EGFRvIII

▎药明康德内容团队编辑 在2024年，癌症治疗领域实现了多个突破。这一年，我们见证了大型医药企业在放射性药物研发上的积极布局，同时，抗体偶联药物、小分子靶向药物、分子胶降解剂以及下一代T细胞免疫疗法等前沿领域也成为了业界战略发展的重点，推动了精准肿瘤学迈向新的发展阶段。在这一年中，众多新药成功获批，为患者带来新的治疗希望。与此同时，一些处于临床开发阶段的疗法也显示出了广阔的前景。 近期，《自然》子刊Nature Cancer发文回顾了2024年癌症新药获批情况，以及其它抗癌疗法的研发进展。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料与这篇观点文章，与读者共同回顾这一年中癌症治疗领域的进展与革新。这些进展不仅对患者和医疗工作者有着深远的影响，也预示着未来癌症治疗的发展方向。 T细胞疗法领域实现多个“首次” 细胞疗法在血液学肿瘤领域已取得了显著成就。然而，实体瘤因其免疫抑制性肿瘤微环境以及抗原表达的异质性等特点，为细胞疗法的应用带来了重重挑战。在2024年，首个针对实体瘤的T细胞疗法成功获得批准，标志着细胞疗法迈入了一个全新的时代，为多种类型肿瘤的治疗开辟了更为广阔的前景。 具体而言，2024年2月16日，美国FDA加速批准了Iovance Biotherapeutics的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel），用于治疗晚期黑色素瘤。Amtagvi不仅是首款获批的TIL疗法，也是首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法，这在细胞疗法的发展史上具有重要意义。这种创新疗法依赖于从患者的癌症组织中提取并纯化肿瘤驻留的、针对新抗原的T细胞，并在体外进行扩增。当这些T细胞被重新输回患者体内时，它们能够识别并攻击恶性癌细胞，为黑色素瘤患者提供了一种个体化的治疗方法。 此外，在同年8月，首个针对实体肿瘤的工程化T细胞疗法Tecelra（afami-cel）获得FDA批准上市，用于治疗既往接受过化疗的某些HLA类型的晚期MAGE-A4+滑膜肉瘤成人患者。Tecelra利用慢病毒载体在患者来源的T细胞中表达亲和力增强的T细胞受体（TCR），专门针对MAGE-A4——一种在滑膜肉瘤和其他实体癌症中常见的肿瘤相关抗原。 目前，许多TCR和TIL细胞疗法正处于临床开发阶段，并有望在未来几年内上市。例如，Adaptimmune Therapeutics的工程化TCR-T细胞疗法lete-cel目前正处于2期临床开发阶段。根据2024年11月公布的临床试验结果，64名患有滑膜肉瘤或黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）的患者中有27名（42%）达成了根据RECIST v1.1标准的缓解，并且这些患者的中位缓解持续时间超过一年。Adaptimmune计划在2025年年底前启动lete-cel的生物制品许可申请（BLA）滚动提交，用于治疗晚期或转移性滑膜肉瘤和MRCLS。 由Immatics研发的TCR-T细胞疗法IMA203在1b期临床试验中表现出色，92%的转移性黑色素瘤患者的疾病得到了控制，且患者的中位缓解持续时间超过一年。基于这些积极的数据，Immatics已于2024年12月启动了3期临床试验SUPRAME，预计患者招募将于2026年完成，并计划在2026年初进行预定的中期分析。 在2024年，针对实体肿瘤的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法取得了显著进展。特别是在胶质母细胞瘤治疗领域，今年公布的几项早期试验显示，下一代CAR工程技术有望克服肿瘤抗原异质性和免疫抑制问题，这些难题曾长期阻碍该领域的发展。例如，3月份《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的研究结果显示，3名复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者在接受名为CARv3-TEAM-E的CAR-T细胞疗法治疗后，大脑肿瘤在1-5天内迅速缩小，其中一名患者的肿瘤在第5天几乎完全消失，另一名患者的病情缓解时间超过5个月。CARv3-TEAM-E是一种靶向表皮生长因子受体III型突变体（EGFRvIII）的CAR-T疗法，EGFRvIII作为一种肿瘤特异性抗原，在正常组织细胞中并不表达，因此可作为肿瘤治疗的候选靶点。此外，该疗法通过分泌T细胞结合抗体分子（TEAM）可同时靶向野生型EGFR蛋白。 为了解决目前体外CAR-T细胞疗法产品的复杂性和高制造成本问题，近年来，研究者开发了直接在体内制造CAR-T细胞的替代策略。