Sorafenib Tosylate

提起肝癌，很多人的第一反应依然是： 发现晚、进展快、能用的药不多。 但如果把时间拨回十年前，再看看今天的肝癌治疗版图，会发现这条赛道已经彻底变了。 过去，晚期肝癌的系统治疗主要依赖索拉非尼等靶向药；如今，PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体、抗血管生成药物和局部介入治疗正在被重新排列组合。更前沿的GPC3 CAR-T、双特异性抗体、ADC甚至靶向放射性药物，也开始进入临床。 然而，肝癌管线并不是一路高歌猛进。 有的方案成功延长总生存期，正式成为一线治疗；有的方案虽然把肿瘤控制得更久，却没能真正让患者活得更久；还有产品临床数据并不差，却连续倒在生产和监管环节。 这可能是目前肝癌药物研发最真实的状态： 从“有没有药可用”，进入“谁能真正带来长期生存”的淘汰赛。一、第一条主线：双免疫治疗正式进入一线核心竞争区 2025年4月，美国FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。 这一批准来自III期CheckMate-9DW研究。研究共纳入668名此前未接受晚期系统治疗的患者，对照组采用仑伐替尼或索拉非尼。结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗能够改善总生存期。 这套方案的关键，不是简单地把两个免疫药叠加在一起。 纳武利尤单抗阻断PD-1，相当于解除已经进入肿瘤区域的T细胞“刹车”；伊匹木单抗则阻断CTLA-4，更偏向在免疫反应启动阶段扩大T细胞动员。 两者联合，相当于同时解决： 免疫细胞能不能被充分激活； 激活后的免疫细胞能不能持续攻击肿瘤。 这使晚期HCC一线治疗进一步形成“三强竞争”： 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗； 度伐利尤单抗联合替西木单抗，即STRIDE方案； 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。这意味着什么？ 肝癌的一线治疗已经不再只是“选哪一个靶向药”，而是需要综合考虑： 患者是否存在食管胃底静脉曲张或出血风险； 是否适合抗血管生成治疗； 肝功能储备情况； 自身免疫疾病史； 是否需要更高的肿瘤缓解概率； 对免疫相关不良反应的耐受能力。 换句话说，未来真正重要的不是哪套方案“统一打天下”，而是找到哪一类患者最适合哪一种联合策略。二、第二条主线：免疫治疗开始向中期肝癌和TACE场景前移 对于不能手术、但肿瘤主要局限于肝脏的中期HCC患者，经动脉化疗栓塞，也就是TACE，长期以来是重要治疗方式。 但TACE存在一个明显问题： 它可以切断局部肿瘤血供、造成肿瘤坏死，却也可能诱导缺氧和血管生成信号，使残余肿瘤重新建立供血。 因此，近年来大量公司开始尝试： TACE负责局部打击，免疫治疗负责全身清除，抗血管生成药物负责阻止肿瘤重新建立血供。 这套逻辑非常漂亮，但临床结果比想象中复杂。1. EMERALD-1：无进展生存改善，但总生存没有同步改善 EMERALD-1研究评估了TACE联合度伐利尤单抗及贝伐珠单抗。 早期结果显示，三联治疗能够延长无进展生存期。公开数据中，度伐利尤单抗加贝伐珠单抗联合TACE组的中位无进展生存期约为15.0个月，而单独TACE组约为8.2个月。 但在2026年更新的分析中，这种PFS改善并未转化为明确的总生存优势。 这给整个行业敲响了警钟： 肿瘤晚一点进展，不一定等于患者最终活得更久。 