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晚期卵巢癌一线治疗后CA125的随访：支持在随访期间继续使用CA125进行检测 摘要： 血清癌抗原125 (CA125) 广泛用于卵巢癌的一线治疗和复发治疗效果监测。它也常用于随访，能够识别一部分无症状复发患者。 尽管英国医学研究委员会/欧洲癌症研究与治疗组织最近的一项试验表明，仅基于CA125升高而对无症状患者进行早期化疗并不能延长生存期，但我们仍然认为，在随访期间应为患者制定CA125监测方案。 事实上，CA125监测有助于识别需要进行影像学检查的患者，从而筛选出能够从手术或早期治疗中获益的患者，这些早期治疗通常在出现症状时进行，而症状的出现通常与肿瘤负荷过重有关。 我们认为，延缓疾病症状（例如腹水或肠梗阻）的出现是复发治疗的重要目标。此外，应针对无症状CA125升高患者开展研究，以寻找能够提高生存率的更有效疗法。 最后，应通过前瞻性试验验证CA125作为生物制剂治疗反应替代指标的可靠性。 介绍 上皮性卵巢癌（EOC）是女性癌症相关死亡的第四大原因。尽管接受了最佳的一期治疗，75%的EOC患者仍会出现疾病复发，通常发生在确诊后的前两年内，但复发比例因确诊时的分期而异（早期患者为20%–30%，晚期患者为50%–95%）。接受EOC治疗的患者通常会进行随访以检测疾病复发，但目前尚无证据表明这种随访方式能够提高生存率。 对接受 EOC 治疗的患者进行随访评估通常包括体格检查和妇科检查、血清癌抗原 125 (CA125)、超声检查和其他影像学检查。 CA125在卵巢癌管理中的应用 CA125抗原是一种高分子量糖蛋白，在很大一部分卵巢癌（EOC）中表达。它可通过OC125单克隆抗体检测，该抗体是通过用OVCA 433细胞系（来源于卵巢乳头状囊腺癌患者的腹水）免疫后获得的，最早由Bast等人于1981年描述[2]。这种大型糖基化黏蛋白分子存在于正常卵巢组织以及子宫内膜、宫颈内膜和输卵管上皮中；然而，其确切的细胞功能尚不清楚。 自发现以来，CA125 已成为 EOC 的肿瘤标志物，并在初始诊断、治疗期间作为临床反应的替代指标以及随访期间发挥了重要作用。 CA125在初次诊断中的敏感性和特异性均较差。仅在约50%的I期卵巢癌患者和75%～90%的晚期卵巢癌患者中CA125升高。许多疾病，包括恶性和良性疾病，都可能出现假阳性结果。 CA125已被提出并广泛采用作为评估治疗反应的工具。实体瘤疗效评价标准（RECIST）指南也常用于卵巢癌，以评估治疗效果。然而，影像学检查并非总能准确测量该疾病典型的多发性小腹膜病灶，即所谓的“不可测量病灶”；因此，CA125被选作监测卵巢癌治疗的替代指标。 目前公认的由Rustin等人和妇科肿瘤协作组（GCIG）定义的标准将疗效分为三类：“完全缓解”是指两次间隔≥1个月的连续CA125检测结果均恢复正常，且影像学检查未见疾病复发；“部分缓解”是指两次间隔≥28天的连续CA125检测结果较基线值下降50%；“疾病进展”是指CA125浓度较患者最低值翻倍。该评估流程需要两次治疗前样本，最后一次样本需在开始治疗前1周内采集。治疗期间疗效评估要求CA125水平≤基线值的50%；该值需在21天后通过另一次检测进行确认。如果患者在治疗前28天内出现胸膜/腹膜受累或接受过鼠源抗体治疗，则无法进行疗效评估。 Gronlund 等人通过比较根据 CA125 定义和 RECIST 指南获得的疗效预后价值，验证了 GCIG CA125 疗效评价标准的有效性。在 131 例接受拓扑替康或紫杉醇联合卡铂作为卵巢癌二线化疗的患者中，他们发现 CA125 标准在预测生存期方面比 RECIST 准确 2.6 倍。尽管单因素分析显示 RECIST 和 CA125 疗效均与生存期显著相关，但在将两种疗效分类纳入回归模型的 Cox 分析中，只有 CA125 疗效仍然具有显著性。 治疗前 CA125 的绝对水平也被证明具有预后意义。此外，CA125 在初始化疗期间的血清半衰期已被证明是生存期、疾病进展速度、疾病进展时间和达到完全缓解机会的独立预后标志物。 Zorn 等人利用妇科肿瘤组 (GOG) 进行的七项前瞻性随机临床试验的数据，发现治疗前 CA125 水平是接受标准化疗方案的晚期 EOC 患者的无进展生存期 (PFS) 的独立预测因子，尤其是在疾病减瘤至显微镜下残留以及浆液性或子宫内膜样亚型的情况下。 根据 Crawford 和 Peace的提议，一线化疗结束时的 CA125 最低值似乎是临床试验中根据患者疾病进展风险进行分层的重要方法。本文将 CA125 最低值任意分为三组：A 组，≤10 U/ml；B 组，11–20 U/ml；C 组，21–30 U/ml。研究分析了 79 例 CA125 水平 <30 U/ml 的患者。尽管该研究样本量较小，且临界值设定为任意值，但结果表明，CA125 值 ≤10 U/ml 的患者（A 组）化疗后预后极佳。事实上，A 组的生化进展时间（定义为最低值至疾病进展的时间间隔）和总生存期 (OS) 均显著长于 B 组和 C 组。 van Altena 等人也描述了 CA125 最低值的预后作用，他们发现，在 331 例接受标准初始治疗后无残留疾病的体征或放射学迹象且 CA125 值正常（≤35 U/ml）的患者中，CA125 最低值 ≤5 U/ml 的患者 PFS 和 OS 明显更长。 几十年来，CA125 一直被全球广泛用作早期检测卵巢癌复发的工具。超过一半接受手术和化疗治疗的晚期卵巢癌患者会达到完全临床缓解，表现为 CA125 水平恢复正常，且影像学检查未发现肉眼可见的病灶。 在56%–94%的病例中，血清CA125水平升高先于临床检测到复发，中位提前时间为3–5个月。然而，CA125的敏感性并非最佳，高达50%的化疗后CA125水平正常的患者在二次探查手术中发现少量残留病灶。CA125水平升高并持续升高至正常值上限的2倍，提示绝大多数患者病情进展，并且GCIG对CA125进展有公认的定义。GCIG对CA125进展的标准如下：(i) 治疗前CA125升高且治疗期间CA125恢复正常的患者，必须在间隔≥1周的两次检测中，CA125升高≥正常值上限的2倍； （ii）治疗前 CA125 升高且治疗后未恢复正常的患者，必须在间隔 ≥1 周的两次检查中，CA125 值至少增加至最低值的两倍；或（iii）治疗前 CA125 处于正常范围内的患者，必须在间隔 ≥1 周的两次检查中，CA125 值增加至 ≥2×ULN]。 文献中的数据表明，如今 PET、MRI 和 CT 放射学评估的特异性和敏感性降低了 CA125 水平孤立性升高的无症状患者的比例，并且可能在症状出现前约 2 个月预测复发的诊断（图 1）。 图 1 CA125 单独存在、无症状患者的随访和开始治疗的时间线。 人们普遍认为，卵巢癌的早期发现和治疗能够改善患者的预后，这已成为过去十年重要研究的目标。在随访期间定期检测CA125是肿瘤学领域中检测癌症复发的最佳范例之一，该检测可在症状或复发体征出现前数月发现癌症复发。CA125检测复发的敏感性约为90%。 然而，尽管大多数女性在首次复发时接受化疗后可获得良好的疗效和生存期的延长，但化疗很少能治愈癌症，且会产生副作用。因此，对CA125检测及其升高可能带来的后果的担忧是造成焦虑的主要原因。 MRC OV05/EORTC 55955 试验旨在研究仅基于 CA125 水平而非症状触发治疗，对复发性疾病患者进行早期化疗的益处。