Nat Cell Biol | 吴乔/陈航姿揭示全长GSDME诱导细胞焦亡新机制

细胞焦亡（Pyroptosis）是一种由Gasdermin（GSDM）家族蛋白介导的程序性细胞坏死。GSDM蛋白的C端通过对N端的抑制作用使其处于自抑制状态，阻止其诱导细胞焦亡。以往的研究认为，Gasdermin蛋白必须被蛋白酶剪切，释放出具有打孔活性的N端结构域，这一结构域随后会转运至细胞膜打孔，导致细胞膜通透性改变，细胞吸水胀大，最终引起细胞焦亡。

然而，全长Gasdermin是否能够直接诱导细胞焦亡一直不清楚。邵峰课题组发现，在GSDM-C端和GSDM-N端结合界面引入氨基酸突变可以解除Gasdermin的自抑制状态，使全长Gasdermin具备自主诱导细胞焦亡的能力，这一发现首次提示Gasdermin蛋白可以不依赖于蛋白酶剪切的方式诱导细胞焦亡（Nature, 2016）。近期，哈佛大学吴皓课题组在《Nature》上发表研究报告，发现ROS通过诱导全长GSDMD发生棕榈酰化修饰，使其具备了成孔和诱导细胞焦亡的能力（Nature, 2024）。同时，邵峰团队在《Science》杂志上揭示，在低等真核生物中，两类仅含膜打孔结构域的GSDM蛋白可以通过氧化还原调控或分子间相互作用释放其膜打孔活性，从而诱导焦亡（Science, 2024）。

2024年7月31日，吴皓教授在《Nature Cell Biology》杂志的News & Views专栏撰写文章，介绍了厦门大学生物科学学院吴乔教授和陈航姿教授在细胞焦亡研究领域所取得的重要进展。吴皓教授总结了该研究的新发现，指出在高强度UVC照射后，线粒体发生断裂，增加线粒体ROS（mito-ROS），从而触发细胞色素c的过氧化物酶活性，氧化线粒体心磷脂，促进lipid ROS的产生。Lipid ROS信号被GSDME直接感知，导致GSDME氧化多聚。同时，UVC照射还导致DNA损伤激活PARP1产生大量PAR（Poly(ADP-ribose)），并释放到胞浆，激活PARP5，这促进了GSDME发生PARylation修饰，解除GSDME-C端对其N端的自抑制状态，进而促进GSDME感知lipid-ROS信号。这两种不同的蛋白修饰协同作用导致全长GSDME靶向质膜定位并打孔，诱导细胞焦亡。

基于这一发现，研究进一步确定了全长GSDME介导的细胞焦亡不仅限于UVC照射，激活PARP和提高lipid ROS水平的药物或DNA损伤诱导剂与lipid ROS诱导剂联合处理同样能够诱导全长GSDME依赖的细胞焦亡。吴皓教授总结指出，该研究揭示了全长GSDME通过非经典方式诱导细胞焦亡的新机制，不仅增强了对GSDMs非典型激活的见解，也可能启发研究者发现更多促进或抑制细胞死亡的生理靶标。

此外，吴皓教授还指出了几个值得进一步探究的方向，包括通过结构分析进一步阐明GSDME中分子间二硫键的形成、其他信号机制是否可以通过其他形式的蛋白修饰汇聚到这条通路，以及该通路如何与其他类型的细胞死亡和宿主免疫防御发生交互调控，和该通路在其他gasdermin蛋白、细胞类型和生物体中的有效性。

吴乔课题组在细胞焦亡领域取得了多项研究成果，包括解释了Tom20感知铁激活的ROS信号促进细胞焦亡抑制黑色素瘤生长的机制、揭示了代谢产物α-KG通过死亡受体DR6激活caspase-8诱导GSDMC依赖的细胞焦亡机制、发现甘露糖可以通过激活AMPK，磷酸化GSDME，阻断caspase-3剪切GSDME，进而抑制细胞焦亡。这一系列研究丰富了细胞焦亡的调控网络，为其临床应用提供了理论依据，并阐明了全长GSDME通过非剪切依赖方式诱导细胞焦亡的新机制。