可能的原因包括后线治疗交叉、患者筛选不足、TACE操作差异，以及联合治疗毒性对肝功能的影响。2. LEAP-012：曾经看到PFS信号，但最终因OS不足而终止 LEAP-012研究测试帕博利珠单抗、仑伐替尼联合TACE。 该方案曾经显示出无进展生存获益，但默沙东和卫材在2025年宣布终止这项后期研究，因为中期分析提示其不太可能达到总生存期这一关键目标。3. EMERALD-3：STRIDE加TACE仍值得继续观察 2026年ASCO公布的EMERALD-3研究，将STRIDE双免疫框架与TACE进一步结合。公开信息显示，该方案在中期HCC中改善了无进展生存指标，但总生存数据以及最佳获益人群仍需继续随访。行业真正需要回答的问题 TACE联合免疫治疗并非没有前景，而是不能简单理解为“药越多越好”。 下一阶段的竞争关键可能是： 哪些患者需要一次性TACE，哪些需要重复TACE； 哪些患者属于TACE难治或TACE不适合人群； 治疗应在TACE前、同时还是之后启动； 能否通过影像、AFP、肿瘤负荷和免疫标志物筛选患者； 如何避免治疗过程中肝功能快速下降。 未来中期HCC的治疗，可能不再是“TACE对系统治疗”的二选一，而是一个更精细的动态决策过程。三、第三条主线：围手术期治疗，正在争夺“防复发”这块最大市场 早期肝癌可以通过手术切除、消融或肝移植获得根治机会。 但“能切掉”并不等于“不会回来”。 肝癌术后复发风险较高，因此，围手术期免疫治疗一直被视为一个巨大的潜在市场。 目前，研究方向主要分为三类： 术前新辅助治疗，争取缩小肿瘤并提前激活免疫； 术后辅助治疗，清除微小残留病灶； 术前加术后的围手术期全程治疗。 2025年ESMO披露的CARES-009研究，评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于可切除HCC的围手术期治疗，是这一领域的重要III期探索之一。 但这一领域此前已经出现过“早期看起来成功，长期随访后结论动摇”的情况。 这提示行业：肝癌辅助治疗不能只看短期复发曲线 真正有说服力的结果应包括： 复发风险是否长期下降； 总生存期是否改善； 停药后获益是否持续； 是否只是把复发时间向后推迟； 哪些患者真正需要辅助治疗。 对于术后低风险患者而言，过度治疗可能带来免疫性肝炎、甲状腺功能异常等风险，却未必产生足够收益。 因此，围手术期治疗最终能否成熟，很大程度上取决于精准分层，包括微血管侵犯、卫星结节、肿瘤大小、AFP水平、病理特征和微小残留病灶检测。四、第四条主线：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，临床成功后却卡在了CMC 在中国，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已经成为晚期肝癌的重要方案之一。 其国际开发版本由卡瑞利珠单抗联合rivoceranib组成，曾基于积极的III期临床数据向美国FDA申报一线HCC适应证。 但截至2026年7月，这一组合已经第三次收到FDA完整回复函。 最新一次受挫并不是因为FDA否定了其临床有效性，而是与rivoceranib相关生产场地存在缺陷。此前的拒绝也涉及生产和现场检查问题。 这是肝癌管线中极具代表性的案例。一款药的成功，不只取决于临床数据 从研发角度看，产品获批至少要同时满足： 临床有效； 风险收益比可接受； 生产工艺稳定； 分析方法可靠； 批间一致性可证明； 生产场地符合监管要求； 全球供应链能够持续运行。 对于国内创新药出海而言，这一案例非常值得反思： 临床III期阳性，只是拿到了进入决赛的门票；CMC、检查与全球质量体系，才决定能否真正越过终点线。 