该研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括二线化疗时间、三线治疗或死亡时间以及生活质量。500 余名患者被随机分配至两组：一组根据 CA125 水平升高立即接受治疗，另一组在出现症状后延迟治疗。一线化疗结束后，每 3 个月测量一次 CA125 水平，但患者和治疗团队均对结果不知情，结果由试验中心集中监测。当 CA125 水平 > 2 倍正常值上限（ULN）时，患者被随机分配至立即治疗组或继续进行盲法 CA125 水平监测但延迟治疗直至患者出现症状的组。从登记到随机分组的中位时间为 9 个月。早期治疗组患者开始二线化疗的时间比延迟治疗组早4.8个月，开始三线化疗的时间也早4.6个月。尽管预期治疗时间有所提前，但两组患者的生存结果并无差异，这与许多人的预期相反。此外，仅基于CA125水平的早期治疗还与患者生活质量的早期恶化相关。该试验结果挑战了“复发性卵巢癌早期治疗效果更佳”的普遍观点，并在某种程度上质疑了随访在该疾病中的总体作用。 基于这些结果，作者建议，不应在随访期间对所有卵巢癌患者进行CA125检测。该试验具有重要意义，因为它是首次为女性提供循证建议，并让她们就随访做出知情选择。Rustin等人建议，应告知女性，没有证据表明早期治疗（基于CA125水平升高）有益，延迟化疗也不会降低生活质量。他们指出，应告知女性，如果在随访期间CA125水平升高，可以安全地推迟化疗，直到出现肿瘤复发的症状或体征时再进行。此外，根据这些作者的说法，定期监测CA125可能仍是某些临床试验的要求，但定期进行CA125检测的女性可能不希望被告知检测结果。另一方面，尽管有这些试验结果，一些女性可能仍会选择继续定期监测CA125，以辅助她们规划未来。无论患者自己的选择如何，这项试验的结果表明，如果患者在接受一线治疗后病情完全缓解，可以建议他们不要进行常规的 CA125 监测，但要让他们放心，如果他们出现任何疑似肿瘤复发的迹象或担心复发，他们将可以迅速获得 CA125 测量。 我们的观点是，虽然毫无疑问，定期检测CA125可以在大多数患者出现症状之前诊断出复发，而且目前可用的药物早期治疗也无法改善总生存期，但对部分患者进行早期治疗可能延缓癌症相关症状的出现，例如腹水或肠梗阻等，这些症状都会对生活质量产生负面影响。我们认为，延缓症状进展是这类患者群体的一个重要终点。此外，等待症状出现的患者可能会非常焦虑，并可能因为任何非特异性症状而再次就医。 随访期间的 CA125 检测有助于筛选需要进行影像学检查的患者。事实上，我们仍然认为，无论英国医学研究委员会 (MRC)/欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC) 试验的结果如何，对于有影像学证据表明疾病进展的患者，应在症状出现之前开始治疗。尽管这是一种姑息治疗，但化疗的反应率与疾病负担相关，而有症状的患者往往疾病负担沉重，且常伴有致残性疾病，这阻碍了他们从治疗中获得最佳的姑息疗效。另一方面，仅 CA125 升高而无影像学证据表明疾病进展的患者是临床试验的候选者，并且普遍认为不应在常规临床实践中对他们进行治疗。 MRC/EORTC试验的主要批评之一是，接受手术治疗的复发患者人数极少。尽管尚无前瞻性随机试验证实手术治疗复发性疾病的生存获益，但接受完全二次细胞减灭术（即无肉眼可见的残留病灶）的患者在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面具有明显优势，这一点已在多项回顾性研究中得到证实。 一项荟萃分析表明，在二次细胞减灭术中彻底切除复发病灶可延长特定患者群体的生存期。多种因素会影响复发病灶的完全切除，包括病灶的数量和大小、是否存在腹水和/或癌性腹膜炎以及无病生存期。Fleming 等人的研究发现，CA125 升高至二次细胞减灭术之间的时间间隔越短，彻底切除的发生率越高，从而延长了中位无病生存期和总生存期（47 个月 vs 23 个月，P ≤ 0.0001）。 对于最终接受次优手术的患者，Fleming 等人观察到，从 CA125 开始升高到手术的中位时间间隔为 16.4 周；首次 CA125 升高后每延迟一周，手术次优切除的概率增加 3%。 有人认为，迄今为止尚无已发表的随机对照试验证实二次细胞减灭术能带来生存优势。目前一项关于此主题的试验正在进行中：AGO DESKTOP 3。该研究基于对 DESKTOP 评分的回顾性评估和验证，该评分基于腹水的存在、初次手术时的最佳细胞减灭程度以及患者的体能状态。 因此，CA125 随访可用于筛查需要进行影像学评估的患者。这有助于筛选出可能从手术和早期治疗中获益的患者。我们认为，在经济资源有限的医疗体系中，拥有这样一种灵敏的工具来筛选需要接受昂贵放射学检查的患者，是一种值得采用且不应被放弃的方法。 对卵巢癌临床研究的启示 近几十年来，人们对使用生物制剂治疗卵巢癌的兴趣日益浓厚。然而，无论采用RECIST标准还是CA125标准，评估生物制剂治疗期间的肿瘤反应都十分困难。事实上，肿瘤的形态学变化并不总是与肿瘤大小的变化相对应。就CA125而言，肿瘤的生化调控可能会改变黏蛋白MUC16的产生和/或分泌，而MUC16正是OC125抗体所识别的。事实上，MUC16表达的调控机制尚未完全阐明。 近期，Azad等人报道了一项针对42例上皮性卵巢癌（EOC）患者的索拉非尼联合贝伐珠单抗治疗试验结果，该试验采用RECIST和CA125两种疗效评价标准进行评估。尽管该研究的患者数量较少，但结果显示CA125的变化与影像学客观疗效的一致性并不高（一致性仅为67%）。作者认为，分子靶向治疗对CA125浓度的影响可能与传统细胞毒性化疗不同，这可能是因为分子靶向治疗能够调节CA125的产生和分泌，从而影响其疗效的可靠性。我们强烈认为，这两种评价标准都应在临床试验中进行前瞻性评估，这也是未来研究的重要目标。 2010 年温哥华 GCIG 共识会议也指出，无症状 CA125 复发的患者可能是新药研究的候选对象。尽管早期使用现有疗法并不能延长生存期，但新疗法可能更有效。CA125 升高是疾病活动性的标志，我们应该研究如何治疗这些患者，以期提高生存率。GOG 198 研究就是此类患者的一个例子，该研究比较了接受他莫昔芬和沙利度胺治疗的复发性国际妇产科联盟 (FIGO) III 期或 IV 期上皮性卵巢癌 (EOC) 患者的疗效。这些患者已完成一线化疗，随后出现 GCIG 记录的 CA125 进展。与接受他莫昔芬治疗的患者相比，接受沙利度胺治疗的患者疾病进展风险增加了 31%（风险比为 1.31）。沙利度胺组的中位无进展生存期（PFS）为3.2个月，而他莫昔芬组为4.5个月。尽管这项研究规模相对较小，但它确实提示了研究两组之间的差异，并为未来可针对该人群开展的研究类型提供了范例。另一个例子是近期发表的关于口服多靶点抗血管生成药物帕唑帕尼治疗“CA125复发”患者的研究。在该研究中，Friedlander等人观察到了令人瞩目的CA125缓解率，这最终成为帕唑帕尼作为一线化疗后维持治疗研究（AGO-OV16试验）的基础。因此，CA125升高但无症状的患者群体可能是研究新药活性的理想人群。 结论 CA125 已在卵巢癌随访中应用数十年，能够识别一部分无症状复发患者。尽管近期一项 MRC/EORTC 试验表明，仅基于 CA125 升高而对无症状患者进行早期化疗并不能延长生存期，但我们仍然认为应在随访期间对患者进行 CA125 监测。 事实上，CA125 监测有助于识别需要进行影像学检查的患者，从而筛选出可能从手术或症状出现前的早期治疗中获益的患者。我们认为，延缓出现诸如腹水或肠梗阻等重要症状是复发性卵巢癌治疗的重要目标。对于 CA125 无症状升高的患者，需要更有效的治疗方案来提高生存率，这些患者可能符合临床试验的入组条件，正如 2010 年温哥华 GCIG 共识会议所述。 Follow-up with CA125 after primary therapy of advanced ovarian cancer: in favor of continuing to prescribe CA125 during follow-up - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube

原发性肝癌，主要病理类型为肝细胞癌（HCC，简称肝癌，占比85%~90%），是全球常见的消化系统恶性肿瘤。2022年，全球肝癌的新发病例高达86.5万例，位居所有恶性肿瘤的第6位；死亡病例75.8万例，位居肿瘤病死的第3位1，根据全球癌症观察站的预测，如果目前的年龄标准化发病率（ASIR）保持不变，到2050年，全球年新发肝癌病例负担可能将增至152万例，而与肝癌相关死亡人数将增至137万例2。在我国，肝癌年发病人数为36.8万（占全球的42.5%），居恶性肿瘤的第4位；死亡31.7万（占全球的41.8%），仅次于肺癌，位居恶性肿瘤第二3。我国的肝癌的流行病学和临床诊治等与欧美日本等国家明显不同，具有高度异质性，比如以慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染为主病因，还有酗酒和蓝绿藻类污染等；大多数患者具有基础肝病（肝炎、肝硬化、肝功能障碍以及相关并发症），起病隐匿，早期症状不明显，确诊时约85%患者已经失去手术治疗的机会4。近年来，我国肝癌的诊治和研究有了长足的进步，但是整体5年生存率仅约14.1%，较过去的12.1%略有改善，远远不及乳腺癌、肺癌等，仍然有着较大的提升空间5-7。 目前，全球对于肝癌还没有能够明确驱动基因，也没有公认的分子分型可用于预后评估与临床指导，因而临床治疗上存在一定的盲目性，有着巨大的未满足的临床需求。当然，随着靶向药物、含奥沙利铂系统化疗、免疫检查点抑制剂以及相关联合方案等的连陆续问市、积极应用与推广，肝癌的治疗模式日趋多样，患者疗效与生存获益相应获得显著改善，已经甩掉了“癌中之王”的帽子。 中国药科大学附属南京天印山医院和上海高博肿瘤医院的秦叔逵教授多年来主攻肝胆胰肿瘤，诊断治疗经验丰富，组织开展了许多项具有重要影响力的临床研究并且获得成功，享誉国际、国内临床肿瘤学界。时值岁末年初，燕园医学特别邀请秦叔逵教授接受专访，系统回顾2025年度肝癌领域在诊断、治疗及临床研究方面的关键进展，并作出精要评述。其点评切中肯綮，颇具画龙点睛之妙，尽显学者风范，予人深刻启迪。现特将访谈全文刊发，以飨读者。 随着我国创新药物研发的迅猛发展，晚期肝癌的药物治疗已经实现了令全球瞩目的大发展，从酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抗血管靶向治疗和含奥沙利铂的系统化疗，演进至免疫检查点抑制剂治疗，再形成免疫检查点抑制剂为主的联合治疗方案，逐步进展，今非昔比，已经显著地提高了客观疗效、改善患者的生活质量和生存预后。2007年以来，我国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准了24种创新药物或方案，可用于中晚期肝癌的一线及二线治疗，其数质量均位居全世界各国之首，也远超欧美和日本之和，这充分体现了国家政府对肝癌防治事业的高度重视与支持，也反映了临床研究者与医药企业之间卓有成效的科技合作，由此，我们真正实现从“跟跑”，到“并跑”，再到“领跑”的跨越。后面，将从晚期肝癌一线、二线及后线、中晚期肝癌局部联合系统治疗、早期肝癌围手术期和人工智能（AI）给肝癌治疗带来的变化等，盘点2025年度肝癌领域的重要研究进展。 图1 我国获批上市或II/III期研究的肝癌治疗药物一览 [晚期] 肝癌 [一线]  双免方案纵深精耕，联合方案蓄势待发 HIMALAYA研究8是首个获得阳性结果的双免疫方案一线治疗不可切除肝癌的前瞻性、国际多中心III期研究，秦叔逵教授是该研究的中国主要研究者（Leading PI），研究协作组在2025年度CSCO、ESMO等权威国际学术组织的年会上，进一步公布长期随访及各亚组人群的结果。在3月的APASL的年会上，协作组公布了中国大陆180例患者扩展队列研究结果，显示度伐利尤单抗+曲麦利尤单抗的STRIDE方案（“雷管”方案）组的中位生存期（mOS）长达20.04个月，显著优于索拉非尼组的11.86个月（HR=0.76）；同时，两组 的3年OS率分别为33.6%和26.2%9。9月的CSCO年会上，首次揭晓了HIMALAYA研究全中国（大陆+香港+台湾）的321例患者扩展队列的汇总分析数据，结果表明：STRIDE方案组的mOS达到25.26个月，显著优于索拉非尼组的14.09个月，死亡风险降低40%（HR 0.60）10。10月ESMO年会上，更新了全球队列STRIDE方案组的6年OS率，高达17.1%，而索拉非尼组仅8.9%（HR为0.76；95% CI，0.65-0.89）；同时，STRIDE方案的整体耐受性良好，3~4 级 TRAE发生率低于30%，STRIDE组的治疗严重相关不良反应（TRSAE）发生率与先前报告一致，安全可控11。值得注意的是，无论是全球人群还是中国大陆扩展队列“雷管”方案的中位无进展生存期（mPFS) 分别为3.78个月（HR 1.02）和3.75个月（HR 1.14），均不足4个月，且疾病进展（PD）比例较高达35.9%，PD率与索拉非尼组相当，这也提示双免疫的“雷管”方案在短期内控制住疾病进展的疗效比较欠缺10,11，期待正在开展以双免为基础联合方案的临床研究能够进一步提升近期疗效。 无论如何，HIMALAYA研究作为晚期HCC双免治疗的获得成功的第一个里程碑式国际研究，学术影响巨大而广泛，其5年生存率19.6%和最新的6年随访结果为全球肝癌提供了新的长期生存数据及标准，也为肝癌类似研究提供了重要的参考启迪。这一成果使得晚期HCC治疗终于能与肺癌、乳腺癌等癌种比肩，开始以“5年及以上的生存率”来衡量远期疗效，具有重要的科学意义和临床价值。如今，STRIDE方案也已经在美国、欧盟和日本等多个国家/地区获批用于治疗uHCC患者，预计2026年也将在中国获批适应症上市。 图2 HIMALAYA研究6年OS率结果 CheckMate-9DW研究12是全球第二项获得阳性结果的双免疫方案一线治疗不可切除肝癌的前瞻性、随机对照、国际多中心的III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y方案）对比研究者选择的仑伐替尼/索拉非尼单药在未接受过系统治疗的晚期HCC患者中的疗效和安全性。秦叔逵教授担任该研究的全球科学委员会（SC）成员和中国Leading PI，我国有27家肿瘤中心积极参与且做出了重要贡献。2024年5月的ASCO年会上，研究协助组首次公布了中期分析结果，O+Y相较对照组显著改善了患者的mOS（ 23.7 vs. 20.6月，HR 0.79，P=0.018），3年OS率38% vs. 24%13。《Lancet》顶级期刊上同步刊登全文。