Sacituzumab govitecan-hziy

过去几年，ADC无疑是肿瘤治疗领域发展最快的技术之一。从T-DM1到T-DXd，从Enfortumab vedotin到Sacituzumab Govitecan，ADC已从少数肿瘤的后线治疗逐步进入多个瘤种的一线治疗，甚至开始向围手术期和治愈性治疗拓展。 ADC的临床发展也进入了新的阶段，临床关注的问题已经不再只是"有没有新的ADC"，而是如何联合应用、如何合理序贯、哪些患者应该提前使用ADC，以及如何利用新一代ADC克服耐药和毒性。 近期，国际知名医学肿瘤学专家Giuseppe Curigliano团队在《ASCO Educational Book》发表综述文章，系统梳理了ADC未来发展的几个关键方向（ASCO Educational Book是ASCO出版的面向肿瘤科医生提供最新临床进展，帮助临床医生及时掌握能够改善患者治疗效果的新证据，每年随ASCO会议出版3期）。 文章总结了ADC临床应用中的五个关键观点： ⭐ADC结合了单克隆抗体的精准靶向能力与高效细胞毒载荷，实现了精准递药，已改变多种实体瘤和血液肿瘤的治疗模式。 ⭐ADC疗效仍受到肿瘤异质性、靶抗原表达差异、耐药、细胞内运输效率低及靶点相关毒性的限制，而这些问题随着ADC前线应用将更加突出。 ⭐ADC联合免疫检查点抑制剂、靶向药及单克隆抗体能够增强疗效、克服耐药并改善患者结局，但需要加强毒性管理。 ⭐当多个ADC具有相同载荷或靶点时，合理的序贯治疗策略及生物标志物指导对于优化临床应用十分重要。 ⭐新一代ADC，包括双特异ADC和双载荷ADC，以及其向一线和治愈性治疗的发展，将使ADC成为未来精准肿瘤治疗的重要核心。 🤝ADC已经从"单药"进入"联合时代" 随着ADC广泛应用，其长期疗效受到原发性耐药（intrinsic resistance）和获得性耐药（acquired resistance）的限制，因此需要新的治疗策略来进一步提高疗效。 近年来，大量Ⅱ、Ⅲ期临床研究正在探索ADC联合治疗方案，希望通过联合不同作用机制的药物：克服耐药、提高缓解率、延长生存时间。当然，也必须关注联合治疗带来的毒性叠加问题。 （1）ADC联合免疫治疗（Combination With ICIs） ADC不仅能够精准递送细胞毒药物，还能诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、促进抗原释放，并增强树突状细胞和NK细胞活化，因此与免疫检查点抑制剂具有天然协同作用。 这一策略已经在尿路上皮癌得到验证。EV-302研究显示，Enfortumab vedotin联合Pembrolizumab使晚期尿路上皮癌患者中位OS达到31.5个月，几乎是传统化疗的两倍，目前已成为新的标准一线方案。 ASCENT-04研究显示，Sacituzumab Govitecan（SG）+ Pembrolizumab，相比化疗 + Pembrolizumab，能够显著延长PFS，因此被NCCN推荐为PD-L1阳性TNBC一线方案。 安全性综合分析发现：ADC+ICI总体安全性与单药治疗相近。但部分ADC（尤其T-DXd）联合ICI时会出现间质性肺病（ILD），肺炎发生率增加，因此需要重点监测。 目前还有很多Ⅲ期研究正在进行，例如：Dato-DXd + Durvalumab、SG + Pembrolizumab、T-DXd + Pembrolizumab、Sacituzumab Tirumotecan + Pembrolizumab。覆盖TNBC、NSCLC、妇科肿瘤等多种实体瘤。 不过，目前ADC+ICI获益主要仍局限于本身对PD-(L)1敏感的肿瘤，对于免疫治疗原本无效的肿瘤，目前尚未观察到明显改善。 （2）ADC联合小分子靶向药（Combination With Small Molecules） ADC与TKI或PARP抑制剂联合能够从不同机制同时攻击肿瘤细胞，其中EGFR突变肺癌（TROPION-Lung14和15研究）及HER2乳腺癌（HER2CLIMB-04研究）是重点研究方向。尤其TOP1抑制剂ADC联合PARP抑制剂具有较强理论依据（TOP1抑制剂造成DNA单链断裂，PARP负责DNA修复，两者联合可形成合成致死），有望进一步提高疗效（BLUESTAR，PETRA研究等）。 （2）ADC联合单克隆抗体（Combination With Monoclonal Antibodies） ADC联合传统单抗能够进一步增强靶向效率，联合优势包括：增强受体聚集、提高ADC内吞效率、增强载荷释放、保持ADCC作用。目前HER2阳性乳腺癌已取得成功，但联合中每种药物的真实贡献仍需进一步验证。ADC联合抗VEGF及双特异抗体也是未来的重要研究方向。 ADC联合ADC也有探索研究： 🏃♀️ADC序贯治疗（ADC After ADC） 随着越来越多ADC获批用于同一种肿瘤，尤其是在乳腺癌中，如何合理安排多个ADC的使用顺序（ADC after ADC）已成为当前最重要的临床问题之一。 真实世界研究发现，当患者接受第二种ADC时，其疗效通常明显下降（参参考之前文章ADC综述：ADC耐药和克服策略，来自国内团队）。目前，多项回顾性研究尚未得出一致结论，因此最佳序贯策略仍未确定。