因此，这条管线并不能简单定义为“药物失败”，更准确地说，是商业化和全球注册能力尚未完成最后一公里。五、第五条主线：GPC3正在成为肝癌下一代疗法的“黄金靶点” 如果要在肝癌下一代治疗中选出最热门的靶点，GPC3几乎无法绕开。 GPC3是一种胚胎发育相关蛋白，在大量HCC肿瘤组织中高表达，而在多数正常成人组织中的表达相对有限。 这使其同时适合开发： CAR-T细胞治疗； TCR-T或抗体-TCR细胞治疗； CD3双特异性抗体； ADC； 肿瘤疫苗； 靶向放射性药物。 当前GPC3管线已经不再停留在实验室，而是进入多技术路线并行竞争阶段。六、GPC3 CAR-T：实体瘤细胞治疗开始真正冲击肝癌 CAR-T在血液肿瘤中已经证明了强大效果，但在肝癌等实体瘤中面临多重困难： T细胞难以进入肿瘤内部； 肿瘤微环境具有强烈免疫抑制作用； 靶点表达不均一； T细胞容易耗竭； 存在细胞因子释放综合征和脱靶毒性风险。 ECT204是目前较受关注的GPC3靶向细胞治疗之一。 它采用Eureka Therapeutics开发的ARTEMIS细胞受体平台，正在一项I/II期研究中用于晚期GPC3阳性HCC。该项目已完成I期剂量探索并确定II期推荐剂量。2026年，ECT204获得FDA再生医学先进疗法资格。 与传统CAR结构相比，ARTEMIS平台试图模拟更接近天然T细胞受体的激活方式，理论上可能降低过度激活，并改善实体瘤中的持续性和安全窗口。 不过，CAR-T能否在肝癌中取得突破，仍要回答几个关键问题： 缓解能否持续； 是否能清除大体积肿瘤； 是否需要反复输注； 如何克服GPC3阴性肿瘤细胞逃逸； 在肝硬化和肝功能受损患者中是否安全； 复杂的自体细胞生产是否具备商业化可行性。 因此，GPC3 CAR-T目前最值得期待，但还不能过早宣布已经复制了血液瘤奇迹。七、双抗、ADC和放射性药物：围绕GPC3的新一轮“武器竞赛”1. GPC3×CD3双特异性抗体 GPC3×CD3双抗的一端识别肝癌细胞，另一端抓住T细胞，将免疫细胞直接拉到肿瘤旁边。 ORY974等早期GPC3/CD3项目已经验证了这种机制具备临床可行性，但也暴露出细胞因子释放综合征、疗效持续性和安全窗口等问题。 新一代双抗正在尝试通过降低CD3亲和力、改变给药方式、采用条件激活结构或增加共刺激信号，提高安全性和肿瘤选择性。 此外，GPC3×4-1BB双特异性抗体也受到关注。 这类分子不是直接强行激活所有T细胞，而是试图在GPC3阳性的肿瘤区域提供4-1BB共刺激信号，从而增强局部免疫反应，并减少全身免疫激活。相关产品已进入早期临床开发，并获得FDA快速通道资格。2. GPC3 ADC ADC可以被理解为“带有制导系统的化疗药”。 抗体负责寻找GPC3阳性肝癌细胞，连接子和细胞毒载荷负责在肿瘤内部释放杀伤作用。 2026年ASCO公布了GPC3 ADC MRG006A的首次人体I/II期初步研究信息；包括ZW251在内的其他GPC3 ADC也已进入临床。 ADC在HCC中的优势是生产和使用方式相对接近常规抗体药，不需要像自体CAR-T那样进行患者个体化制造。 但它同样面临挑战： HCC患者肝功能本身可能受损； ADC载荷和代谢产物可能增加肝毒性； GPC3表达存在异质性； 抗体能否充分进入实体瘤仍是问题； 不同连接子和载荷将决定治疗窗。3. 靶向放射性药物 另一个新方向是将放射性核素连接到GPC3靶向分子上。 其逻辑是让药物准确找到GPC3阳性肿瘤，再在局部释放高能粒子，直接造成DNA损伤。 与ADC相比，放射性药物产生的辐射可能对附近靶点表达较低的肿瘤细胞形成“交叉火力”，理论上更有机会应对肿瘤异质性。 