基于该研究的阳性结果，2025年3月25日NMPA先于FDA批准了O+Y方案用于不可切除或晚期HCC成人患者的一线治疗，也是目前在中国唯一获批用于肝癌一线治疗的双免联合方案。2025年1月ASCO-GI年会上，协作组公布了按最佳总缓解（BOR）分层的OS数据，中位随访35.2个月，O+Y组CR+PR患者的 mOS（95%CI：44.4个月-NE）仍未达到，已经超过48个月，与发生疾病进展（PD）患者相比，展现出更大的OS获益，HR低至 0.1414。因此表明O+Y双免治疗不仅具有优异的短期客观疗效，ORR高达36%，且一旦起效，能够“拖尾”存在，持久维持，可将ORR转化为长期生存获益。 7月ESMO-GI年会上公布了中国人群扩展队列共208例患者（包含全球研究入组的144例和桥接研究的64例）的结果，中国人群的mOS为23.5个月 vs. 20.1个月（HR 0.82），ORR在治疗组达到了37%，高于对照组的14%（差值23.1%），而两组的3-4级TRAE发生率相当（43% vs. 38%），O+Y组因TRAE停药的比例为20%。O+Y方案在中国人群中的疗效获益、安全性数据与全球人群高度一致（图3）15。10月ESMO年会上，协作组进一步报告基线存在不良预后因素的uHCC患者亚组疗效，显示O+Y方案的OS获益始终优于LEN/SOR阳性对照16。12月ESMO-ASIA年会上，报告了基于免疫相关不良事件（irAE）的结局，在3个月的关键时间节点分析中，出现irAE患者的mOS为30.9个月，未出现irAE患者的mOS为15.6个月，提示发生irAE患者可能预示着更好的疗效、更好的生存获益17。需要强调的是，未来临床实践中对于患者的选择和irAE的管理是该双免方案推广应用中的重要考量，应该建立完善的患者选择标准、irAE的识别、监测和处理规范流程，包括定期监测肝功能等关键指标，及时介入以确保安全。 图3 CheckMate-9DW研究按BOR分层的OS结果结果 图4 CheckMate-9DW研究发生irAE的时间以及患者mOS结果 DUBHE-H-308研究18是由秦叔逵教授和樊嘉院士共同牵头的一项全球第一项“双免疫+靶向+化疗”药物的前瞻性、随机、阳性治疗平行对照、开放标签、全国多中心的适应性设计的注册II/III期临床研究，旨在评估艾帕洛利托沃瑞利单抗（艾托组合抗体）联合贝伐珠单抗和/或化疗在晚期HCC一线治疗中的疗效和安全性。该研究在II期阶段中期分析时，即看到亮眼的预期结果，首次报道即被2024 ESMO年会选为突破性进展优选论文（LBA Proffered paper），并且进行了大会口头报告19。2025年10月ESMO年会上，研究协作组又进一步报告了中位随访15.2个月的更新数据。 图5 DUBHE-H-308研究ORR、DCR结果 更新的结果显示，艾托组合抗体+化疗+贝伐珠单抗组、艾托组合抗体+贝伐珠单抗组以及艾托组合抗体+化疗组的ORR分别为40%、40%和36.7%，明显高于“双达”阳性对照组的20.7%；疾病控制率（DCR）分别为90%、80.0%和86.7%，同样高于对照组的72.4%。艾帕洛利托沃瑞利单抗+化疗+贝伐珠单抗组的mPFS高达13.1个月，其余3组的mPFS分别为8.1个月、7.0个月和5.9个月。此外，该联合方案耐受性良好。相较于EACH研究20中单纯化疗组2.93个月的mPFS，以及既往研究中的免疫检查点抑制剂联合贝伐珠单抗方案（如A+T方案）不超过7.1个月的mPFS21-24，本研究采用艾托组合抗体联合XELOX系统化疗及贝伐珠单抗的"三联四药"创新方案，实现了mPFS 长达13.1个月，真正实现了 "1+1+1＞3"的协同效应。由此可见，以双免疫为基础的联合方案，在ORR、DCR、mPFS和OS率上全面优于既往以单免疫为基础的联合方案。 图6 DUBHE-H-308研究mPFS和mOS结果 此外，DUBHE-H-308研究在研究设计方面具有三重创新，特色鲜明： ① 药物组合创新：采用艾托组合抗体（抗PD-1+抗CTLA-4的双免疫检查点抑制剂）联合含奥沙利铂的化疗方案。除了艾托组合抗体的结构、工艺、机制和作用全新之外，奥沙利铂作为第三代铂类，也不同于顺铂和卡铂，主要机制为诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，影响信号转导与转录激活因子（STAT3） 以及PD-1/PD-L1通路，与免疫治疗具有协同增效作用。 ② 方案创新：立足现有的药物，采用靶免化三联方案，实现崭新的治疗策略。同时，突破了肝癌的关键性研究总是以索拉非尼或仑伐替尼单药作为对照的惯例，首次采用已经获批上市的靶免联合方案（PD-1单抗+贝伐珠单抗）作为阳性对照组，即反其道而行之，柿子捡“硬的”捏，敢碰硬骨头，达到胆大妄为、先声夺人。这一设计在中国乃至国际上均属首创，必将显著提升该项研究的科学意义与临床价值。 ③ 方法创新：采用新型的适应性设计（adaptive design），比如实现II/III期研究无缝衔接；II期研究以ORR与安全性作为主要终点，III期则以OS作为主要终点；在Ⅱ期阶段设置4组，而Ⅲ期时调整为3组，充分成组序贯析因；另外还预设了中期分折，可酌情进行调整。这样的设计复杂，需要生物统计专家积极参与，在临床肿瘤学领域里极少应用，而肝癌研究中尚未见到，因此，兼具科学性与先进性、灵活性与严谨性。截至目前，该研究的III期阶段正在积极推进，顺利入组。该研究以艾托组合抗体为核心构建的"靶免化"联合方案，可能为晚期HCC患者提供一种新的治疗选择且带来更大的生存获益，有望为全球疗提供具有中国特色的创新疗法，惠及广大患者。 图7 DUBHE-H-308研究mPFS结果 2025年6月ASCO会议上，公布了由中国科技大学附属第一医院刘连新教授牵头的SHR-8068（CTLA-4单抗）+阿得贝利单抗+贝伐珠单抗一线治疗晚期不可切除HCC患者的Ib/II期研究25，结果显示SHR-8068(4 mg/kg初始剂量)+阿得贝利单抗(20 mg/kg Q3W)+贝伐珠单抗(15 mg/kg Q3W)剂量组获得了高达47.2%的ORR和8.7个月的mPFS，显示出令人鼓舞的初步疗效和良好的安全性。目前，该双免疫联合靶向对比标准方案一线治疗晚期HCC的随机、对照的全国多中心III期注册研究，由刘连新和秦叔逵共同牵头，正在积极入组之中。除此之外，欧美国家临床医生也有在开展以“雷管”方案为基础联合靶向药物的小样本量II期研究26, 27。 上述以双免为基础的联合方案提高了客观疗效和生存获益，但是有道是“不是牛奶都叫特仑苏”，并非任何两种免疫检查点抑制剂都属于“强强联合”，可以达到协同增效。2025年ESMO年会上，就公布了两项双免疫联合靶向的III期大型临床研究，均以惨痛的失败而告终，令人遗憾。 一项是法国里昂第一大学Philippe Merle教授等报告了TRIPLET HCC研究28的最新结果，在一线标准治疗T+A方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）的基础上，再加入抗CTLA-4的伊匹木单抗（1mg/kg×4周期），可是并未能改善未经系统治疗的晚期肝癌患者生存结局。三联组的ORR 仅有30.1%，没有达到预设阈值（ORR≥35%），并且与两联组27.4%差异没有显著性；mPFS为8.0 vs. 9.6个月，而mOS尚不成熟；同时，安全性上，三联组3~4级TRAE发生率高达44.2%，还有5例患者居然发生了致死性相关不良事件。 