸，从而降低了细胞外连接子断裂的可能； 连接子不连 -OH，而仅仅只连接 -NH2，也就是说，彻底放弃了酸解位点，努力提高Dato DXd对肿瘤细胞的识别度，避免人体内环境pH值变动的干扰 [7]。 06 药物半衰期 药物半衰期指的是ADC有效载荷在人体血液，以及肿瘤组织中保持一定浓度的时间。药物半衰期和给药时间密切相关，半衰期越长，给药间隔时间也就越长，治疗间歇的窗口期也就越大，病人的恢复程度也就越好，生活自由度也会相应提高。 研究结果首先列出了三种ADC药物起作用的药物载荷成分。SG的主打成分是SN38，SKB264的主打成分是KL610023，Dato DXd 的主打成分是 DXd。 经过药物代谢动力学测定，数据如下表所示。可以发现，Dato DXd 的药物半衰期，远胜过SKB264与SG （参看前文表格中的Payload参数比对）。这也是为什么，尽管Dato DXd 的药物载荷在这三种ADC中最低，却可以维持二十一天一次的注射周期（6mg/kg），而SKB264却要维持十四天一次的注射周期（5mg/kg）。 07 内吞效率 ADC指的是靶向Trop2的抗体与肿瘤细胞结合后，内化并且释放药物活性的效率。研究结果证明：以Trop2 作为靶点选择的ADC药物，内吞效率都达到了设计的预期目标，这三款药物的内吞效率均超过了60%（4 hours）[7]，这一特性甚至超越了更具有研发潜力的多肽偶连药物（Peptide Drug Conjugates, 俗称PDC）。 在研发队列中已经出圈的多肽偶连药物Lutathera和Pluvicto，Lutathera内吞效率只能达到30.7%（4 hours），Pluvicto表现更糟，只能达到15%（4 hours）[8]。目前，还没有一款PDC药物可以适用于NSCLC。 但无论论文的研究成果如何激动人心，作为患者，那些高排名的引用因子，甚至于严谨缜密的临床实验数据，都不足以完全说服我。我只关心一个问题：Dato DXd 用在我这个人身上，治疗我的NSCLC病症，究竟效果怎样？ 等到又一次从Professor.Paul De Souza的看诊室出来，时钟已经拨到了二零二五年九月十一日。在悉尼，这已经是我确诊NSCLC晚期以来，即将要度过的第四个春天了（南半球季节与北半球相反）。 图片来源：包图网 老教授依然是表情严肃，不露悲喜。他指着最新的检测报告，缓慢地告诉我：你的 Dato DXd 治疗证明有效。肺部的原发病灶一直保持稳定，加上你的原发病灶已经在二零二四年二月接受过放射性治疗， 我有理由相信，它可能已经钙化；不过，我们会继续保持对它的观察。 你的 肺部转移病灶，浸润到右肺上叶的新发肿瘤已经完全消失，在影像上观察不到，这是一个值得肯定的好现象 ；同时，你的肝脏，肾脏，骨头，以及全身其他各器官没有发现新的肿瘤；你的脑部在Dato DXd 的治疗基线确立时，曾经发现有代谢高亮信号，现在依然存在，未曾消失，我们不能放松警惕，也会对其进行持续观察。 我静静地听着，一时之间，我也不知道下一步的治疗应该怎样，以上的检测结果意味着我可以松一口气了吗？ 老教授继续把如下的治疗安排对我进行阐述：你的Dato DXd 迄今为止已经注射到了第十二针，阿斯利康（澳洲）同意了我的申请，您可以持续接受Dato DXd的临床实验中的治疗。您的 Dato DXd 注射已经安排到了二零二六年二月。我给您目前治疗做出的结论是 PR （Partially Response），或许您会有些失望，并没有达到CR（Completely Response）的效果。但我可以告诉您，这并不是最重要的，也不是当下我们要关注的重点。 当下，因为您随着使用Dato DXd 的时间线拉长，出现了新的副作用，而且比起之前我们已知的那几种副作用要深，要更严重。在您注射Dato DXd 的间隙，也就是这二十一天内，我必须要和St.George Private Hospital的护士团队一起，来缓解您的 副作用 问题，否则，您依然有可能被迫终止Dato DXd的治疗。 图片来源：作者提供 因为副作用而被迫终止Dato DXd治疗？我还未从这样的假设中反应过来。我只知道，我又回到了确诊第一年服用奥希替尼的那个状态，依然是PR（Partially Response）。有没有可能暂停Dato DXd的注射，让我有一个较长的时间，去从副作用的病症中恢复呢？ 