这些策略包括通过工程纳米载体或病毒载体直接引入编码CAR的转基因，在体内生成CAR-T细胞。目前，已有多家公司在体内CAR-T细胞疗法领域布局，如Interius、Umoja和Kelonia采用了能够使免疫细胞发生永久性变化的工程化慢病毒载体，而Capstan、Myeloid Therapeutics、Orbital和Orna则优先考虑脂质纳米颗粒（LNPs），以在目标细胞中诱导CAR表达的短暂激增。2024年7月，Interius BioTherapeutics宣布其在研体内CAR-T疗法INT2104的临床1期试验已获得许可，用于治疗B细胞恶性肿瘤。该公司已在10月完成首例患者给药，并预计该临床试验在2025年第一季度有望实现关键里程碑。根据行业媒体STAT报道，INT2104是首个进入人体临床试验的体内CAR-T疗法。 ▲已进入/即将进入临床阶段的体内CAR免疫细胞疗法（数据来源：参考资料[2]） 除了批准创新细胞疗法，美国FDA还扩展了多款细胞疗法的批准适应症。例如，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）旗下的CD19 CAR-T疗法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，liso-cel），该疗法在2021年首次获得FDA批准上市，此后多次获得FDA批准扩展适应症。2024年，FDA批准其用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者，成为首款用于上述适应症的CAR-T细胞疗法。再者，两种已获批的BCMA CAR-T疗法——Carvykti和Abecma，在2024年得到FDA批准扩展适应症，获批在多发性骨髓瘤治疗的早期阶段使用。 创新免疫药物多点突破，引领癌症治疗新时代 2024年5月，FDA批准了针对CD3和DLL3的双特异性T细胞结合器（BiTE）Imdelltra（tarlatamab）上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。这一批准标志着Imdelltra成为首款用于治疗实体瘤的BiTE疗法。随着Imdelltra的获批，针对DLL3的靶向研究获得了新的动力，目前有几种针对DLL3的双特异性、三特异性抗体和抗体偶联药物（ADC）正处于临床开发阶段。 2024年还有其他创新免疫药物取得了显著进展。这一年，双特异性抗体Ziihera（zanidatamab）、IL-15受体超级激动剂Anktiva、以及靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的抗体Vyloy（zolbetuximab）等创新疗法相继上市，分别用于治疗胆道癌、非肌层浸润性膀胱癌、胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌。这些疗法在各自的治疗领域均为“first-in-class”疗法。具体来说，Jazz Pharmaceuticals在其新闻稿中宣布，Ziihera是FDA批准的首款用于治疗HER2阳性胆道癌的HER2靶向双特异性抗体。Anktiva是首个用于治疗对BCG无应答且伴有原位癌的非肌层浸润性膀胱癌的IL-15受体超级激动剂；Vyloy则是美国FDA批准的首个CLDN18.2靶向疗法。这些突破性疗法的上市，为患者提供了新的治疗选择，并可能改变未来癌症治疗的格局。 多款“first-in-class”药物重塑癌症靶向治疗 在2024年，癌症治疗领域迎来了一些创新靶向疗法的问世，这些疗法或是针对创新靶点，或是在作用机制上展现出独特优势。 6月，Rytelo（imetelstat）获得了美国FDA的批准，用于治疗骨髓增生异常综合征的成年患者，成为首个获得美国FDA批准的端粒酶抑制剂。Rytelo作为一种“first-in-class”的寡核苷酸端粒酶抑制剂，通过抑制端粒酶活性，控制癌变干细胞和祖细胞的无序增殖，诱导癌变细胞凋亡，具有改变疾病进程的活性。它被行业媒体Evaluate列为今年有望获批的10大潜在重磅疗法之一。 此外，美国FDA还批准了“first-in-class”小分子抑制剂Revuforj（revumenib），用于治疗携带KMT2A易位的复发或难治性（R/R）急性白血病的成人和1岁以上儿童患者。根据新闻稿，Revuforj是首款获批用于此类患者群体的menin抑制剂，是一款针对menin-KMT2A相互作用的强效、选择性小分子抑制剂，其新药申请曾获得美国FDA的优先审评资格以及突破性疗法认定。 今年还批准了几种靶向药物，虽然它们不是“first-in-class”药物，但对特定患者群体来说具有一定优势或独特的益处。