图8 TRIPLET HCC研究 研究设计与主要结果 另一项是由加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院Richard S. Finn教授分享的IMbrave152/SKYSCRAPER-14研究29，即在一线标准治疗T+A方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）的基础上，联合TIGIT抑制剂（Tirugolamab），希望百尺竿头更进一步，结果显示并没有带来预期的明显的mPFS获益（8.3 vs. 8.2个月, 没有差异），尽管mOS数据尚未成熟（HR 0.94），可是两条生存曲线缠绕一起，推测后续也不会有显著差异。安全性上，联合TIGIT抑制剂Tirugolamab 组比较差，3-4级/5级（致死性）相关不良事件的发生率为43.3%，相关严重不良事件发生率为21.1%。先前，国内、外多家药企业对TIGIT靶点药物在肺癌、食管癌和胃癌等III期研究已经纷纷折戟沉沙，此次肝癌研究也没能例外。 上述两项大型III期研究冒然进行，结果以失败告终，耗费资源巨大，教训极其深刻，因此提示：肝癌发生、发展非常复杂，相关临床研究并非1+1=2那么简单容易，不能一拍脑袋就干，那么草率行事，而是应该拥有充分的基础与转化研究基础；在现有的标准基础上联合不同靶点的药物，必须结合疾病特征、药物自身特点以及联合方案的作用机制、药物毒性谱等，进行多维度综合考虑，也应该广泛听取临床专家的建议意见，不能有钱就任性。科学研究上来不得半点马虎！ 图9 IMbrave152/SKYSCRAPER-14研究主要结果 [晚期] 肝癌 [二线及以上]  精准靶向药物崭露头角，个体化精准策略可借鉴 免疫检查点抑制剂的连续问世和广泛应用，极大地改变了晚期肝癌的一线治疗策略、格局和结局，但是在标准一线单免疫或免疫联合方案治疗失败进展后，目前全球范围内尚无针对以免疫为基础的方案治疗失败的患者确切有效的标准二线治疗方案。 ABSK011-201研究30是武汉同济医院陈孝平院士团队主导的全国多中心II期临床研究，在2025 ESMO-GI年会上口头报告的了 FGFR4抑制剂依帕戈替尼联合阿替利珠单抗在一线及既往接受免疫药物治疗的FGF19过表达晚期HCC患者人群中的疗效与安全性结果。该疗法已于今年5月获得国家药监局的“突破性疗法”认证，在FGF19过表达的HCC中显现出“最佳疗法”的潜力。本次更新主要是Part B阶段的数据，33例患者中（包括15例初治和18例免疫经治患者），联合方案显示出良好的抗肿瘤活性，确认的ORR达到41.2%，mPFS高达8.3个月，且缓解持久。安全性可控，常见不良事件为1-2级腹泻、肝酶升高和高磷血症等，免疫相关不良反应发生率与阿替利珠单抗单药相似。当前由陈孝平院士和秦叔逵教授共同牵头的ABSK011-205关键性III注册研究已经启动，正在紧锣密鼓的入组；如果该项研究能够获得预期结果，将有望支持依帕戈替尼获批肝癌适应症。 图10 ABSK011-201研究主要结果 精准的个体化综合治疗（包括局部治疗、免疫治疗、靶向治疗等组合策略）有望延长患者生存期，提高生活质量。中国药科大学附属南京天印山医院的寻琛主任医师，在秦叔逵和孙惠川教授的支持下，发起了一项晚期HCC标准治疗后个体化综合治疗的多中心队列探索性研究，2024年9月CSCO年会上，公布有关试验设计，拟通过队列观察与机制探索，系统评估晚期肝癌一线治疗不同进展模式个体化治疗策略对患者无疾病生存期（PFS）、有效率（ORR）、生存结局（OS）及安全性等方面的影响，为一线靶免标准治疗失败后的晚期肝细胞癌患者个体化治疗提供更多依据。目前该研究正在积极开展之中，期待能够早日顺利完成。 图11 秦叔逵教授和寻琛教授团队NCT06893887研究设计 此外，溶瘤病毒、免疫细胞疗法（包括CAR-T、TCR-T和CIK细胞等）、肿瘤疫苗以及新的治疗靶点等新疗法，也在晚期肝癌治疗研究中取得了若干新进展。比如，2025年3月，浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授团队在《Nature》期刊上，首次报道了一种新型溶瘤病毒VG161在治疗难治性HCC患者的安全性和疗效的I期研究结果31，显示 VG161表现出良好的安全性，未观察到剂量限制性毒性（DLT），在37例可评估疗效患者中，根据mRECIST标准，ORR达到18.92%，DCR达到64.86%，mPFS为2.9个月，mOS为12.4个月，优于历史对照数据。该研究提示VG161能够激活抗肿瘤免疫反应，增加T细胞浸润，值得进一步开展确证性研究。 图12 新型溶瘤病毒VG161在治疗难治性HCC患者研究结果 2025年ASCO年会上，原启生物公司报告了一种靶向GPC3新性的CAR-T细胞疗法（Ori-C101），用于治疗至少经2线系统治疗失败、GPC3阳性的晚期HCC患者的I期BEACON研究32的初步结果。共入组10例患者，分别接受了3个剂量水平(DLs)的Ori-C101输注。在9例可评估疗效的患者中，6例患者(66%)在DL2或更高水平上实现了疾病控制，DL3的所有患者均实现了客观反应，即肿瘤体积明显缩小。 2025年8月22日，北京协和医院杜顺达教授在《Gut》期刊上报告了采用HBV特异性TCR-T 细胞（SCG101）治疗乙肝相关肝癌晚期患者的结果33，共纳入6例晚期HBV相关且接受过多线治疗失败的HCC患者。中位随访10.9个月，6例患者中有3例（50%）出现靶病灶缩小（mRECIST标准）。1例达到PR患者（肺部转移灶）在治疗18个月后才观察到最显著的肿瘤消退，且该时间点与SCG101 T细胞在血液中再次出现的时间吻合，提示了该疗法可能形成记忆性T细胞并产生延迟抗肿瘤效应。所有患者均观察到血清HBsAg水平的下降。其中4例患者（4/6）达到“抗病毒应答者”标准（HBsAg下降≥1 log10）。总体HBsAg中位下降幅度为1.96 log10。该研究提示HBV特异性TCR-T细胞疗法具有显著的抗肿瘤和抗病毒双重效果。SCG101治疗晚期肝癌的确证性临床研究将由樊嘉院士和秦叔逵教授牵头，即将开展全国多中心的关键性注册研究，值得关注。 图13 SCG10治疗乙肝肝癌晚期患者研究主要结果 2025年11月24日，国外学者在《Nature Medicine》首次报告，采用“FLC-Vac（DNAJ-PKAc 长肽疫苗）+伊匹木单抗+纳武利尤单抗”双免疫联合方案用于不可切除的罕见的纤维板层型肝细胞癌（FLC）患者的临床安全性与初步疗效（注册号 NCT04248569）34。在16例意向治疗人群的ORR为 19%，DCR为 62.5%。12例完成初始阶段人群疗效更显著，ORR 达 25%，DCR 达 75%；mPFS为8.5个月，mOS未达到。不良反应以轻中度为主，无严重致命风险。37.5%（6/16）患者出现3级TRAE。本研究揭示 T 细胞反应的特征、克隆进化、抗原特异性与耐药机制，为“不可药物化驱动突变的新抗原疫苗化”提供了重要的临床参考依据。 图14 FLC-Vac联合双免疫方案在FLC患者中的临床疗效 [中晚期] 肝癌 局部联合系统机制协同，长期生存获益待探究 EMERALD-1研究35是全球首个证实免疫和大分子抗血管药物联合经肝动脉化疗栓塞（TACE）可以显著改善中晚期适合栓塞的不可切除肝癌患者生存的随机对照、国际多中心大型Ⅲ期临床研究。