CAR T细胞组合疗法癌症治疗评述

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法通过工程化T细胞来靶向特定肿瘤抗原，在血液恶性肿瘤治疗中已经取得了显著的成功，且在自身免疫疾病中也表现出潜在的治疗效果。2024年7月25日，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院细胞免疫治疗中心的Carl H. June团队在《Cancer Cell》期刊上发表了一篇名为《CAR T细胞组合疗法治疗癌症》的评论文章。研究人员详细描述了CAR T细胞与其他肿瘤治疗方法的组合，重点探讨了多项临床试验中提升CAR T细胞疗效和降低副作用的结果，为未来研究提供了指导方向。

尽管CAR T细胞疗法在血液恶性肿瘤中取得了成功，但在维持长期疾病缓解和治疗实体瘤方面仍然面临挑战。因此，研究者开发了将CAR T细胞疗法与其他治疗手段（如抗体、病毒疗法和小分子药物）相结合的策略，以提高疗效和安全性。CAR T细胞疗法面临的主要问题包括T细胞的存活、耗竭和肿瘤抗原的丢失。此外，该疗法还可能导致细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）等严重副作用。对于实体瘤，CAR T细胞治疗的效果受限于T细胞递送困难和复杂的肿瘤微环境。但最近的临床试验显示，CAR T细胞在神经母细胞瘤、恶性胶质瘤和胃肠道癌症中取得了积极结果。

为了增强CAR T细胞的肿瘤杀伤能力，研究人员探索了多种组合疗法。例如，免疫检查点抗体与CAR T细胞的结合可以恢复肿瘤浸润淋巴细胞的功能，提高TME中的细胞持久性和有效性。靶向EGFRvIII的CAR T细胞与pembrolizumab结合在胶质母细胞瘤患者中显示出良好的安全性，但疗效有限。GD2-CAR T细胞与PD-1抗体结合治疗神经母细胞瘤的效果提升不明显，但在恶性胸膜间皮瘤中表现显著。

此外，肿瘤抗体/BiTEs与CAR T细胞的组合也显示出显著疗效。例如，ZUMA-14试验中，将CD19特异性CAR T细胞与Rituximab联合使用在难治性大B细胞淋巴瘤患者中获得了65%的完全缓解率和88%的总响应率。小分子药物如伊布替尼（Ibrutinib）和来那度胺（Lenalidomide）也被证明可以增强CAR T细胞的功能。

其他治疗手段如疫苗、溶瘤病毒（OV）、放射治疗和细胞因子与CAR T细胞的联合使用也在不断探索中。例如，NCT04503278研究中，针对CLDN6的CAR T细胞与RNA疫苗联合使用，取得了33%的客观反应率和67%的疾病控制率。研究表明，放射治疗可以作为CAR T细胞治疗的桥接方案或复发肿瘤的挽救治疗选择。

为了降低CAR T细胞治疗的副作用，研究者们探索了单克隆抗体和小分子抑制剂。例如，Tocilizumab和皮质类固醇分别用于缓解CRS和ICANS，但效果有限。Itacitinib作为选择性JAK1抑制剂，通过调节细胞因子信号通路来减轻炎症反应。而Duvelisib和Dasatinib则通过不同的机制减少CRS和ICANS相关的细胞因子产生。

总之，CAR T细胞疗法与多种治疗手段的联合显示出广泛的应用前景，但仍需深入研究以确定最佳组合策略，从而提升疗效并降低毒性，最终提高整体治疗的安全性。大量正在进行的临床试验将为此提供关键的数据支持。

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