例如Lazcluze（lazertinib），这是一种第三代EGFR抑制剂，专门针对带有EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者，这是一种在使用EGFR阻断剂治疗后常见的耐药突变。还有Itovebi（inavolisib），这是一种选择性PI3Kα抑制剂，被批准用于治疗特定类型的乳腺癌肿瘤。由于专注于PI3K的某一亚型，inavolisib展现出较少的非靶向活性，从而比此前选择性较差的抗PI3K药物具有更有利的安全性特征。 在神经系统肿瘤领域，2024年有两种新的小分子药物获批用于治疗脑部肿瘤。一种是Day One Biopharmaceuticals开发的泛RAF激酶抑制剂Ojemda（tovorafenib），另一种是Servier Pharmaceuticals公司的IDH1/2双重抑制剂Voranigo（vorasidenib），分别用于治疗携带BRAF重排（包括融合）变异的儿童低级别胶质瘤患者和携带易感IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的12岁及以上成人和儿童患者。根据新闻稿，这两种疗法是FDA批准的首款用于上述患者群体的疗法。Ojemda是一款高度特异性的泛RAF激酶抑制剂，能够抑制携带BRAF融合或BRAF V600突变的肿瘤生长，并且具有大脑渗透性。Voranigo是一款具有脑渗透性与选择性的口服双重抑制剂，可抑制突变的IDH1/2蛋白，曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定。 2024年，人们对针对KRAS蛋白的药物研发寄予厚望，尤其是期望在KRAS G12C变异之外的突变上寻求突破。Revolution Medicines开发了一种选择性针对KRAS G12D的药物RMC-9805，根据1期临床试验数据，接受RMC-9805治疗的胰腺导管腺癌（PDAC）患者的疾病控制率高达80%，显示出治疗PDAC的潜力。 2024年在癌症治疗领域是充满突破的一年，其中，针对实体肿瘤的T细胞疗法进展尤为引人注目。同时，新的小分子药物为那些难以治疗的癌症提供了新的靶向治疗选择。展望2025年，我们期待看到更多创新疗法的涌现，并见证它们重塑癌症治疗的格局，为患者带来福音。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Dolgin, E. Cancer drug approvals and setbacks in 2024. Nat Cancer 5, 1756–1758 (2024). https://doi.org/10.1038/s43018-024-00873-3 [2] In vivo CAR T cells move into clinical trials，Retrieved December 24, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41573-024-00150-z [3] Bui, Thuy Anh et al. “Advancements and challenges in developing in vivo CAR T cell therapies for cancer treatment.” EBioMedicine vol. 106 (2024): 105266. doi:10.1016/j.ebiom.2024.105266 [4] 各公司官网 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

摘要：双特异性抗体作为生物医药领域的明星分子，全球超过85个项目正处于临床开发阶段，覆盖癌症、炎症性疾病、血友病等多个疾病领域。这些抗体通过同时靶向两个不同的抗原或表位，展现出独特的治疗潜力。本文综述了双特异性抗体的全球管线现状，分析了主要靶点和作用机制，并探讨了临床开发中的挑战与市场前景。随着技术的不断进步和临床研究的深入，双特异性抗体有望为患者带来更多的治疗选择，并改善治疗效果，预示着全球管线和靶点研究的新纪元。1. 概述1.1 定义与特点 双特异性抗体（Bispecific Antibodies，BsAbs）是一种人工设计的抗体，能够同时特异性结合两种不同的抗原或同一抗原的两个不同表位。这种独特的双靶向能力使得双特异性抗体在治疗多种疾病，尤其是癌症方面展现出巨大的潜力。与单克隆抗体相比，双特异性抗体的主要特点包括： 高度特异性：双特异性抗体可以同时靶向两个不同的分子，提高治疗的精准度。 增强疗效：通过同时激活或抑制两个信号通路，双特异性抗体可能增强治疗效果。 创新作用机制：双特异性抗体可以桥接免疫细胞和肿瘤细胞，如T细胞重定向双特异性抗体，增强免疫细胞对肿瘤的杀伤能力。