该研究的中国leading PI为秦叔逵教授，其主要结果在2024年ASCO-GI年会上以突破性进展（LBA）和大会口头报告重磅公布，且于2025年1月正式发表于《Lancet》主刊，研究表明经BICR依据RECIST v1.1标准确认，与单独使用TACE相比，度伐利尤单抗+贝伐珠单抗（D+B）+TACE组的mPFS取得了具有显著统计学和临床意义的双重改善（15.0个月vs. 8.2个月），疾病进展或死亡风险降低23%（HR=0.77，P=0.032）。在2025年ASCO大会上,协作组更新了EMERALD-1基于“6-and-12评分”基线肿瘤负荷的最新探索性分析。结果显示：与TACE相比，D+B+TACE三联方案在“6-and-12评分”的各个亚组中均观察到PFS、TTP以及ORR的改善。≤6、>6且≤12组，和>12组对比对照组的mPFS分别为：19.4 vs. 11.1（HR=0.69），13.9 vs. 9.7（HR=0.85），11.1 vs. 4.8（HR=0.61）个月，其中＞12分组改善幅度最大。且D+B+TACE三联方案的安全性特征均为可控，在整个研究过程中未发生治疗相关的死亡事件，并与各单一药物的已知安全性特征和基本疾病一致36。EMERALD-1研究依据上述评估标准进行了亚组分析，可能推动了“6-and-12评分”评分的国际化，也为不同分层患者提供评估术后预期生存的参考，助力临床决策。 图15 EMERALD-1研究按照6-and-12评分分层的PFS结果 TALENTACE研究37是由中国与日本两国权威医疗中心联合发起，由北京清华长庚医院董家鸿院士担任Leading PI，这是首个针对中-高肿瘤负荷（超出 up-to-6）肝癌人群接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合TACE按需治疗的III期研究。2025年ESMO-GI年会上，研究协作组作为LBA口头报告了该研究结果，中位随访26.3个月时，TACE联合阿替利珠单抗/贝伐珠单抗组的中位TACE-PFS显著优于单纯TACE组（11.30个月 vs. 7.03个月；HR 0.71；P=0.009），达到预设的主要终点。按RECIST v1.1标准评估的PFS联合治疗组也有显著改善（10.32个月 vs. 6.37个月；HR 0.64；P<0.001）。在本研究首次中期分析时，TACE联合T+A组的mOS为34.53个月，而单纯TACE组为35.38个月（HR 0.96；95%CI：0.68~1.34）。OS数据尚不成熟，在继续随访。此外，联合治疗组的安全性特征与阿替利珠单抗、贝伐珠单抗及TACE的已知安全性一致，未发现新的安全性事件。该研究再次验证了系统治疗联合局部治疗可以加强局部控制和提高PFS，为肝癌患者带来了新的治疗选择和希望。 图16 TALENTACE研究主要结果 LEAP-012研究38是一项TACE联合免疫和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗中期HCC的全球多中心III期研究，旨在评估帕博利珠单抗+仑伐替尼及TACE的三联方案，在不可切除、非转移性HCC患者中的疗效与安全性。2024 ESMO年会上，研究协作组公布了中期分析结果，而全文于2025年1月发表于《Lancet》主刊上。在全球人群中，与安慰剂+TACE组相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE组的mPFS明显改善（14.6个月vs. 10.0个月，HR为0.66，P=0.0002）。而在2025年9月CSCO年会上，协作组公布了中国亚组人群中，疗效更为显著，三联方案组mPFS延长10.1个月（16.6个月vs. 6.5个月，HR为0.53)39。中国亚组数据进一步揭示PFS和OS的所有预设亚组中三联方案均较对照组呈现一致获益趋势，而在如肿瘤负荷评分介于6-12的患者人群中获益更为显著。基于此，2025年7月22日NMPA已经正式批准，仑伐替尼与帕博利珠单抗联合TACE用于治疗不可切除的非转移性肝癌患者的适应症。作为肝癌领域首个在国内乃至全球获批的介入联合靶免治疗的创新型方案，该适应症的获批引起反响和关注。可惜的是，2025年10月29日，研究申办方默沙东与卫材公司联合宣布，因为上述LEAP-012 国际多中心的III期研究没有达到预设的双主要终点之一OS，双方决定将立即终止该三联方案用于不可切除、非转移性肝癌的进一步研发计划, 如此这般操作，事出反常，也前所未有，着实令人诧异，一时间学术争论风起云涌，众说纷纭，给其临床应用蒙上了厚厚的雾霾。 图17 LEAP-012研究中国亚组的主要结果 CARES-005研究40是一项由研究者发起的多中心、开放标签、随机对照、国内多中心的II期研究，旨在探讨不可切除HCC患者接受TACE+阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（“双艾”方案）对比TACE治疗的疗效和安全性。2025年ASCO-GI年会上，东南大学附属中大医院滕皋军院士以LBA形式口头报告了研究数据。TACE+“双艾”方案组的PFS明显较TACE组更长（10.8个月 vs. 3.2个月，HR=0.34，P<0.0001），降低疾病进展或死亡风险达66%，达到了PFS的主要终点，ORR改善较TACE组更明显（65.0% vs. 29.0%）。该研究结果提示TACE+“双艾”方案有望为更多的不可切除的肝癌患者通过转化治疗实现手术切除和改善治疗效果，值得进一步研究。 图18 CARES-005研究主要结果 IKF-035/ABC-HCC研究41是一项由研究者发起的随机、开放标签、国际多中心IIIb 期临床试验，旨在直接比较T+A联合系统治疗与TACE用于适合TACE的中晚期肝癌患者的疗效和安全性。2025 ESMO年会上，德国美因茨大学医院的Peter Galle教授进行了口头报告，该研究的主要终点为“至治疗方案失败时间（TTFS）”，指自随机化起至首次出现“治疗失败”的时间。T+A组“治疗失败”的定义为：发生影像学进展（PD），或满足以下任一情形——临床获益丧失、不可接受的毒性、肝功能恶化，或其他原因致不再适用该方案。TACE组“治疗失败”的定义为：出现PD或疾病稳定（SD），或同时满足上述任一情形。两组的“治疗失败”的定义有不同之处，一定程度对临床试验结果准确评估有影响。首次中期分析结果显示，T+A组中位治疗策略失败时间（TTFS）达到14.6个月，显著优于TACE 组的9.5个月（HR为0.55）。这一结果不仅为T+A方案在该人群中的应用提供了早期高级别证据，也挑战了TACE作为中期肝癌标准疗法的现有格局，该研究也因此将继续进行，希望获得更成熟稳健的最终数据。 图19 IKF-035/ABC-HCC研究TTFS结果 另外一项由伯明翰大学主导的II期ImmunoTACE临床研究42，共纳入55例中期肝癌患者，随机分组，旨在评估树突状细胞（DC）疫苗联合TACE治疗的初步疗效。结果显示DC疫苗+TACE治疗+环磷酰胺预处理组患者mPFS为18.6个月（RECIST标准）显著优于TACE治疗+环磷酰胺治疗组的10.4个月（HR=0.43；单侧80%CI，0.57；P=0.016）；DC疫苗联合组的ORR（54.2% vs. 29.2%）和DCR（91.7% vs. 66.7%）均高于TACE组。  