多项研究支持ADC之间的交叉耐药主要来源于载荷（payload）而不是抗体本身（后DXd时代，载荷才是核心）。相比之下，由于抗原表达丢失、ADC内吞减少或抗体转运障碍所导致的耐药相对较少见。因此，未来ADC序贯治疗很可能遵循一个原则：优先更换载荷，而不仅仅是更换靶点。 此外，一些研究发现，在两个ADC之间插入传统化疗（bridging chemotherapy），比直接连续使用两种相同载荷ADC具有更好的疗效，这种方法被称为三明治策略（sandwich method）。不过，目前这一策略仍缺乏前瞻性研究证据支持。 关于序贯治疗，目前仍有多个关键问题没有答案，例如： 两个ADC之间是否一定需要传统化疗过渡？ 使用过伊立替康后，再使用TOP1抑制剂ADC是否仍然有效？（如DESTINY-PanTumour02研究中，T-DXd治疗胰腺癌的客观缓解率（ORR）仅为4%，远低于其他肿瘤类型，可能与患者既往大量接受伊立替康治疗有关，但目前尚无直接证据） 如何根据患者特点选择下一种ADC？ 此外，PTEN缺失、RB1突变等分子标志物，也可能帮助未来制定ADC个体化治疗策略。 目前已有一些初步发现，PTEN缺失（PTEN loss）与T-DXd原发耐药相关；但对SG疗效影响较小。因此，PTEN可能帮助决定，患者更适合T-DXd还是SG。 另外，RB1突变似乎与ADC序贯治疗后较长PFS有关。虽然目前证据有限，但提示未来ADC治疗将越来越依赖生物标志物指导。目前，TRADE-DXd等前瞻性研究正在进一步验证这些问题。 🏅ADC进入一线治疗及治愈性治疗 过去ADC主要用于后线。如今，越来越多研究开始探索一线治疗、新辅助治疗、辅助治疗、围手术期治疗等。其核心理念可以概括为：越早使用越好（The sooner, the better）。 但ADC前移并不意味着所有患者都一定获益。 一个非常值得思考的问题是："Now or Later"还是"Now or Never"？ 对于尿路上皮癌和三阴性乳腺癌，由于很多患者无法进入二线治疗，因此ADC提前应用能够明显改善总体生存。而HER2阳性乳腺癌患者，大多数仍有机会接受二线治疗，因此是否所有患者都需要一线应用T-DXd，目前仍值得讨论。 （1）尿路上皮癌（UC）是第一个成功将ADC提前至一线治疗的实体瘤。 EV（Enfortumab Vedotin）能够率先进入一线治疗，主要基于以下几点： Ⅲ期EV-301研究证明，EV在接受过铂类化疗及免疫治疗失败后的患者中能够显著延长总体生存期（OS），证实其在后线治疗中的疗效。 约30%的晚期尿路上皮癌患者由于疾病进展快、体能下降等原因，无法进入二线治疗，因此如果等待后续再使用EV，将有相当一部分患者失去治疗机会。 基础研究及早期临床试验提示，EV与PD-1抑制剂Pembrolizumab之间具有明显协同作用，因此有望进一步提高疗效。 随后，EV又进一步进入肌层浸润性膀胱癌（MIBC）围手术期治疗。 对于不能接受顺铂化疗的患者：KEYNOTE-905/EV-303研究比较了EV+Pembrolizumab vs 直接手术。结果显示：EFS明显改善；OS明显提高；病理完全缓解率（pCR）由8.6%提高至57.1%。这是首次证明ADC联合免疫治疗能够改善这一类患者围手术期长期预后。 对于能够接受顺铂化疗患者：KEYNOTE-B15/EV-304研究同样证实，EV+Pembrolizumab优于传统新辅助顺铂化疗。 （2）三阴性乳腺癌（TNBC）是ADC发展最快的领域之一。 由于SG（Sacituzumab Govitecan）已在后线治疗中证实能够改善OS；TNBC患者从一线进入二线治疗的流失率较高（约10%~30%）；因此，研究者开始探索将抗Trop2 ADC提前至一线治疗。目前主要药物包括：SG、Dato-DXd。 PD-L1阳性TNBC：ASCENT-04研究比较了SG + Pembrolizumab与化疗 + Pembrolizumab。443例患者结果显示：PFS 11.2个月vs7.8个月，HR=0.65。患者生活质量总体保持稳定。不过恶心、呕吐、腹泻发生率有所增加。 作者指出：虽然PFS延长了3.4个月，但真正获益主要集中在：既往接受治疗后，复发间隔超过12个月的患者。而对于：初诊即转移（de novo metastatic TNBC）患者，获益并不明显。因此，并非所有TNBC患者都适合ADC提前使用。 PD-L1阴性患者：对于不能接受免疫治疗患者，开展了两项重要研究： ASCENT-03研究比较了SG vs 化疗。结果显示：PFS 9.7月 vs 6.9月，且61%的化疗患者后来接受了SG。说明即使允许交叉治疗，SG仍具有优势。 TROPION-Breast02研究比较了Dato-DXd vs 化疗。结果显示：PFS 10.8月 vs 5.6月，OS 23.7月 vs 18.7月。值得注意的是：化疗组仅约30%患者后来接受ADC。因此，OS优势部分可能来源于后续ADC使用不足。 两种ADC如何选择？作者认为应综合考虑： 无病间隔（Treatment-free interval） 毒副作用：SG主要是中性粒细胞减少；Dato-DXd主要表现为口腔炎、黏膜炎 给药方式：SG 每21天，第1、8天给药；Dato-DXd 每21天，仅第1天给药，因此治疗便利性更高。 