但这种路线仍处于非常早期阶段，需要关注骨髓抑制、肝脏辐射剂量、放射性同位素供应和生产配送体系。八、最容易被忽视的方向：肝癌需要的不只是“更强免疫”，而是破解免疫耐药 目前肝癌免疫治疗最大的瓶颈之一，是仍有大量患者无法获得持续缓解。 原因可能包括： Wnt/β-catenin通路激活导致T细胞难以进入肿瘤； 肿瘤相关巨噬细胞产生免疫抑制； VEGF促进异常血管和免疫排斥； TGF-β抑制免疫细胞功能； 肿瘤抗原表达不足； 肠道菌群、肝硬化病因和基础炎症状态影响疗效。 因此，下一代免疫管线正在从“再加一个PD-1抗体”，转向更复杂的组合： PD-1联合TGF-β通路抑制； PD-1联合LAG-3、TIGIT等新检查点； 免疫治疗联合肿瘤疫苗； 双抗联合抗血管生成治疗； 细胞治疗联合淋巴清除或局部治疗； 靶向肿瘤相关巨噬细胞和髓系抑制细胞。 真正有机会胜出的产品，未必是免疫激活最强的药，而可能是最准确地解决某一种耐药机制的药。九、2026年的肝癌管线，出现了三个清晰分水岭分水岭一：从PFS竞争转向OS竞争 越来越多研究证明，改善无进展生存期并不足以保证总生存获益。 对于TACE联合和围手术期治疗，监管机构和临床医生会越来越关注： 是否真正延长生命； 是否保住肝功能； 是否影响后续治疗； 患者报告结局是否改善。分水岭二：从“所有患者一起治疗”转向生物标志物分层 目前肝癌免疫治疗仍缺少像肺癌EGFR突变那样清晰的治疗标志物。 未来需要建立更可靠的分层体系，例如： GPC3表达； AFP水平； Wnt/β-catenin状态； 免疫细胞浸润； 循环肿瘤DNA； 病毒性和非病毒性肝癌病因； 肿瘤负荷及肝功能储备。 没有精准筛选，再复杂的联合也可能只是增加成本和毒性。分水岭三：从临床数据竞争转向全链条能力竞争 卡瑞利珠单抗联合rivoceranib的监管经历说明： 全球化产品不仅要有临床数据，还必须具备： 可复制的生产工艺； 稳定的质量标准； 经得起检查的生产场地； 全球临床和药物警戒体系； 足够成熟的注册策略。 这对ADC、双抗、细胞治疗和放射性药物尤其重要，因为这些产品的生产和质量控制复杂度远高于传统小分子。十、哪些肝癌管线最值得继续盯？ 从现阶段成熟度和潜在影响来看，可以重点关注以下四类。第一梯队：一线双免疫方案 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已经获批，未来重点是如何与阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、STRIDE方案进行患者分层。 这是一场已经进入临床实践的竞争。第二梯队：TACE联合系统治疗 这一方向有明确的生物学基础，也已经显示PFS信号，但OS结果并不稳定。 未来成败将取决于患者筛选和治疗节奏，而不是简单增加药物数量。第三梯队：围手术期免疫联合 市场空间巨大，但必须用长期复发和总生存数据证明价值。 短期阳性不代表最终成功。第四梯队：GPC3新药 包括CAR-T、抗体-TCR、双抗、ADC和放射性药物。 这是最有可能产生“非传统突破”的领域，但多数产品仍处于早期临床，风险和淘汰率也最高。结语：肝癌治疗的下一次突破，可能不再来自另一款普通PD-1 过去十年，免疫治疗和抗血管生成治疗已经让晚期肝癌从“药物荒漠”走向多方案竞争。 但下一阶段要解决的问题更加困难： 不是让更多患者短期肿瘤缩小，而是让缓解持续更久； 不是把更多药机械地叠加，而是找出真正需要联合治疗的人； 不是只在影像上延缓进展，而是延长生命、保住肝功能和生活质量。 双免疫治疗已经证明自己可以进入一线。 