厦大吴乔团队发现GSDME全长诱导细胞焦亡

细胞焦亡（Pyroptosis）是由Gasdermin（GSDM）家族蛋白介导的一种程序性细胞死亡形式。近年来，越来越多的研究表明，细胞焦亡与多种疾病息息相关，如败血症、细菌感染、慢性炎症、自身免疫病、神经退行性疾病和肿瘤等。GSDM蛋白的C端对N端具有抑制功能，使得全长Gasdermin蛋白处于自抑制状态，从而阻止其引发细胞焦亡。在细胞焦亡过程中，Gasdermin蛋白需要经过蛋白酶剪切，使其具有打孔活性的N端结构域释放，然后转运至细胞膜形成孔道，导致细胞膜通透性变化，细胞吸水胀大，最终细胞焦亡。

吴乔课题组在细胞焦亡领域取得了一系列重要研究成果。例如，他们揭示了Tom20感知铁激活的ROS信号能够促进细胞焦亡，抑制黑色素瘤的生长；还发现代谢产物α-KG通过死亡受体DR6激活caspase-8，进而诱导GSDMC依赖的细胞焦亡。此外，他们还发现甘露糖可以通过激活AMPK，磷酸化GSDME，阻断caspase-3剪切GSDME，进而抑制细胞焦亡，这一发现有助于减轻化疗药物引起的正常组织焦亡的毒副作用。这些研究丰富了细胞焦亡的调控网络，并为其临床应用提供了理论依据。

在细胞应激状态下，全长Gasdermin是否可以直接诱导细胞焦亡以及如何解除自抑制状态，仍存在争议。邵峰院士课题组通过在GSDM-C端和GSDM-N端结合界面引入氨基酸突变，解除Gasdermin的自抑制状态，使全长Gasdermin具备了自主诱导细胞焦亡的能力。这一研究首次提示，Gasdermin蛋白可以不依赖于蛋白酶剪切而诱导细胞焦亡。

近期，美国吴皓院士课题组报道了ROS通过诱导全长GSDMD发生棕榈酰化修饰，使其具备成孔和诱导细胞焦亡的能力。同时，邵峰院士团队发现，在低等真核生物中，一些仅含有膜打孔结构域的GSDM蛋白可以通过氧化还原调控或分子间相互作用，释放其膜打孔活性，从而引发焦亡。这些研究进一步证明，全长Gasdermin蛋白（如GSDMD）可以不依赖于蛋白酶剪切的方式诱导细胞焦亡。

2024年7月12日，吴乔课题组在Nature Cell Biology上发表文章，阐释了全长GSDME通过非剪切方式诱导细胞焦亡的新通路。研究发现，UVC照射导致线粒体断裂，进而提高线粒体ROS（mitoROS）水平，触发细胞色素c的过氧化物酶活性，氧化线粒体心磷脂，促使lipid ROS的产生。这一信号被GSDME直接感知，引起GSDME的氧化多聚。同时，UVC照射导致的DNA损伤激活PARP1，产生大量PAR，并与胞浆中的PARP5结合，激活后者与GSDME结合，诱导GSDME发生PARylation修饰，解除其自抑制状态，从而感知lipid-ROS信号。这些蛋白修饰协同作用导致全长GSDME靶向质膜并形成孔道，最终引发细胞焦亡。

基于这一新发现，研究者进一步确定，全长GSDME介导的细胞焦亡不仅局限于UVC照射，也可以通过激活PARP和提高lipid ROS的药物或DNA损伤诱导剂和lipid ROS诱导剂联合处理，诱导全长GSDME依赖的细胞焦亡。这项研究挑战了细胞焦亡需要蛋白酶剪切的传统观点，阐明了全长GSDME不依赖蛋白酶剪切诱导细胞焦亡的新机制，为细胞焦亡研究提供了新范式的理论基础。

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