1.2 全球管线现状 截至目前，全球有超过85个双特异性抗体处于临床开发阶段，覆盖了广泛的疾病领域。以下是全球双特异性抗体管线的一些关键数据和趋势： 癌症治疗：癌症是双特异性抗体临床开发的主要领域，约占所有管线的86%。这些双特异性抗体主要靶向血液学恶性肿瘤和实体瘤，其中一些已经进入后期临床试验阶段。 非癌症适应症：除了癌症，双特异性抗体也被开发用于治疗炎症性疾病、血友病等非肿瘤疾病。例如，Emicizumab是首个获批用于治疗血友病的双特异性抗体。 技术平台多样性：已有20多个不同的商业化技术平台用于双特异性抗体的开发，这些平台通过不同的设计策略解决链相关问题，提高了双特异性抗体的功能性和稳定性。 临床研究增长：近年来，全球双特异性抗体的临床研究数量逐年增加，反映了该领域的活跃度和发展潜力。 市场潜力：根据市场分析，双特异性抗体市场规模在2014-2022年间从0.03亿美元增长至57.93亿美元，显示出强劲的增长势头。 综上所述，双特异性抗体因其独特的治疗潜力和广泛的应用前景，已成为全球生物医药研发的热点领域。随着技术的进步和临床研究的深入，预计未来将有更多的双特异性抗体药物获批上市，为患者提供更多的治疗选择。2. 临床应用2.1 癌症治疗 双特异性抗体在癌症治疗领域的应用占据了其临床管线的主要部分，全球超过85个双特异性抗体中约86%针对癌症治疗。这些双特异性抗体的开发反映了其在提高治疗效果和克服耐药性方面的潜力。 血液学恶性肿瘤：在血液学恶性肿瘤治疗中，双特异性抗体主要靶向CD19、CD20、CD33等已知的B细胞或髓系抗原。例如，靶向CD19和CD3的blinatumomab已获FDA批准用于治疗急性B淋巴细胞白血病。此外，还有约14个双特异性抗体正在临床上接受评估，包括靶向HER2、EGFR变体(v)III、PSMA和EpCAM等实体瘤抗原的bsTCEs。 实体瘤治疗：双特异性抗体在实体瘤治疗中的应用也在不断扩展。例如，靶向HER2的双特异性抗体ZW25正在开发中，旨在通过同时结合HER2上的两个非重叠表位来增强结合强度和治疗效果。此外，一些双特异性抗体如JNJ-61186372和Zenocutuzumab正在临床研究中，它们联合靶向多个致癌受体酪氨酸激酶(RTKs)，如EGFR和HER2，以克服耐药性问题。 T细胞重定向：约一半的临床阶段双特异性抗体是T细胞参与的双特异性抗体(bsTCEs)，它们通过结合T细胞上的CD3ε激活T细胞，进而杀伤肿瘤细胞。尽管基于CD3的bsTCEs具有良好的前景，但也存在潜在的高毒性和疗效限制问题，这促使研究者探索招募特定的T细胞亚群来提高治疗效果。2.2 非癌症适应症 双特异性抗体的应用不仅限于癌症治疗，它们也在非癌症适应症中展现出治疗潜力，如炎症性疾病、血友病等。 炎症性疾病：双特异性抗体在炎症性疾病的治疗中也一直是研究的重点。这些双特异性抗体通过同时靶向炎症介质和免疫细胞上的受体，以期达到更好的抗炎效果。 血友病：2017年，FDA批准了emicizumab，这是首个用于治疗血友病的双特异性抗体。Emicizumab靶向凝血因子X和因子IXa，通过模拟凝血级联反应中的天然凝血因子VIIIa的功能，为A型血友病患者提供了新的治疗选择。 传染性疾病：双特异性抗体也被开发用于传染性疾病治疗，如HIV感染和乙型肝炎病毒。这些双特异性抗体旨在将CD8+ T细胞重定向到表达病毒表面抗原的被感染细胞，增强病毒特异性免疫反应。 再生医学：基于双特异性抗体的重定向策略正在研究中，以增强干细胞和祖细胞的靶向递送，改善组织再生的效率。 综上所述，双特异性抗体的临床应用范围正在不断扩大，它们在癌症和非癌症适应症中的治疗潜力正逐步被发掘。随着临床研究的深入和新药上市，预计双特异性抗体将为患者提供更多的治疗选择，并改善治疗效果。3. 靶点分析3.1 主要靶点介绍 双特异性抗体的靶点选择是其研发过程中的关键环节，目前全球临床管线中的双特异性抗体涉及多种靶点，以下是一些主要的靶点介绍： CD19和CD3：CD19是B细胞表面的标志物，而CD3是T细胞表面的标志物。这一组合的双特异性抗体，如blinatumomab，通过将T细胞重定向至B细胞，增强了对B细胞相关癌症的免疫反应。目前，这类双特异性抗体在治疗急性B淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中显示出显著效果。 HER2：HER2是一种在某些乳腺癌和胃癌细胞表面过表达的受体酪氨酸激酶。靶向HER2的双特异性抗体，如ZW25，通过同时结合HER2上的两个不同表位，增强了对肿瘤细胞的杀伤效果。 EGFR和HER3：这两个靶点在多种实体瘤中表达，尤其是在非小细胞肺癌中。双特异性抗体通过同时阻断这两个靶点，可以减少肿瘤逃逸的可能性，并提高治疗效果。 CD38：CD38是一种在多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的抗原。