老教授给出了坚定的否决： Dato DXd注射绝不能暂停。 二十一天的给药周期是为了维持它在您的血液中的药物浓度。Dato DXd的半衰期虽然优秀，但还没有延长到可以随意更改注射周期的程度。血药浓度的变化，只会导致肿瘤的卷土重来。您的原发肿瘤，脑部疑似代谢旺盛区域，都还在持续观察之中。 倘若停药，一旦肿瘤重新生长，会使得我们丧失之前努力治疗的一切成果。 您必须留在我的实验组，坚持Dato DXd的正常注射，同时，针对您已经出现的副作用病症，我们必须开展同步的舒缓治疗，不可有丝毫懈怠。 一波未平，一波又起。肿瘤没有被完全消灭，我却被Dato DXd 带来的更多更深的副作用所缠住了。这意味着，在这个令人还感觉不到炎热的春天，我的肺癌晚期抗肿瘤治疗，马上要开启一场新的战斗。 图片来源：作者提供 （注：图片中的静脉注射针剂，就是我目前在使用，治疗我晚期肺腺癌EGFR 19Del 的 Dato-DXd。二线治疗就给我用上了这款药物，可见，医生也并不是死守指南来给病人治疗。这款药物在中国已经上市，代理商为香港济民药业集团。 更让人欣慰的是，截止到二零二五年九月，港安健康国际医疗有限公司，香港综合肿瘤中心HKIOC均已发布支持晚期癌症患者接受Dato DXd治疗的通告。3.JPG） （待续） 作者系列文章 国外肺癌治疗方案实录：奥希替尼一线治疗耐药后，澳洲医生建议我这样治疗（一） 国外肺癌治疗方案实录：奥希替尼一线治疗耐药后，澳洲医生建议我这样治疗（二） 奥希替尼耐药后，肺癌患者可以选择免疫治疗吗？丨澳洲肺癌治疗方案实录（三） 奥希替尼耐药后，我加入新药临床试验的过程与思考丨澳洲肺癌治疗方案实录（四） 亲历“天价”肺癌药物临床试验，3个月后肿瘤明显缩小丨澳洲肺癌治疗方案实录（五） 参考文献 1. AstraZeneca Reports, AstraZeneca’s MedImmune Acquires Fund Raising, Invests in ADC Therapeutics, Journal of ADC Therapeutics, 15th October, 2016. 2. Rebecca A. Dent, J Clin Oncology, January, 2025 20:43(3):272-273 3. Heist Rs, Cancer Treat Reference, April 2024 105:102720 4. Komal Jhaveri, ADC Therapy: Foresight and Outlook, 2024 ESMO BC LBA3 5. Peter Schmid, Datopotamab Deruxtecan plus Durvalumab as the First-Line or Second-Line treatment for Solid Malignant Tumor: Final results from the phase 1b/II Begonia Study, January 2025 6. Spira A, Valemetostat and Datopotamab Deruxtecan in Previously Treated, Advanced, Unresectable, or Metastatic Non-squamous NSCLC, P2.10A METASTATIC NON-SMALL CELL LUNG CANCER - CYTOTOXIC THERAPY - CLINICAL TRIALS IN PROGRESS, SUNDAY, 8th SEPTEMBER, 2024 7. David M. Goldenberg, Johns Hopkins University, Archive for Cancer Research and Autoimmune Diseases, Until April, 2025 8. Fu C, Peptide-Drug Conjugate (PDC) Therapy: Innovative Therapies in Cancer Treatment, The University of Hong Kong (HKU), October, 2024