北大杜晓娟团队发现肝癌耐药新机制

超过一半的肝细胞癌（HCC）患者在接受化疗时，由于出现耐药性，导致化疗效果大打折扣。然而，化疗引起的耐药基因上调的具体机制尚未完全了解。2023年7月31日，北京大学的杜晓娟研究团队在《Cell Death&Disease》期刊上发表了一项研究，揭示了一个新的机制，控制核内乙酰辅酶A的产生，并激活抗药基因在HCC中的转录。

研究发现，在HCC组织内，NAT10的表达显著上调，这与HCC患者的不良预后有紧密关联。特别是在耐药的HCC细胞中，NAT10的表达也显著增加。研究人员通过靶向NAT10，使HCC细胞和小鼠异种移植物对化疗的敏感性增加。在化疗过程中，NAT10从核仁转移到细胞核，激活了CYP2C9和PIK3R1的转录。此外，NAT10还特异性上调了核内乙酰辅酶A的水平。机制上，NAT10在细胞核内与ACLY结合，并在K468位点乙酰化ACLY，抵抗SQSTM1介导的降解。ACLY K468-Ac特异性地在细胞核内积累，通过增强H3K27ac来增加核内乙酰辅酶A的生成，从而激活CYP2C9和PIK3R1的转录。K468是ACLY在细胞核内定位的关键位点。重要的是，HCC组织中ACLY K468-Ac的表达显著上调，敲除ACLY K468-Ac可增强HCC细胞及小鼠异种移植物对化疗药物的敏感性。

这些研究结果表明，NAT10是一种新的耐药驱动因子。阻断NAT10介导的ACLY K468-Ac可能有助于缓解HCC的化疗耐药性。

背景知识显示，肝细胞癌（HCC）是全球第三大癌症死亡原因，每年约有60万人因此死亡。大多数HCC患者在晚期被诊断出来，失去了手术切除的机会。化疗和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已成为晚期HCC患者的主要治疗手段。最近的研究显示，基于化疗的肝动脉灌注（HAIC）可以避免经动脉化疗栓塞术（TACE）引起的缺氧，使HCC患者的总生存期延长5.1个月，比以索拉非尼为基础的TKI治疗效果更好，成为治疗晚期HCC患者的一种有前景的治疗方法。然而，约54%的HCC患者对基于化疗的HAIC没有反应，因为存在化疗耐药性。因此，更好地了解化疗耐药的机制将为改善HCC的治疗效果提供新的策略。

化疗耐药的产生是由于药物转运、药物代谢、细胞存活信号通路以及DNA损伤修复相关基因的转录上调所引起的。在这些通路中，P450酶的表达和活性增加通过促进药物在HCC中的代谢来降低全身药物水平。AKT信号通路的过度激活通过抑制凋亡并促进细胞存活来导致肝癌的化疗耐药。因此，这些基因的转录上调在化疗耐药中起着关键作用。

研究人员通过分析人类蛋白质图谱(HPA)数据库中的免疫组化数据，评估了NAT10在人肝癌组织中的表达水平。结果显示，与非肿瘤肝组织相比，NAT10在HCC肿瘤组织中的表达显著上调，并且NAT10高表达与较短的生存期相关。靶向NAT10可以降低这些化疗药物的IC50值。此外，敲低NAT10可在奥沙利铂和多柔比星的处理下抑制肝癌细胞的生长并诱导凋亡。

总之，该研究揭示了NAT10通过其乙酰转移酶活性促进HCC化疗耐药。阻断NAT10-ACLY K468-Ac轴有潜力作为一种策略，来增强晚期HCC患者对化疗的响应。

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