双特异性抗体通过靶向CD38，可以增强对多发性骨髓瘤的治疗效果。 PSMA：前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌中高度表达。靶向PSMA的双特异性抗体正在开发中，用于提高对前列腺癌的治疗效果。3.2 靶点选择的科学依据 双特异性抗体的靶点选择基于以下几个科学依据： 疾病生物学：靶点的选择通常基于对疾病生物学的深入理解，包括疾病相关抗原的表达模式、信号通路和疾病进展过程中的关键分子。 临床需求：选择的靶点应满足临床上未被满足的治疗需求，特别是在单克隆抗体治疗中出现耐药性或疗效不足的情况下。 免疫学机制：双特异性抗体的设计常常基于免疫学机制，如通过T细胞重定向来增强对肿瘤的免疫反应，因此选择的靶点需要能够促进这种免疫反应。 药物动力学和药效学：靶点的选择还需考虑药物动力学和药效学特性，确保双特异性抗体能够在体内达到有效的浓度，并发挥预期的生物学效应。 安全性和耐受性：选择的靶点应具有较好的安全性和耐受性，以减少潜在的副作用和免疫原性。 靶点验证：靶点的选择通常基于大量的前期研究，包括实验室研究、动物模型和早期临床试验，以验证靶点的有效性和安全性。 综上所述，双特异性抗体的靶点选择是一个复杂的过程，涉及多学科的知识和技术创新。随着对疾病生物学和免疫学机制的进一步理解，预计未来将有更多的创新靶点被发掘，并应用于双特异性抗体的开发中。4. 技术平台4.1 现有技术平台概览 双特异性抗体的开发依赖于创新的技术平台，这些平台通过解决双特异性抗体设计和生产中的特定挑战，使得双特异性抗体的商业化成为可能。以下是一些全球范围内广泛使用的技术平台概览： BiTE®平台：由Amgen开发，BiTE®平台通过串联单链抗体(scFv)的形式，将两个不同的抗原结合位点连接在一起，代表药物有Blincyto，用于治疗急性B淋巴细胞白血病。 DuoBody®平台：由Genmab开发，DuoBody®平台能够产生类似于天然IgG的双特异性抗体，通过Fab臂交换技术实现，已成功应用于Rybrevant和Tecvayli等药物的开发。 CrossMAb®平台：由Roche开发，CrossMAb®平台通过分子模块交换和Knob-into-hole技术解决轻重链错配问题，代表药物有Hemlibra，用于治疗A型血友病。 DART®平台：由MacroGenics开发，DART®平台产生的双特异性抗体由两条多肽链结合形成，通过二硫键提高稳定性，并可通过融合Fc片段延长半衰期。 TandAb平台：由Affimed开发，TandAb平台产生的四价双特异性抗体，针对两种抗原各有两个结合位点，结构为Fv1-Fv2-Fv2-Fv1。4.2 技术平台的比较与选择 在选择双特异性抗体的技术平台时，需要考虑多个因素，包括平台的成熟度、产品的成药性、生产效率、临床效果和安全性等。以下是对不同技术平台的比较： 成熟度与批准情况：BiTE®、DuoBody®和CrossMAb®等平台已有药物获批上市，显示出较高的成熟度和可行性。这些平台在临床效果和安全性方面已有验证，为新药开发提供了可靠的基础。 生产效率与成本：DuoBody®和CrossMAb®等平台由于能够产生类似于天然IgG的双特异性抗体，可能在生产效率和成本控制方面具有优势。这些平台的生产工艺相对成熟，有助于降低生产成本和提高产量。 临床效果与安全性：不同技术平台产生的双特异性抗体在临床效果和安全性方面可能存在差异。例如，BiTE®平台的Blincyto由于其较短的半衰期，需要频繁给药，可能影响患者依从性。而DART®平台通过融合Fc片段延长了半衰期，改善了这一问题。 创新性与适应症：一些新兴的技术平台，如TandAb平台，提供了新的结构设计，可能适用于特定的适应症和创新治疗机制。这些平台的创新性为双特异性抗体的开发提供了新的可能性。 综上所述，技术平台的选择应基于具体的治疗目标、药物特性和市场需求。随着双特异性抗体领域的不断发展，预计未来将有更多创新的技术平台出现，为双特异性抗体的开发提供更多选择。5. 机制与作用模式5.1 细胞桥接机制 双特异性抗体的细胞桥接机制是其最引人注目的作用模式之一，尤其在癌症治疗领域显示出巨大潜力。这一机制主要通过以下方式发挥作用： T细胞重定向：双特异性抗体能够将T细胞重定向至肿瘤细胞，通过同时结合T细胞上的CD3ε和肿瘤细胞表面的特异性抗原，如CD19或HER2。这种物理连接激活T细胞，导致其释放细胞毒素，进而杀伤肿瘤细胞。目前，约有40多个T细胞重定向双特异性抗体正处于临床开发阶段，用于治疗血液学肿瘤和实体肿瘤。 免疫细胞募集：除了T细胞，双特异性抗体还可以桥接其他类型的免疫细胞，如自然杀伤(NK)细胞，通过结合NK细胞表面的CD16与肿瘤细胞表面的抗原，增强免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤能力。 