早期TNBC目前SG、Dato-DXd均已进入新辅助治疗、辅助治疗、残留病灶治疗多个Ⅲ期临床研究。 （3）HER2阳性乳腺癌是ADC发展最成熟、证据最充分的领域之一。 第一代抗HER2 ADC T-DM1（trastuzumab emtansine），是首个获批用于实体瘤治疗的ADC。在既往接受曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者中，T-DM1无论是在晚期（EMILIA、TH3RESA研究）还是新辅助治疗后存在残留病灶的早期患者（KATHERINE研究）中，都能显著改善患者预后。 然而，在以下两个场景中，T-DM1未能优于标准治疗，这可能与HER2表达异质性有关。T-DM1旁观者效应较弱，当HER2表达不均一时，其疗效容易受到影响。 晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗（MARIANNE研究）； 早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗（KRISTINE研究）。 T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan）属于第二代HER2 ADC。相比T-DM1，它具有两大优势：更高的药物抗体比（DAR），能够携带更多细胞毒载荷；具有旁观者效应，释放后的载荷可扩散至邻近HER2低表达或阴性的肿瘤细胞，提高整体杀伤能力。 正因为如此，T-DXd在二线治疗中已被证实优于T-DM1，因此进一步被推进到一线治疗。 DESTINY-Breast09研究：DESTINY-Breast09是一项3期研究，共纳入770例既往未经治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。研究比较了T-DXd + Pertuzumab vs 传统标准方案（CLEOPATRA方案）：Docetaxel + Trastuzumab + Pertuzumab。结果显示：中位PFS由27个月延长至41个月；HR=0.56；创下HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中最长的PFS纪录。不过，截至文章发表时，总体生存（OS）数据尚未成熟。 该研究结果令人鼓舞，但不能简单理解为“T-DXd完全取代传统方案”。主要原因包括：  给药策略不同：T-DXd需持续使用至疾病进展或出现不可耐受毒性；而传统CLEOPATRA方案在完成化疗后，可进入仅接受双靶向维持治疗阶段，长期毒性相对较低。 毒性明显增加：DESTINY-Breast09中，21%的患者因不良反应停药；12%的患者发生药物相关间质性肺病（ILD）或肺炎；出现2例治疗相关死亡。此外，患者报告的恶心、呕吐、食欲下降和便秘等症状也更加常见。 是否需要提前使用？HER2阳性乳腺癌患者通常能够顺利进入二线治疗，一线至二线的患者流失率仅约10%。因此，作者认为，并非所有患者都需要在一线立即使用T-DXd。对于是否提前使用，应综合考虑：肿瘤负荷；是否存在脑转移；PIK3CA突变状态；复发间隔；患者个人意愿。 DESTINY-Breast05研究：该研究针对新辅助治疗后仍存在残留浸润癌的高危HER2阳性乳腺癌患者。研究比较了T-DXd与T-DM1。结果显示：T-DXd使侵袭性无病生存期（iDFS）风险降低53%（HR=0.47）。但与此同时：ILD发生率增加至9.6%；T-DM1组仅为1.6%；且出现2例ILD相关死亡。作者认为，由于这些患者本身复发风险极高，因此强化治疗仍具有临床价值，但必须加强ILD监测。 DESTINY-Breast11研究：该研究探索新辅助治疗中应用T-DXd。研究设计包括三个治疗组：T-DXd单药；T-DXd后序贯THP（紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）；标准ddAC-THP方案。结果表明，T-DXd单药组因疗效不足提前终止。而：T-DXd→THP组：病理完全缓解率（pCR）67%，明显高于标准方案56%。不过，EFS数据尚未成熟。此外，仅约55%的残留病灶患者接受了后续T-DM1治疗，因此长期获益仍需进一步观察。 总结：作者通过尿路上皮癌、三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌三个代表性肿瘤，总结出ADC提前应用的共同规律： 后线疗效是前提。 几乎所有进入一线的ADC，都已先在后线治疗中证实能够改善总体生存，因此具备向前推进的基础。 患者流失率决定提前应用的价值。 对于二线治疗机会较少的肿瘤（如尿路上皮癌、TNBC），提前使用ADC获益更明显；而HER2阳性乳腺癌患者大多能够接受后续治疗，因此是否前移需要更加谨慎。 不能仅关注PFS。 一线研究应尽可能采用OS、生活质量（QoL）等患者结局指标，并保证对照组能够获得后续ADC治疗，否则容易高估前移治疗的真实价值。 毒性管理成为关键。 随着ADC用于疗程更长、治愈意图更强的人群，ILD等累积毒性的重要性不断增加，治疗决策需在疗效与安全性之间取得平衡。 