有关研究表明，局部治疗（包括TACE、RFA和钇90树脂微球等）不仅能够直接杀伤肿瘤，还能诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原并改变肿瘤微环境，激活全身性抗肿瘤免疫反应。这为局部治疗与ICI联合产生协同效应提供了强有力的生物学依据。多项以局部联合靶免系统治疗的关键III期试验（如EMERALD-1，TALENTACE和 LEAP-012等）业已表明如此治疗中晚期HCC带来较高的ORR和较长的mPFS获益，但是均未报道长时间随访以及总生存期结果。究其原因，中期（BCLC B期）肝癌具有高度异质性，各项研究在入组标准上存在着显著差异，患者群体混杂（包含部分早、晚期患者），导致“中期HCC”的定义和治疗结果的比较与解读更复杂化；另外，进展后许多患者接受了其他各种治疗，也严重地干扰对于OS的评价。 TALENTOP研究43是一项由复旦大学附属中山医院樊嘉院士领衔并主导的随机、对照、开放标签、国内多中心的III 期临床研究，旨在探索经阿替利珠单抗+贝伐珠单抗初步治疗后行肝切除术治疗的肝癌合并大血管侵犯（MVI）患者有效性和安全性。2025年ESMO年会上，协作组获得口头报告机会，结果显示经过3个周期的T+A+1个周期的阿替利珠单抗诱导治疗治疗后，共有201例患者达到PR/SD且经评估技术上可切除，进行1:1随机分组。中位随访18.43个月，ITT分析显示手术+维持治疗组组的至治疗失败时间（TTF）（IRF-RECIST v1.1）显著优于非手术组（中位TTF：20.4个月 vs. 11.8个月；HR=0.60；P=0.015）。OS数据尚未成熟，A组与B两组的死亡事件数分别为15例（14.9%）和23例（23.0%），提示OS有改善趋势，组间差异有待后期随访。TALENTOP研究将药物的系统治疗获益与外科医生转化手术切除的模式相结合，为不可手术切除的晚期HCC患者争取降期转化手术提供了一定的循证医学证据，期待未来长期随访的生存获益结果。 图20 TALENTOP研究主要结果 [早期] 肝癌 [围手术期] “夹心饼”模式奠基础，攻坚持久生存未来可期 众所周知，肝癌患者确诊时大多数已达中晚期，拥有外科手术机会的不超过20%，实属难能可贵；而可切除肝癌的术后复发率较高，总体5年复发率约为50%-70%。如何降低术后复发率，提高远期疗效，或者对于术后复发高风险患者能够进行早期识别以防止复发，改善生存预后，是临床实践中全球面临的热点和难题。 CARES-009研究44由复旦大学附属中山医院樊嘉院士的指导，中山医院周俭院士牵头组织，是全球首个在可切除肝癌围手术期治疗领域取得阳性结果的Ⅲ期临床试验，在2025年ESMO大会以口头报告的形式公布结果数据，并且全文同步发表于国际顶尖医学期刊《Lancet》主刊上，引起轰动，好评如潮。 在此之前，CARES-310研究45已经获得成功，是一项由秦叔逵教授牵头组织的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾组合”）一线治疗不可切除肝癌（uHCC）的前瞻性、随机对照、全球多中心的注册III期临床研究，其中期分析结果在2023年7月登顶《Lancet》主刊，获得国际、国内同行专家的高度认可，后续随访，有关更新数据多次亮相ASCO、ESMO及CSCO年会等重磅学术会议上，且CSCO、ESMO和BCLC指南已将“双艾组合”方案纳入晚期肝癌一线治疗推荐优选。2025年11月，CARES-310研究最终分析结果在《Lancet Oncology》上正式发表46，其最终mOS达到了23.8个月，成为迄今为止，在全球范围内开展的晚期肝癌相关的关键性III期研究中最长的生存获益，因此为肝癌的治疗和研究树立了全新的标杆，影响巨大。 CARES-009研究正是采用上述的“双艾组合”，即基于中国原研创新药开展“新辅助+手术+辅助”的“三明治”式围手术期全程治疗模式，共纳入294 例可切除的中国肝癌分期（CNLC）Ib-IIIa期HCC患者，按照1：1随机分配至围手术期治疗组（n=148）或单纯手术组（n=146）。围手术期治疗组患者接受2个周期的“双艾”新辅助治疗，随后进行手术切除，术后最多接受15个周期的“双艾”辅助治疗；而单纯手术组免没有应用“双艾组合”。结果：围手术期治疗组对比单纯手术组的无事件生存（EFS）差异显著（42.1个月 vs. 19.4个月， HR=0.59，P=0.004），其获益具有统计学显著和临床意义；同时，围手术期治疗组的EFS获益在大多数亚组中一致，包括中危和高危复发风险患者，而BIRC评估的EFS结果与研究者评估结果基本一致（HR=0.63）；围手术期治疗组的主要病理缓解率（MPR）达35.1%（其中病理完全缓解率pCR为3.4%），显著地高于单纯手术组的7.5%（P<0.001）。因此，该研究获得预期的成功。 综上所述，双艾组合用于晚期肝癌一线治疗和可切除肝癌围手术期的两项大型关键性临床研究相继获得成功，并非偶然，得到NMPA药审中心的支持指导，凝聚了申办方与临床研究者团队共同的智慧和精诚的合作，因此彰显了中国民族医药企业及其创新药研发的实力、还有临床研究者的科研水平，为全球提供了治疗肝癌的“中国策略和先进方案”。 图21 TALENTOP研究主要结果 2025年3月，中国科学技术大学第一附院的刘连新教授团队与新加坡科学技术研究局的Joe Yeong作为共同通讯在《Nature》上发表重磅研究47，提出首个融合空间免疫信息的肝癌复发预测模型——TIMES（Tumor Immune MicroEnvironment Spatial）评分系统。该研究通过整合多光谱免疫组化、空间组学与人工智能分析，量化免疫细胞在肿瘤微环境中的空间分布特征，发现免疫细胞的“空间位置”较其总体数量更能决定肝癌术后复发风险。在231例多中心验证队列中，基于五种生物标志物（SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM和HLA-DRB1）的空间表达模式，建立了肿瘤免疫微环境空间（TIMES）评分，以预测HCC复发风险。TIMES评分区分复发与非复发患者的准确率达82.2%，显著优于现有BCLC及TNM分期体系。研究团队进一步将该模型转化为可直接使用的在线AI工具，上传常规病理染色图像即可生成复发风险评估，为肝癌术后风险分层和随访决策提供了全新的精准工具。 肝癌 [全程]  AI绽放科学魅力，持续助力肝癌早筛早诊、生存预后 人工智能（AI）技术在临床实践和研究中，特别是肝癌领域的应用上，已经从“辅助工具”逐渐过渡到“临床决策支持”阶段，可以全程覆盖肝癌早筛、诊断分层、疗效预测及治疗决策等多个关键环节，逐步展现出可复制、可落地的临床价值。AI技术正在以前所未有的广度和深度，重塑医疗生态，未来如何通过前瞻性、大样本量III期临床研究来验证其对生存获益的真实影响，并且实现外推和规范化应用，将成为AI赋能肝癌诊疗和研究精准化的关键命题。 2025年8月，中山大学附属第一医院匡铭教授团队在《NPJ Digital Medicine》杂志上，发表多中心回顾性研究48，系统评估了人工智能（AI）在肝癌超声早筛中的临床应用价值。研究纳入来自8家中心的近 2.2 万张超声图像，构建了去标记+病灶检测（UniMatch）+病灶分类（LivNet）的完整AI筛查框架。结果显示，在“AI 分诊+医师复核”模式下，模型在保持高敏感性（0.956）的同时，将特异性提升至 0.787，并显著降低医生工作量约54%。