疗效与安全性：细胞桥接机制的双特异性抗体在提高治疗效果的同时，也面临着潜在的安全性挑战。例如，由于T细胞的广泛激活可能导致的细胞因子释放综合征(CRS)，需要通过剂量控制和监测来管理。5.2 受体交联机制 双特异性抗体的受体交联机制涉及将两个或多个受体或配体拉近，从而激活或抑制特定的信号通路。这一机制在多种疾病治疗中显示出应用潜力： 信号通路抑制：在实体瘤治疗中，双特异性抗体可以通过同时靶向两个不同的受体酪氨酸激酶(RTKs)，如EGFR和HER2，阻断肿瘤生长和存活的信号通路。这种策略有助于克服单靶点治疗中出现的耐药性问题。 免疫检查点调节：双特异性抗体还可以同时靶向两个免疫检查点，如PD-1和CTLA-4，以增强T细胞的活化和抗肿瘤免疫反应。这种双重阻断策略已经在一些早期临床研究中显示出潜在的疗效。 功能性复合体形成：双特异性抗体通过同时结合同一抗原的两个不同表位，如HER2的两个非重叠表位，可以形成功能性复合体，增强对肿瘤细胞的杀伤效果。这种Biparatopic双特异性抗体在提高治疗效果的同时，也减少了脱靶效应的风险。 综上所述，双特异性抗体的细胞桥接和受体交联机制为其在多种疾病治疗中提供了新的策略和可能性。随着临床研究的深入和新药上市，预计这些机制将进一步推动双特异性抗体在精准医疗中的应用。6. 临床开发挑战6.1 安全性与有效性评估 双特异性抗体的临床开发过程中，安全性与有效性评估是关键环节。这些评估不仅决定了药物能否顺利进入市场，也直接影响患者的治疗结果。 临床试验设计：全球超过85个双特异性抗体处于临床开发阶段，每个抗体的临床试验设计都需要精确评估其安全性和有效性。例如，针对T细胞重定向双特异性抗体，临床试验通常包括剂量递增研究以确定最大耐受剂量和合理的生物效应水平（MABEL）。 剂量确定：剂量确定是评估双特异性抗体安全性和有效性的重要步骤。通过群体药代动力学（Population PK, PPK）模型，可以将多个研究的数据汇集，以预测药物在人体中的药代动力学行为，从而确定合适的剂量。 疗效评估：疗效评估通常依赖于生物标志物和临床终点。例如，对于治疗癌症的双特异性抗体，客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）是常用的疗效评估指标。而对于治疗非癌症疾病的双特异性抗体，如血友病的emicizumab，年出血率（ABRs）和凝血因子活性是关键的疗效评估指标。 安全性监测：安全性监测包括对不良事件（Adverse Events, AEs）的记录和分析。特别关注的是免疫相关不良事件，如细胞因子释放综合征（CRS），这在T细胞重定向双特异性抗体中较为常见。通过严格的监测和适时的干预措施，可以管理这些风险。6.2 免疫原性问题 双特异性抗体作为治疗性蛋白，其免疫原性问题一直是临床开发中的挑战。 抗药抗体（ADA）的形成：双特异性抗体进入体内后可能引发免疫反应，产生抗药抗体。ADA分为中和抗体（nAbs）和非中和抗体（non-nAbs），它们对药物的疗效和安全性有重要影响。例如，blinatumomab的ADA发生率为1%，而catumaxomab的所有患者均产生ADA，但并未显著影响治疗效果。 免疫原性风险因素：双特异性抗体的免疫原性与药物结构、患者的免疫状态、给药途径等因素相关。例如，含有外源序列的双特异性抗体可能具有更高的免疫原性风险。 免疫原性评估：在临床前和临床研究中，需要对双特异性抗体的免疫原性进行评估。这包括监测ADA的发生率、滴度和对药物PK/PD的影响。对于已上市的双特异性抗体，如emicizumab，ADA的监测显示其免疫原性较低，但仍需持续关注。 免疫原性管理：为了降低免疫原性风险，可以采取多种策略，如提高抗体的人源化程度、优化给药方案和使用免疫抑制剂。此外，治疗药物浓度监测（TDM）也是一种有效的管理手段，可以帮助调整给药方案，以保持药物在治疗窗内，减少免疫原性风险。 综上所述，双特异性抗体的临床开发面临着安全性与有效性评估以及免疫原性问题的挑战。通过精心设计的临床试验、严格的安全性监测和免疫原性评估与管理，可以有效地推进双特异性抗体的研发进程，并最终为患者带来新的治疗选择。7. 市场前景与投资趋势7.1 市场前景分析 双特异性抗体的市场前景备受业界关注，其在全球管线中的活跃度和多样化的治疗领域预示着广阔的市场潜力。 市场规模增长：根据华经产业研究院的数据，全球双特异性抗体市场规模从2014年的0.03亿美元增长至2022年的57.93亿美元，年复合增长率高达45.2%。预计到2024年，中国双特异性抗体行业市场规模将达到50亿元人民币，显示出强劲的增长势头。 临床管线活跃：全球有超过85个双特异性抗体处于临床开发阶段，其中约86%的分子在癌症患者中进行评估。