🌟新一代ADC（Next-generation ADCs） 虽然ADC取得巨大成功，但仍受到关键限制： 肿瘤异质性：同一肿瘤内部不同细胞的靶抗原表达水平并不一致，导致ADC无法杀伤所有肿瘤细胞。 获得性耐药：包括靶抗原表达下降；ADC内吞减少；细胞毒载荷耐药；药物外排增强等。这些因素都会降低ADC疗效。 内吞效率不足：ADC必须进入细胞才能释放毒素。如果ADC不能顺利内吞，即使成功结合肿瘤细胞，也难以发挥作用。 靶点相关毒性：很多正常组织同样表达低水平靶抗原。ADC进入正常组织后，同样可能释放毒素，引起ILD、眼毒性、皮肤毒性、神经毒性。随着ADC越来越多用于早期患者和长期治疗，这些毒性问题更加突出。 新一代ADC正在从"递送毒素"升级为"智能递送平台"，值得关注的新方向： 双特异ADC：同时识别两个抗原，提高选择性，克服肿瘤异质性，增强内吞效率，减少耐药等；代表性产品包括Iza-bren，JSKN003等，可以参考（CancerCell综述：精准肿瘤学视角下的ADC药物） 双载荷ADC：携带两种不同药物，克服耐药，增强协同杀伤，提高治疗效果；这个话题我们聊了很多，进入临床的双载荷ADC总结如下： Probody ADC：在抗体外增加了一个"掩蔽层（mask）"，使抗体在正常组织中保持失活状态。只有进入肿瘤微环境后，在肿瘤相关蛋白酶或特殊pH条件下，掩蔽层才会被切除，抗体恢复活性并结合靶抗原。Probody ADC能够提高肿瘤特异性；减少正常组织暴露；降低on-target off-tumor毒性。 ISAC：ISAC与传统ADC最大的区别在于载荷不是细胞毒药物，而是免疫刺激分子，如TLR7/8激动剂、STING激动剂。这些分子能够激活树突状细胞；增强抗原呈递；激活T细胞；将"冷肿瘤"转变为"热肿瘤"。因此，ISAC更像是一种精准递送的免疫治疗平台，而不是传统意义上的化疗载体。不过，目前ISAC仍面临一些挑战，包括：全身炎症反应；细胞因子释放综合征（CRS）；抗药抗体（ADA）产生。 DAC：DAC代表另一种全新的设计理念。传统ADC递送的是细胞毒药物，而DAC递送的是PROTAC（蛋白降解剂）。PROTAC能够同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，随后诱导靶蛋白被泛素化并经蛋白酶体降解。因此，DAC并非直接杀死肿瘤细胞，而是选择性降解致癌蛋白。目前DAC仍处于临床前研究阶段，其最大的挑战在于如何优化体内药代动力学和稳定性。这个话题我们之前也聊过一些，可以参考Parabilis核心技术解析，诺华p300/CBP DAC在前列腺癌中的早期探索，罗氏与C4T扩大长期合作，签署新协议共同研发DAC 📚全文总结 ADC的发展已经进入第三阶段。第一阶段关注的是：如何把毒素送到肿瘤细胞。第二阶段关注的是：如何开发更多ADC。而未来真正需要解决的问题是： 谁最适合ADC？ ADC如何联合？ ADC如何排序？ ADC如何避免耐药？ ADC如何减少毒性？ 未来ADC的竞争，将不再是单个药物之间的竞争，而是治疗策略、患者筛选和平台技术的竞争。因此，合理的联合策略、生物标志物指导和序贯治疗将成为未来优化临床应用的关键方向。 总体来看，ADC的发展正从"精准递送细胞毒药物"迈向"多功能精准治疗平台"，未来将在精准肿瘤学中发挥更加核心的作用。 参考文献 Julian David Etessami et al. Advancing Antibody-Drug Conjugates: Current Perspectives and Future Directions. Am Soc Clin Oncol Educ Book 46, e517110(2026). ASCO Educational Book最新一期的内容也非常值得阅读。

本周看点速览 🎯 全球首款AI全流程研发药物Rentosertib启动III期临床——AI制药从"概念"走向"确证" 🧬 FDA批准首款Treg细胞疗法Tregzi——细胞治疗进入"免疫调节"新时代 🔬 Nature连发两文揭示GPNMB作为实体瘤CAR-T"双室抗原"——杀瘤同时重塑微环境 💊 N4-乙酰胞苷有望替代m1Ψ成为mRNA修饰新标准 📋 中国医保+商保双目录初审落地，CGT迎来30日快审通道导语 本周的创新药领域，可以说是"里程碑密集"的一周。 英矽智能的Rentosertib正式启动III期，这是全球第一个从靶点发现到分子设计全由AI主导的药物走到确证性临床阶段。如果把它比作AI制药的"高考"，那么此前的I/II期只是"模拟考"——III期才是真正检验AI能否理解人体生物学复杂性的终极考场。 与此同时，FDA批准了首款Treg细胞疗法，细胞治疗赛道从"杀伤型"拓展到"调节型"；Nature上两篇独立研究让GPNMB成为实体瘤CAR-T的明日之星；而一种名为N4-乙酰胞苷的RNA修饰，可能让下一代mRNA疫苗变得更高效、更安全。 以下为本期详细内容。一、行业要闻1. 英矽智能Rentosertib启动全球首个AI全流程研发III期临床 英矽智能宣布其核心管线INS018_055（通用名Rentosertib）正式启动III期确证性临床试验，用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。