TACE联合正在经历PFS与OS的严峻考验。 围手术期治疗正在争夺防复发市场。 GPC3 CAR-T、双抗、ADC和放射性药物，则可能决定肝癌治疗的下一次技术跃迁。 对于患者而言，这意味着选择正在增加。 对于药企而言，这意味着竞争刚刚进入最残酷的阶段。 而对于整个行业来说，真正的赢家不会是“概念最新”的管线，而会是那个同时跨过： 疗效、安全性、患者筛选、生产质量和商业化落地五道关卡的产品。 **特别说明：**本文用于疾病与药物研发信息科普，不构成诊断或用药建议。肝癌治疗需要综合肿瘤分期、肝功能、出血风险、基础肝病和既往治疗，由专业医生制定个体化方案。

过去几年，肝癌治疗最大的进步，主要来自免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物以及多靶点酪氨酸激酶抑制剂。 但一个现实问题依然摆在面前： 相当一部分患者对免疫治疗没有反应；即使早期有效，也可能很快出现耐药。 原因并不只是“药物不够强”。 肝细胞癌，简称HCC，往往生长在一个已经被慢性炎症、肝硬化、代谢异常和免疫抑制反复改造过的肝脏环境中。它不仅是一团癌细胞，更像是一座由肿瘤细胞、血管、成纤维细胞、巨噬细胞和免疫抑制信号共同构成的“堡垒”。 因此，近期肝癌非临床研究正在出现一个明显转向： 不再只是寻找一种更强的药，而是尝试重新设计整个战场。 从LNP递送的RNA药物，到装甲CAR-T、CAR-iNKT、ADC、肿瘤疫苗，再到逆转免疫冷肿瘤和铁死亡耐药，肝癌治疗的下一轮竞争，已经在实验室中展开。一、用LNP沉默β-catenin：试图把“免疫冷肿瘤”重新点燃 在肝癌中，Wnt/β-catenin通路异常并不少见。 当CTNNB1，也就是编码β-catenin的基因发生激活性改变后，肿瘤可能排斥树突状细胞和T细胞进入，形成典型的“免疫冷肿瘤”。 这类肿瘤即使使用PD-1或PD-L1抑制剂，也可能因为根本没有足够的抗肿瘤T细胞进入，而难以获得理想疗效。 2025年发表的一项研究提出了一种非常直接的解决思路： 使用脂质纳米颗粒LNP，将靶向CTNNB1的siRNA递送到肝癌细胞中，直接降低β-catenin表达。 在非临床肝癌模型中，这种策略不仅抑制了肿瘤生长，还改变了肿瘤免疫微环境，使肿瘤重新出现免疫细胞浸润，并提高了免疫治疗的潜在敏感性。 这项研究真正值得关注的地方，不只是“siRNA能够缩小肿瘤”。 更重要的是，它展示了一种新的治疗逻辑： 对于免疫治疗无效的肝癌，未必需要继续叠加更多免疫药物；也可能先关闭导致免疫排斥的肿瘤内在通路，再重新启动免疫系统。 不过，这一路线仍有多个转化难点，包括LNP是否能够优先进入肿瘤细胞而不是正常肝细胞、重复给药耐受性，以及β-catenin抑制可能对正常组织稳态产生的影响。二、SPAK成为新靶点：一条通路同时连接肿瘤干性、PD-L1和耐药 2026年1月，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院等机构的团队在《Nature Communications》发表研究，提出了一个值得关注的新靶点——SPAK。 研究团队通过蛋白激酶筛选、患者样本分析、细胞实验和小鼠模型发现，SPAK高表达可能同时推动多种恶性特征： 促进肝癌细胞增殖和干性； 增强免疫耗竭； 促进PD-L1稳定； 增加靶向药物耐受； 推动肿瘤进展。 机制研究显示，SPAK能够磷酸化GSK3β，继而减少c-Jun和PD-L1的降解，使癌细胞表面的免疫抑制信号持续存在。 在小鼠模型中，SPAK抑制剂能够抑制肿瘤生长；与PD-1抗体联合时，抗肿瘤作用进一步增强。 