这一数据反映了双特异性抗体在癌症治疗领域的研发热情和市场潜力。 适应症扩展：双特异性抗体的应用范围正从癌症治疗扩展到炎症性疾病、血友病等非肿瘤领域。例如，Emicizumab作为首个获批的非癌症适应症双特异性抗体，为血友病治疗提供了新的方案。7.2 投资趋势观察 双特异性抗体领域的投资趋势显示出资本对于这一新兴技术的高度关注和信心。 投资活跃度：自2018年以来，中国在双特异性抗体领域的投资和合作开发显著活跃。例如，康宁杰瑞与赛诺菲的合作，以及信达生物与罗氏的合作，都是国际合作的典型案例，显示出资本对于双特异性抗体研发的支持和期待。 技术平台投资：随着双特异性抗体技术平台的成熟，如BiTE、DuoBody、CrossMAb等，投资趋势开始向这些平台技术集中。这些平台的成功应用和商业化前景吸引了大量投资。 早期研发投资：尽管双特异性抗体研发仍处于早期阶段，但全球每年新开的双特异性抗体临床试验数量逐年增加，显示出投资者对于早期研发项目的兴趣和信心。 市场竞争与合作：市场竞争格局尚不明确，企业研发竞争尚不充分。因此，掌握相关技术平台的企业更容易获得投资，成为未来双特异性抗体领域的龙头代表企业。 综上所述，双特异性抗体的市场前景广阔，投资趋势活跃，尤其是在技术平台和早期研发领域。随着临床研究的深入和新药上市，预计双特异性抗体将为投资者带来显著的回报。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

关注并星标CPHI制药在线 2024年11月29日，南京维立志博生物科技股份有限公司 （以下简称“维立志博”）在港交所递交招股书，拟香港主板IPO上市。 维立志博成立于2012年，主要致力于肿瘤、自身免疫性疾病及其他重大疾病方面的研发需求。在持续了将近3年的资本寒冬下，IPO终止现象屡见不鲜，据公开数据显示，2023年IPO终止的企业数量达到39家，2024年现象持续恶化。如此背景下，维立志博无疑是一个可以参照的Biotech创新样本。我们从其管线出发，来看一看这家公司别样的生存之道。 01 聚焦高门槛靶点，持续输出FIC/BIC新药 维立志博从成立之初就将“解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求或临床空白”作为自身发展的使命，走在肿瘤免疫治疗的前沿，致力于开发使PD-1/PD-L1单抗或其他免疫疗法治疗无效的癌症患者重新获益的创新疗法，为患者带来全球领先的首创新药（First-In-Class，FIC）或同类最佳新药（Best-In-Class，BIC）。 目前，维立志博拥有12款创新候选药物的差异化管线，6款已进入临床阶段，其中4款临床进度全球领先：LBL-024、LBL-034、LBL-033、LBL-007。以LBL-024为例，我们来一窥维立志博精益求精的创新精神。 LBL-024是维立志博的核心产品，该创新药为一款PD-L1/4-1BB双抗。目前，LBL-024已进入肺外神经内分泌癌（EP-NEC）的单臂关键性临床试验，一旦获批成功，将成为全球首款靶向4-1BB的药物。 4-1BB（又称CD137），是一种在免疫系统多种细胞上表达的共刺激受体，包括活化的CD4+和CD8+T细胞、自然杀伤T细胞（NKT）和自然杀伤细胞（NKs）、树突状细胞（DC）以及Treg细胞等。 由于其表达广泛，而且4-1BB能够增加T细胞存活和细胞因子的产生，从而增强免疫效应，因此4-1BB已成为癌症免疫治疗的明星靶点。 在4-1BB的布局上，BMS等较早入场，但是并未如愿上市。BMS的urelumab（BMS-663513）是第一个进入临床试验的靶向4-1BB治疗药物，是一种IgG4单克隆抗体。然而，由于Ⅰ期和Ⅱ期临床数据均显示出较高的肝脏毒性而使研发进展缓慢。 肝毒性也是其他靶向4-1BB的单抗药物进展缓慢的原因。为了克服这一挑战，LBL-024采用了维立志博的独创X-body平台，进行了独特设计。维立志博将LBL-024的结构调整为2:2，这样既能与肿瘤相关抗原PD-L1特异性地结合，将对4-1BB的共刺激定位在肿瘤环境内；还能降低对4-1BB的亲和力，大大减少了LBL-024与体内其他部位4-1BB的相互作用，从而降低了器官系统毒性的风险。 在单药治疗晚期肿瘤的Ⅰ/Ⅱ临床研究中，LBL-024耐受性良好，安全性可控，与当前已批准免疫治疗方案比较，未见新的安全性信号。截至目前的临床数据与现有治疗相比，LBL-024单药治疗晚期肺外神经内分泌癌（EP-NEC）的客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）均提高了2倍以上。LBL-024于2024年10月9日获CDE突破性治疗药物认定。 在针对4-1BB药物开发领域，目前布局企业研发的产品有单抗，双抗以及多抗。