这是全球首个由生成式AI完成靶点挖掘（TNIK激酶）到分子设计全链条开发的First-in-class小分子药物冲刺商业化的标志性事件。 IIa期数据显示，60mg剂量组12周FVC较基线提升98.4mL，安慰剂组下降20.3mL，呈现出明确的疾病修饰信号。试验计划招募320名患者，由北京协和医院徐作军教授出任牵头PI。 一句话点评：AI制药的"高考"正式开考，TNIK这个此前无人问津的激酶能否成为IPF的突破口，未来2-3年见分晓。2. FDA批准全球首款Treg细胞疗法Tregzi FDA批准Orca Bio公司的Orca-T（商品名Tregzi）上市，成为全球首款基于调节性T细胞（Treg）的同种异体细胞免疫疗法，用于改善接受造血干细胞移植的血液恶性肿瘤成人患者的无慢性移植物抗宿主病（cGvHD）生存期。 3期临床Precision-T显示，Tregzi组一年无中重度cGvHD生存率达78%，传统移植组仅38%（HR=0.26）；总生存率94% vs 83%。 一句话点评：细胞治疗不只有CAR-T和TIL，Treg打开了"免疫调节型细胞产品"的新大门，自身免疫病和器官移植耐受是未来可期的延伸方向。3. 中国科学家发现肝癌免疫治疗新靶点SOAT1 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心与复旦大学附属华山医院团队合作在Immunity发文，首次鉴定出胆固醇酯化酶SOAT1是驱动肝癌免疫逃逸和术后复发的关键分子。抑制SOAT1可使肝癌细胞对抗PD-1免疫治疗及CAR-T更加敏感，且在肥胖背景下同样有效。 一句话点评：代谢-免疫交叉领域的新靶点，好消息是SOAT1已有小分子抑制剂进入临床，转化路径相对清晰。4. 国家医保局公示2026年医保及商保创新药目录初审名单 共有557个药品通过基本医保初审，创新药通过率高达92%；54个高临床价值创新药通过商保创新药目录初审。本次首次引入"预申报"机制，允许药品在正式获批前提前申报医保，预计可将获批到纳入医保的时间差缩短近1年。 一句话点评："医保+商保"双轮驱动成型，预申报机制是本次最大亮点，创新药商业化空窗期有望大幅压缩。5. 国家药监局拟建CGT药品"30日快审通道" 国家药监局发布征求意见稿，拟对细胞与基因治疗药品建立30日快审通道，聚焦恶性肿瘤、罕见病、遗传性疾病等重大领域，并鼓励在中国开展全球同步研发。 一句话点评：中国CGT监管正在对标FDA的RMAT，30天的刚性时限对CMC资料质量和临床设计的前瞻性提出了更高要求。6. 宜联生物B7-H3 ADC纳入优先审评 CDE拟将宜联生物的B7-H3靶向ADC（YL201）纳入优先审评，用于既往经PD-1和至少二线化疗失败的复发或转移性鼻咽癌。这是全球首个在III期取得阳性结果的B7-H3 ADC，2026年1月已与罗氏达成5.7亿美元合作。 一句话点评：B7-H3是泛癌种ADC的理想靶点，正常组织表达受限，YL201的率先撞线将引发B7-H3 ADC赛道的全面加速。7. 恒瑞HER2 ADC申报HER2低表达乳腺癌新适应症 恒瑞医药瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）申报HER2低表达乳腺癌新适应症。全球I期数据显示，该人群中位PFS为11个月，ORR达61.8%，此前已通过医保初审。 一句话点评：国产ADC正式向Enhertu的腹地发起挑战，头对头III期的OS数据将决定市场格局。8. FDA批准Trodelvy用于一线三阴性乳腺癌 FDA批准吉利德Trodelvy（戈沙妥珠单抗）用于一线治疗不适合接受PD-1/PD-L1抑制剂的转移性三阴性乳腺癌。这是第二款在一线TNBC取得突破的TROP2 ADC。 一句话点评：TROP2 ADC从后线挺进前线，未来与免疫治疗的联合或序贯将是关键开发方向。9. 百利天恒全球首款双抗ADC获批上市 国家药监局附条件批准百利天恒EGFR×HER3双抗ADC（BL-B01D1，商品名宜泽康）上市，用于经多线治疗失败的复发或转移性实体瘤。该药同步纳入医保初审，并获FDA批准开展全球III期临床。 一句话点评：全球首款双抗ADC破冰，84亿美元的BD交易已证明其价值，后续III期OS终点和商业化CMC将是考验。二、学术前沿1. TROP2是结直肠癌化疗耐药的动态靶点（Nature） 研究揭示TROP2标记了结直肠癌中预后最差、具有高转移性和耐药性的胎儿样细胞状态。化疗可诱导肿瘤细胞进入TROP2高表达状态，而TROP2-ADC联合化疗可调控细胞可塑性、克服耐药。 技术意义：首次将TROP2定位为动态耐药靶点而非静态标志物，为ADC与化疗的联合策略提供了机制基础。2. GPNMB CAR-T实现胶质母细胞瘤双重肿瘤-髓系靶向（Nature） GPNMB同时表达于胶质母细胞瘤细胞和免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。抗GPNMB CAR-T同时清除两者，在PDX模型中实现长期疾病控制。 技术意义：把实体瘤视为"肿瘤-免疫系统耦合体系"而非单一恶性腔室，是CAR-T设计范式的重大创新。3. 复制应激诱导染色质环保护复制叉（Nature） 复制应激可诱导CTCF锚定的瞬时染色质环包围停滞复制叉，防止核酸酶降解。