该研究在真实筛查场景中验证了AI与人工协作的可行性，为肝癌高危人群超声筛查提供了可复制的临床方式。 2025年11月，东南大学附属中大医院滕皋军院士团队在《Hepatology》期刊上，发表了一项大规模、多中心的回顾性队列研究结果49，首次开发并验证了一种基于CT影像的GTR-ITH复合评分，用于预测肝癌患者接TACE联合免疫靶向治疗（TACE-ICI-MTT）的疗效与预后。研究基于19家三甲医院700余例患者的治疗前CT影像，从预处理CT中提取整体肿瘤区域（GTR）和瘤内异质性（ITH） 的影像组学特征，通过集成学习构建预测模型。GTR-ITH评分在训练集、内部验证集和外部测试集中均表现出高判别效能（AUC 0.82–0.94），并能独立预测治疗反应和生存结局。低风险组患者显示显著延长的OS和PFS，其肿瘤微环境呈现免疫炎症表型，如浆细胞和M1巨噬细胞浸润增多。该研究为HCC患者提供了一种无创、可重复的影像学生物标志物，有助于识别最可能从联合治疗中获益的人群，有助于个体化治疗决策。 图22 GTR-ITH模型在预测接受TACE-ICI- MTT 治疗的HCC患者治疗反应方面的表现 2025年11月，清华长庚医院的董家鸿院士团队联合北京协和医院、福建医科大学孟超肝胆医院等学者，在《Cancer Letters》上发表了重要的多中心回顾性研究50，系统评估了基于外照射放疗（EBRT）的联合治疗在不可切除肝癌（uHCC）中的预后差异，并构建多模态AI风险分层模型。研究纳入6家中心875例uHCC患者，整合影像、临床及文本信息，构建基于Transformer架构的多模态深度学习模型TRIM-uHCC，将患者分为高、中、低风险人群。该模型在EBRT+TACE+系统治疗（ETS队列）与EBRT+系统治疗（ES队列）队列中的预后预测能力（C-index达0.71–0.79）均显著优于现行分期系统（BCLC、CNLC、AJCC-TNM）及多种主流深度学习模型（C-index约0.51-0.61）。基于TRIM-uHCC的风险分层，该研究进一步提示部分患者可通过调整放疗联合策略获得潜在生存获益，为uHCC放疗联合治疗的个体化决策提供了重要的AI辅助依据。 图23 在ETS和ES队列中从BCLC分期到TRIM-uHCC的风险分层重分类 总结与展望 2025年，肝癌的诊疗和研究领域的进展明显，在多元化深入探索中迈出了坚实的步伐，一系列临床研究取得了突破，或者结果数据日趋成熟，因此，临床治疗的策略必将持续优化。 在晚期肝癌一线治疗中，以STRIDE方案和O+Y方案为代表的双免疫疗法的长期随访数据相继揭晓，再次充分证实了双免疫方案能够为许多患者带来长久的生存获益，为临床应用提供了重要的证据。与此同时，对于双免疫靶向联合方案，尤其是新的免疫检查点抑制剂的探索应该更加理性，更加慎重，TRIPLET-HCC和IMbrave152等研究提示单纯“叠加药物”功亏一篑，未能突破瓶颈，而DUBHE-H-308等研究，采用战略性组合方案设计则展示了双免组合抗体联合化疗与抗血管药物三联治疗的潜力，为未来联合策略的优化指明了方向。 局部联合系统治疗成为中晚期肝癌破局的关键。EMERALD-1、LEAP-012和TALENTACE等多项大型III期研究证实，TACE局部治疗联合靶免系统治疗能够显著提升局控和短期有效率，延缓疾病进展，但是长期生存获益仍待进一步研究改善。此外，IKF-035/ABC-HCC研究直接比较了系统治疗与TACE，为中期肝癌治疗提供了新的思路。免疫联合靶向系统药物治疗推动下的转化治疗，如TALENTOP研究，初步也展现出可喜的潜力，可能为更多的患者争取根治机会，期待进一步研究和照明能够延长生存。 围手术期治疗研究取得了突破进展。CARES-009研究首次证实：采用国产的“双艾”方案和“新辅助+手术+辅助”的“夹心饼”模式，可以显著改善可切除肝癌患者的无事件生存预后，标志着中国肝胆外科学者的临床研究水平重要提高，正式走向全球舞台，引领学科进步。当然，可切除肝癌患者术后5年复发率高达70%，开发高效且临床可落地的肝癌术后风险分层和随访决策的全新精准工具是当下面临的困境，需要借此东风，再接再厉，加强研究，取得进展。 在肝癌的后线治疗及前沿探索方面，针对FGF19等新靶点的药物（比如依帕戈替尼）、创新药物（比如千层纸素、普瑞拉滨和SMDC药物AST-3424等）以及免疫细胞疗法（TCR-T、CAR-T）、分子疫苗和溶瘤病毒等新型疗法，初步显示出令人鼓舞的活性，拓宽了治疗选择，正在深入研究。 值得关注的是，如今AI为肝癌诊断、治疗和临床研究的全程管理提供了新的技术杠杆，正在成为连接早筛、诊断、临床治疗决策与研究的重要支持工具，其真正价值并非常去替代临床医师，也无法替代，而是在于能够显著提高工作效率和正确率，重构诊疗研究流程、释放临床决策潜能和助力临床研究顺利成功。 展望未来，肝癌治疗已经进入以免疫药物为主导的联合新时代，包括靶免、双免以及靶免化药物联合方案以及系统治疗与局部治疗结合（TACE和HAIC等），在中晚期肝癌治疗作用和临床价值越发显得重要，临床研究如火如荼。今后，我们临床医师需要进一步精诚团结，互相支持，多学科协作，同时，应该与基础研究和转化研究专家加强合作，与医药企业加强合作，以病人为中心，以疾病为链条，以临床价值为导向，主要依赖于基于生物标志物对于患者精细分层、治疗药物或者方案的优化组合（而非简单叠加）以及AI等创新工具的开发应用，积极学习跟进，不但要勇于研究、而且要善于研究，精心设计，严格质控，从而可能为不同的肝癌患者以及患者的不同阶段量身定制，确定最佳的治疗路径、方法和药物，希望最终能够达到显著改善生存质量和提升整体生存率，助力实现《健康中国2030规划纲要》提出的战略目标。 专家简介 秦叔逵 教授 中国药科大学基础医学与临床药学院院长 中国药科大学附属上海高博肿瘤医院和南京天印山医院 荣誉院长、首席专家、一级主任医师 国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编 中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师 长期从事肿瘤临床诊断、治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家   亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事 国际肿瘤免疫学会(SITC)和亚洲临床肿瘤学会(ACOS)常务理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任指导委员会主委 北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长 国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家 国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主委 参考文献（向上滑动查看） 1.郝运, 李川, 文天夫, 等. 全球及中国的肝癌流行病学特征：基于 《2022全球癌症统计报告》解读. 中国普外基础与临床杂志, 2024, 31(7): 781-789. 2.Chan SL，Sun HC，Xu Y， et al. 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