这意味着SPAK可能不只是一个普通的“肿瘤增殖靶点”，而是一座连接肿瘤生长、免疫逃逸和药物耐受的桥梁。 如果后续研究能够确认它在不同病因、不同分子亚型肝癌中的普遍性，那么未来可能出现一种新的组合模式： SPAK抑制剂负责拆除肿瘤的免疫防御，PD-1抑制剂负责发动免疫攻击。 但目前这仍然属于较早期的靶点验证阶段。SPAK在正常组织中的生理功能、抑制剂选择性和长期安全窗口，都需要进一步研究。三、GPC3细胞治疗开始升级：不再只有传统CAR-T GPC3是肝癌细胞治疗领域最受关注的靶点之一。 它在许多肝细胞癌中表达，而在多数正常成人组织中的表达相对有限，因此长期以来一直是CAR-T、CAR-NK、TCR-T、双特异性抗体和肿瘤疫苗的重要研发方向。 但传统GPC3 CAR-T进入实体瘤后，会遇到三道难关： 难以进入肿瘤深部； 容易受到免疫抑制微环境影响； 持续作战能力不足。 近期非临床研究开始尝试对细胞类型和CAR结构同时进行升级。1. IL-15装甲GPC3 CAR-T 研究人员在GPC3 CAR-T中加入IL-15相关设计，希望提高T细胞的扩增、存活和长期维持能力。 相关研究显示，IL-15装甲设计能够增强GPC3 CAR-T的抗肿瘤活性和持续性，为解决实体瘤中CAR-T快速耗竭的问题提供了一种方向。 不过，IL-15并不是越多越好。 持续、失控的细胞因子信号可能带来异常扩增、系统性炎症和毒性。因此，未来设计重点可能从“持续表达IL-15”，转向局部表达、受控表达或肿瘤激活后表达。2. GPC3 CAR-iNKT 2025年的一项研究将GPC3 CAR装入iNKT细胞。 iNKT细胞兼具先天免疫和适应性免疫的一些特征，理论上具有更好的异体应用潜力，并可能通过多种机制识别和破坏肿瘤。 在小鼠肝癌模型中，GPC3 CAR-iNKT细胞抑制了肿瘤进展，并改善了动物生存。 与传统自体CAR-T相比，CAR-iNKT未来更有可能向“现货型”细胞产品发展，但其体内扩增、持续时间和大规模生产一致性仍需验证。3. GPC3与FAP双靶向CAR-T 只攻击癌细胞本身，有时并不足以摧毁实体瘤。 FAP主要表达于部分肿瘤相关成纤维细胞。相关研究设计了同时靶向GPC3和FAP的双特异性CAR-T，使其一边攻击GPC3阳性肝癌细胞，一边破坏包围肿瘤的支持性间质。 在非临床模型中，这类双靶向细胞能够抑制肿瘤生长，并延长荷瘤动物生存。 这代表肝癌细胞治疗的一种重要变化： CAR-T的攻击对象，正在从“癌细胞”扩展到“癌细胞加肿瘤生态系统”。 但FAP并非绝对肿瘤特异，在伤口修复和部分正常间质细胞中也可能表达，因此双靶向策略的安全窗口必须谨慎评估。四、CD147 ADC：不仅释放毒素，还试图诱导肿瘤细胞坏死性凋亡 ADC，即抗体偶联药物，已经在乳腺癌、肺癌、胃癌等领域证明了自己的价值。 但在肝癌领域，ADC的发展一直相对缓慢。难点包括肝癌异质性强、肝脏本身承担药物代谢功能，以及患者通常存在不同程度的肝功能损伤。 2025年发表的一项研究开发了靶向CD147的ADC——Mehozumab-DM1。 CD147在部分肝癌组织中高表达，并可能与肿瘤进展和靶向药耐药有关。该ADC利用抗CD147抗体将微管抑制剂DM1带入肿瘤细胞。 研究显示，Mehozumab-DM1能够被肝癌细胞内吞并释放载荷，抑制微管组装和细胞分裂。 更值得注意的是，它可能不仅诱导传统意义上的细胞毒性，还可以通过抑制IKK/NF-κB通路，引发RIPK依赖的坏死性凋亡，从而产生更明显的旁观者效应。 在动物模型中，该药表现出较强的肿瘤抑制作用；研究还报告了食蟹猴相关非临床观察结果。 