在BRCA2缺陷细胞中，该结构对基因组稳定性至关重要。 技术意义：揭示了PARPi耐药的新机制维度，破坏该环可能选择性杀伤耐药克隆。4. 感觉神经元驱动癌症恶病质（Science） 肿瘤局部PGE2通过激活肺感觉神经元驱动恶病质，而非传统认为的全身性循环因子。消除感觉神经元或抑制PGE2均可阻止恶病质。 技术意义：局部肿瘤-神经信号轴才是恶病质的核心驱动，COX-2抑制剂和TRPV1拮抗剂值得重新评估。5. 铁死亡抑制剂FXT-001改善移植器官功能（Cell） FXT-001在猪和人灌注模型中显著改善肝肺移植物功能，是首个在大型动物中验证的铁死亡抑制剂。 技术意义：铁死亡理论首次向器官移植临床转化，有望扩大边缘供体器官可用性。6. 血液circRNA实现AD超早期诊断（Nature Medicine） 基于34种血液环状RNA的模型可在AD临床症状出现前2-4年精准预测发病，性能媲美脑脊液检测。 技术意义：无创早筛+疾病修饰疗法的前移干预，可能彻底改变AD治疗格局。7. N4-乙酰胞苷超越m1Ψ成为更优mRNA修饰（Nature） ac4C相比行业标准修饰m1Ψ，具有更高的翻译速率、产量和保真度，同时减少错误翻译和免疫原性。 技术意义：mRNA化学修饰的潜在范式转移，下一代mRNA疫苗和治疗性mRNA药物的修饰策略可能需要全面重新评估。8. 先导编辑激活真菌沉默生物合成基因簇（Nature Biotechnology） Prime Editing在真菌中实现单碱基精准修补，激活90%以上沉默的BGCs，为挖掘真菌"化学暗物质"提供工具。 技术意义：合成生物学驱动天然药物发现的里程碑，未来可能获得大量结构新颖的先导化合物。9. CLPP小分子激活剂诱导TNBC衰老（Cell Death & Disease） 首个线粒体蛋白酶CLPP小分子激活剂可选择性诱导TNBC细胞衰老并增强抗肿瘤免疫，开创了"蛋白酶激活剂"新型药物模式。 技术意义：诱导衰老而非直接杀伤，可能降低对正常组织的毒性，与ICB联合具有协同潜力。三、AI制药前沿1. Molexar：统一多模态分子基础模型 基于Fragment-SELFIES的统一框架，以小型参数量实现无条件生成、片段约束生成、靶点条件生成等多种模式，有效性达100%。 点评："一个模型、多种生成"降低了AIDD平台的维护成本，但Fragment-SELFIES对大环和螺环的表达能力仍需验证。2. 分子LLM的"伪泛化"问题被量化揭示 分子扰动实验表明，即使是单一结构编辑也会导致LLM性能显著下降，暴露了分子LLM在化学空间外推中的脆弱性。上下文调优（ICT）可部分缓解。 点评：重要警示——分子LLM应作为辅助工具而非独立决策系统，尤其在结构新颖性要求高的项目中。3. HGGT预测临床试验成功 异构门控图Transformer通过建模试验、疾病、药物、基因等实体间的复杂关系，在三期临床预测中取得SOTA性能。 点评：临床试验预测需要融合多模态知识图谱，而非仅依赖分子特征。对管线资源配置具有直接指导价值。4. XGBoost在结核耐药预测中击败深度学习 基于54,364条记录的基准测试显示，XGBoost在AUPRC和F1上优于神经网络。提醒领域重视数据质量与特征工程。 点评：在结构化基因组数据上，经典方法未必输给深度学习。模型选择应匹配数据结构，而非盲目追新。5. OpenEBM自主生成决策级临床证据 专门化模型在90.7%的评估中生成有效临床证据，显著优于GPT-5的3.8%。盲评中专家无法区分其推理与真人工作。 点评：证据合成领域的范式变革，但自主生成证据的监管认可和伦理边界尚待明确。四、本周深度解读英矽智能Rentosertib：AI制药的"高考"正式开考 Rentosertib进入III期，对AIDD领域的意义怎么强调都不为过。 在此之前，AI制药已经经历了两轮预期波动：第一轮是2020-2021年的"万能神药" hype，认为AI可以在几个月内发现新药；第二轮是2023-2024年的"幻灭期"，多个AI发现的分子在临床前或早期临床中失败，行业开始质疑AI是否只是"高级筛选工具"。 Rentosertib走到III期，意味着我们即将获得第一个真正严格的答案：AI能否在未知靶点上，从零开始设计出一个能在人体中长期安全有效的新分子？ 其靶点TNIK的选择本身就体现了AI的价值。TNIK此前被认为主要参与Wnt信号通路和细胞骨架调控，与肺纤维化的关联并不直观。AI通过对多组学数据、文献网络和化学蛋白质组学信息的整合挖掘，重新定位了TNIK在IPF中的核心作用——这种"跳出已有假设框架"的能力，正是人类研究者最难做到的。 但挑战同样严峻。IPF的III期临床以FVC下降速率为主要终点，需要大样本和长期随访，安慰剂效应和患者异质性都是潜在的"陷阱"。更重要的是，TNIK作为新靶点，其长期安全性特征完全未知。如果Rentosertib在III期中因安全性问题折戟，行业需要冷静分析：这是AI靶点预测的失败，还是激酶抑制剂成药的共性问题？ 无论结果如何，Rentosertib都已经推动了AIDD行业的成熟——它迫使平台开发者认真思考临床转化问题，而不仅仅是优化分子生成指标。