鉴于MNC在4-1BB单抗临床开发和研究过程中已经观察到，单抗的疗效和安全性数据表现难以令人满意，目前入局的国内药企已将火力转向双抗或多抗领域。如天境生物与韩国ABL Bio合作开发的Claudin 18.2 &/4-1BB 双抗TJ-CD4B、基石药业靶向PD-L1/4-1BB/HSA的三抗产品CS2006、百利药业的四抗——GNC-038（PD-L1/4-1BB/CD3/CD19，用于血液瘤）、GNC-039（PD-L1/4-1BB/CD3/EGFRvⅢ，实体瘤）、GNC-035（PD-L1/4-1BB/CD3/CD19/ROR）目前都已进入临床。  全球目前还有多款4-1BB药物进入临床研究阶段，尽管对4-1BB的探索由来已久，但受安全性制约，全球尚无一款4-1BB靶向药物获批上市。LBL-024是最早敲开监管大门的4-1BB双抗药物，如若获批上市，将在巨大的4-1BB市场占据重要地位。 维立志博的第二款核心产品LBL-034，是一款靶向GPRC5D/CD3的TCE，基于维立志博独有的LeadsBody平台开发而成，其采用2:1非对称结构，拥有2个靶向GPRC5D的高亲和力Fab以及1个靶向CD3的低亲和力scFc。临床前研究表明，LBL-034在多种细胞增殖抑制试验中和体内药效模型中表现出优于已获批GPRC5D/CD3双抗Talquetamab的疗效。2024年10月，LBL-034获FDA孤儿药资格认定，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）成人患者。目前，LBL-034是全球临床进度第二的GPRC5D/CD3双抗。 维立志博的第三款核心产品LBL-033，是目前全球仅有的两款已进入临床阶段的MUC16/CD3 TCE之一。MUC16（粘蛋白16）是一种高度糖基化的跨膜蛋白，在卵巢癌等多种恶性肿瘤细胞表面高度表达，并与生长因子相互作用，诱导肿瘤的发生和发展。LBL-033双抗同时靶向表达MUC16的肿瘤细胞和表达CD3的T细胞，介导T细胞对MUC16阳性肿瘤细胞的特异性杀伤，从而起到抗肿瘤作用。在结构设计上，公司对靶向MUC16的结合表位以及靶向CD3的亲和力等多个方面做了大量的优化，以期达到安全性和有效性的平衡。在临床前模型中，LBL-033表现出较强的抗肿瘤作用。 维立志博的第四款核心产品LBL-007 ，是一款靶向LAG-3的全人源IgG4单克隆抗体。其设计为LAG-3的独特表位，能以高亲和力与LAG-3结合，并阻断LAG-3与所有已识别免疫抑制配体结合，增强免疫应答。 在临床研究中，LBL-007结合PD-1抑制剂的联合疗法在各种肿瘤类型中均表现出良好的协同抗肿瘤效果及良好的安全性。2021年，百济神州以7.72亿美元引进LBL-007，目前该药在全球处于临床阶段的LAG3 靶向单克隆抗体中临床进度位居前三。 可以看出，维立志博一直在致力于具有极大潜力的高门槛靶点的研发。另外在11月7日，维立志博宣布，与Aditum Bio成立研发公司Oblenio Bio，并将CD3/CD19/BCMA三抗授权给Olenio Bio。通过此次运作，维立志博将收获3500万美元预付款和近期里程碑金额，以及5.79亿美元的开发、监管、销售里程碑金额。维立志博在专注于研发的同时，也在通过BD合作更好地反哺研发。 02 真创新，是维立志博的底气 除了TCE管线和多抗管线之外，维立志博还搭建了ADC技术平台。在招股书中，公司公开了两款处于IND准备阶段的ADC，分别为靶向PSMA的LBL-013和靶向FGFR2b的LBL-052。这两款药物系2023年4月，维立志博与百凯医药签订合作开发协议，共同开发而来，LBL-013主要针对前列腺癌，LBL-052的开发方向为乳腺癌及胃癌。 致力于开发FIC、BIC的真创新，是维立志博在寒冬下前行的底气。公司始终坚持创新研发和产品差异化，这也是国内生物医药企业深化发展的策略和方向。 当下，经济下行周期中投资者由于对风险的厌恶，造成了对创新药的避而不投。然而潮起潮落终有时，当投资者信心恢复，只有少数具有“真创新”能力的创新药企能够穿越市场周期，迎来新的发展阶段。 参考文献： 1.https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2024/106941/documents/sehk24112901736_c.pdf. 2.www.leadsbiolabs.com. 3.Sharma P, Siddiqui B A, Anandhan S, et al.The Next Decade of Immune Checkpoint Therapy[J].Cancer Discov,2021, 11 (4): 838-85. END 【智药研习社近期直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~