ADC在肝癌中的真正价值，可能并不是简单复制其他癌种的成功，而是解决两类问题： 靶向治疗耐药后的肝癌； 对传统化疗和免疫治疗不敏感的特定分子亚型。 但CD147在部分正常组织中也有表达，未来必须重点关注肝毒性、血液学毒性、非靶向摄取以及连接子稳定性。五、个体化mRNA疫苗：把肝癌突变变成免疫系统的“通缉令” 肝癌免疫治疗的一个根本难题是： 免疫系统不一定知道该攻击谁。 PD-1抑制剂更像是松开T细胞的刹车，但如果体内缺少能够识别肿瘤的T细胞，即使刹车松开，也没有车辆能够前进。 个体化新抗原疫苗的目标，就是从患者肿瘤的突变中筛选新抗原，再通过DNA、肽或mRNA形式递送，让免疫系统建立针对这些突变的T细胞反应。 2025年，一项非临床研究开发了具有脾脏靶向特征的LNP，并用于递送个体化新抗原mRNA疫苗。 研究团队通过脂质组成优化，使纳米颗粒更倾向于将mRNA递送至脾脏免疫细胞，而不是依赖额外的抗体或配体修饰。 在肝癌模型中，该疫苗诱导了新抗原特异性免疫反应，并表现出抗肿瘤活性和较好的非临床安全性。 这一设计非常关键。 普通LNP天然容易进入肝脏，但肿瘤疫苗更希望优先转染树突状细胞等抗原呈递细胞。通过脂质结构控制器官和细胞分布，可能比复杂的表面偶联更容易实现规模化生产。 未来肝癌疫苗可能不会单独使用，而是与PD-1抑制剂、局部消融、放疗或抗血管生成药联合： 疫苗负责生成肿瘤特异性T细胞； PD-1抑制剂负责解除免疫抑制； 局部治疗负责释放更多肿瘤抗原； 抗血管生成药负责改善免疫细胞进入肿瘤的条件。 不过，个体化疫苗仍面临生产周期、突变筛选准确性、抗原免疫原性和肿瘤异质性等现实问题。六、同时诱导铁死亡和凋亡：瞄准索拉非尼耐药肝癌 索拉非尼能够影响肿瘤增殖、血管生成和细胞死亡通路，但部分患者从一开始就不敏感，另一些患者则会在治疗过程中逐渐耐药。 其中一个受到关注的机制是SLC7A11。 SLC7A11参与半胱氨酸摄取和谷胱甘肽合成，能够帮助肿瘤细胞抵御氧化应激和铁死亡。当SLC7A11升高时，癌细胞可能更容易逃避铁死亡。 2026年发表的一项研究利用机器学习辅助优化LNP，并尝试共同递送mRNA和siRNA，以同时触发两种细胞死亡模式： 通过下调SLC7A11，恢复肿瘤细胞对铁死亡的敏感性； 通过表达治疗性蛋白，增强凋亡信号。 在索拉非尼耐药肝癌模型中，这种双RNA递送策略表现出明显的肿瘤抑制作用。 这一研究说明，RNA药物的优势不仅是“可以沉默一个基因”。 它还可以在同一个递送系统中同时执行多个程序： 关闭耐药基因、补充治疗蛋白，并用两种不同的死亡机制夹击癌细胞。 不过，多载荷LNP产品的开发难度也会显著提高，包括两种RNA的比例、包封一致性、体内释放动力学、效价检测和质量标准，都比单一RNA产品复杂。七、肿瘤微环境研究正在揭示更多“隐藏靶点” 肝癌中的免疫抑制，并不完全由癌细胞自身决定。 肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞、癌相关成纤维细胞、异常血管和细胞外基质，都可以阻挡免疫细胞进入，或者让进入肿瘤的T细胞迅速耗竭。 2025年以来的单细胞测序、空间转录组和多组学研究进一步显示，肝癌并不是一种统一疾病，而是由多个具有不同代谢状态、干性特征和免疫生态的肿瘤亚群构成。 部分研究发现，某些代谢型肿瘤细胞群与特定巨噬细胞亚群共存，并可能共同形成限制免疫细胞进入的微环境。 另有研究识别出与晚期肿瘤相关的S100A6阳性和S100A9阳性恶性细胞亚群，并发现这些细胞可能通过MDK、MIF等信号重塑微环境。 这些发现短期内未必能够立刻产生新药，却可能改变未来临床试验的设计方式。 