GPNMB CAR-T：实体瘤治疗的"一箭双雕"策略 如果说Rentosertib代表了AI对小分子药物的颠覆，那么GPNMB CAR-T则代表了免疫治疗对实体瘤认知的颠覆。 传统上，我们开发CAR-T时只关心一个问题：肿瘤细胞上有什么抗原？但实体瘤的残酷现实是，即使清除了所有表达目标抗原的肿瘤细胞，残留的阴性克隆和免疫抑制微环境仍会共同导致复发。 GPNMB策略的高明之处在于，它同时回答了两个问题：肿瘤细胞上有什么？以及免疫微环境中谁在拖后腿？GPNMB同时表达于肿瘤细胞和TAMs，使CAR-T在杀伤肿瘤的同时，系统性清除了免疫抑制屏障。这相当于派出一支特种部队，不仅端掉敌方指挥部，还切断了敌方的通讯和补给线。 这种"双室抗原"策略的适用范围可能远不止胶质母细胞瘤。两篇独立研究同时指向GPNMB，且覆盖了截然不同的瘤种（胶质瘤和MiT/TFE融合瘤），提示GPNMB可能是一个真正的"泛实体瘤"靶点。对药物研发者而言，这提示未来的靶点筛选不应只关注肿瘤细胞，而应绘制"肿瘤-免疫-基质"全生态系统的抗原图谱。 当然，GPNMB CAR-T也面临已知风险——眼色素沉着异常。这要求在临床设计中纳入眼科学监测，或探索剂量分割给药策略。但相比其在难治性实体瘤中的潜力，这些风险是可控且可管理的。结语 本周的创新药领域呈现出一个清晰的趋势：技术边界的系统性拓展。 AI从辅助工具走向端到端主导，细胞治疗从杀伤走向调节，CAR-T从单一清除走向系统重塑，mRNA修饰从"够用"走向"更优"。这些进展并非孤立的技术迭代，而是共同指向一个核心命题——如何以更系统、更整合的方式干预疾病的复杂生物学。 对于身处这个行业的研发者而言，这意味着单一技能的时代正在过去。药化专家需要理解AI的边界，AIDD工程师需要理解临床生物学的复杂性，免疫治疗开发者需要理解代谢和神经系统的交叉影响。未来的创新药研发，属于那些能够在学科交界处找到突破口的人。参考文献 [1] 上海证券报：英矽智能即将启动全球首个AI创新药三期临床试验。http://www.cnstock.com/commonDetail/733363 [2] 东方财富：英矽智能全球首个AI制药III期启动。https://caifuhao.eastmoney.com/news/20260702113526907316890 [3] 东方财富/药明康德：7月6款创新药有望获FDA批准。https://caifuhao.eastmoney.com/news/20260701082310951426880 [4] 丁香园：FDA首款Treg细胞疗法获批。https://3g.dxy.cn/bbs/topic/53450592 [5] 网易号：医保初审落地，CXO+ADC+创新药三大风口。https://www.163.com/dy/article/L10U2IA10553TF8W.html [6] 今日头条：2026创新药大变天。http://m.toutiao.com/group/7658528736244974126 [7] 今日头条：国家药监局盘后重磅！细胞基因治疗30天"开绿灯"。http://m.toutiao.com/group/7658239996587016740 [8] 生物世界/网易号：Immunity：王广川/王正昕/许琛琦等发现增强肝癌免疫治疗的新靶点——SOAT1。https://www.163.com/dy/article/L12RNP5R053296CT.html [9] Immunity期刊。https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00253-0 [10] 癌度快报：癌度快报2026年6月30日。http://m.toutiao.com/group/7657131039994806826 [11] 今日头条：三线鼻咽癌！宜联B7H3 ADC中国优先审评。http://m.toutiao.com/group/7656874408547516954 [12] 搜狐医药：FDA批准Trodelvy用于一线治疗转移性三阴性乳腺癌。https://m.sohu.com/a/1042088099_120302393 [13] 今日头条：FDA批准Trodelvy一线治三阴乳腺癌。http://m.toutiao.com/group/7656417028839948852 [14] 今日头条：全球首个！百利天恒双抗ADC在华获批上市。http://m.toutiao.com/group/7654779381256061483 [15] 今日头条：兑现十年前瞻布局，百利天恒开启双抗ADC治疗新时代。http://m.toutiao.com/group/7656622595942744595 [16] 网易新闻：罕见癫痫患儿迎来基因级解药。https://www.163.com/dy/article/L0RJD1LS055615MF.html [17] Nature：TROP2 targeting reveals therapy-driven cell state dynamics in colorectal cancer。https://doi.org/10.1038/s41586-026-10705-2 [18] Nature：Dual tumour–myeloid targeting of glioblastoma with GPNMB CAR-T cells。https://doi.org/10.1038/s41586-026-10641-1 [19] Nature：Replication-stress-induced chromatin loops protect fork stability。https://doi.org/10.1038/s41586-026-10695-1 [20] Science：A dietary switch promotes sensory neuron–dependent cancer-associated cachexia。https://doi.org/10.1126/science.adz4196 [21] Cell：Ferroptosis inhibition enhances liver and lung graft function。https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00587-8 [22] Nature Medicine：Blood-based circular RNAs for early diagnosis of Alzheimer's disease。https://www.nature.com/articles/s41591-026-04458-8 [23] Nature：N4-Acetylcytidine enhances synthetic mRNA translation yield and fidelity。https://doi.org/10.1038/s41586-026-10729-8 [24] Nature Biotechnology：Prime editing for precise genome engineering and modulation of fungal metabolism。https://www.nature.com/nbt/ [25] Cell Death & Disease：Small molecule activators of the mitochondrial protease CLPP induce senescence in triple-negative breast cancer cells。https://www.nature.com/cddis/ [26] Drug Resistance Updates：GPNMB-directed CAR T cell therapy against MiT/TFE-family fusion-driven solid tumors。https://doi.org/10.1016/j.drup.2026.101439 [27] arXiv：Molexar: A Unified Multimodal Molecular Foundation Model for Drug Design。https://arxiv.org/abs/2606.25865 [28] arXiv：Do LLMs Truly Generalize in the Molecular Domain? A Perturbation-Based Analysis。https://arxiv.org/abs/2607.01800 [29] medRxiv：HGGT: Heterogeneous Gated Graph Transformer for Predicting Clinical Trial Success。https://www.medrxiv.org/content/10.64898/2026.06.28.26356795v1 [30] bioRxiv：Benchmarking the translational potential of AI-based drug-resistance prediction from Mycobacterium tuberculosis whole-genome sequencing data。https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.03.736369v1 [31] medRxiv：Autonomous generation of decision-grade clinical evidence。https://www.medrxiv.org/content/10.64898/2026.06.26.26356653v1 [32] arXiv：Structure-Regularized Interpretable TCR-Epitope Prediction。https://arxiv.org/abs/2606.30902 [33] arXiv：Probing Chemical Language Models: Effects of Pre-training and Fine-tuning。https://arxiv.org/abs/2607.02140 关于本期周报 本期覆盖周期：2026年6月29日 — 2026年7月5日 本报告仅供专业交流与学习参考，不构成投资建议