今后的肝癌治疗，也许不会再只根据“是不是晚期肝癌”选择药物，而是进一步判断： 肿瘤属于免疫炎症型还是免疫排斥型； 是否存在β-catenin通路激活； 哪种巨噬细胞或成纤维细胞占优势； 是否存在GPC3、CD147或其他表面靶点； 是否具有铁死亡耐受特征； 哪些患者适合疫苗、细胞治疗、ADC或RNA药物。八、哪些方向最有希望走向临床？ 如果仅从近期非临床结果判断，以下几类方向值得重点关注。第一梯队：距离临床转化相对较近 GPC3细胞治疗和GPC3相关药物 GPC3已经拥有较多人体研究和临床开发基础，未来重点将从“是否有效”转向如何增强持续性、浸润能力和安全性。 ADC ADC具有相对成熟的开发、生产和监管路径。只要靶点选择合理、治疗窗口足够，可能比全新的细胞或基因治疗平台更容易推进。 肿瘤疫苗联合免疫治疗 个体化疫苗已经出现早期临床信号，mRNA和DNA平台也具备一定产业基础。真正的挑战是如何降低生产成本，并筛选真正具有免疫原性的新抗原。第二梯队：科学价值很高，但转化难度较大 β-catenin siRNA-LNP 逻辑明确，尤其适合免疫排斥型肝癌，但需要解决肿瘤细胞选择性递送和重复给药问题。 多RNA共递送 可以同时处理多个耐药机制，却会显著增加制剂、分析方法和CMC开发难度。 双靶向或装甲型CAR-T 抗肿瘤作用可能更强，但安全开关、细胞因子控制和脱靶风险也更复杂。第三梯队：靶点新颖，需要更多验证 SPAK及其他免疫代谢靶点 这类研究可能发现真正改变肝癌免疫状态的核心节点，但从论文中的小鼠模型走向可成药分子，通常仍需要较长时间。九、非临床有效，不等于患者一定有效 看到动物实验中“肿瘤明显缩小”，很容易让人产生一种感觉： 是不是新药马上就要来了？ 实际上，肝癌可能是肿瘤药物转化中最复杂的疾病之一。 实验小鼠通常肝功能正常，而真实患者可能同时存在肝硬化、门静脉高压、病毒感染、脂肪性肝炎和凝血功能异常。 实验模型中的肿瘤也往往更加均一，而患者肿瘤内部可能同时存在多个完全不同的细胞亚群。 此外，一些在小鼠中表现良好的免疫治疗，进入人体后可能面临： 靶点表达不均一； 正常肝组织损伤； 细胞因子释放； 肝脏快速清除纳米颗粒； 免疫系统物种差异； 药物无法进入肿瘤深部； 肝功能不足以承受治疗毒性。 因此，评价一项肝癌非临床研究，不能只看“肿瘤缩小了多少”，还要关注： 使用的是皮下瘤还是肝内原位模型； 是否使用免疫完整动物； 是否模拟肝硬化或慢性炎症背景； 是否验证了人源肿瘤样本； 是否评估正常肝组织毒性； 是否存在明确的药效标志物； 是否具备可放大的生产工艺。 只有这些问题都得到回答，才真正具备进入临床的基础。结语：未来肝癌治疗，可能不是“一种神药”，而是一套组合程序 从近期非临床研究可以看出，肝癌研发正在发生三项重要变化。 第一，治疗目标从单纯杀死癌细胞，转向同时改造免疫微环境。 第二，药物形式从传统小分子和抗体，扩展到RNA、LNP、细胞治疗、ADC和个体化疫苗。 第三，治疗方案从统一用药，转向根据分子通路、免疫状态和表面靶点进行分层。 未来真正有效的肝癌治疗，很可能不是找到一种能够解决所有问题的“超级药物”。 它更可能是一套按顺序执行的组合程序： 先打开肿瘤屏障，再激活特异性免疫；先逆转耐药，再发动细胞死亡；先确定患者属于哪种肿瘤生态，再选择最适合的武器。 肝癌治疗距离彻底突破仍然很远。 但可以确定的是，实验室中的战争方式已经改变了。 下一代肝癌疗法，正在从“对癌细胞开火”，走向“重写整个肿瘤生态系统”。 **声明：**本文用于医学与药物研发信息科普，不构成诊断或治疗建议。文中多数新技术仍处于非临床或早期转化阶段，其人体有效性和安全性需要通过规范临床试验验证。