中国国家癌症中心：HER2低表达与HER2阴性对不同激素受体状态可切除乳腺癌预后的真实世界里程碑分析

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乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，不仅在中国如此，全球亦然。人表皮生长因子受体2（HER2）以及激素受体（HR）的状态被用作对乳腺癌进行分子分型的重要指标。在靶向治疗出现之前，HER2过表达型乳腺癌通常伴有更高的复发和转移风险。然而，随着抗HER2靶向药物和抗体偶联药物（ADC）的问世，这一情况发生了根本的改变。随着对HER2理解的深入，结合免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）技术，HER2的状态进一步细分为：IHC 3+或IHC 2+/FISH+为HER2阳性，IHC 2+/FISH- 或 IHC 1+为HER2低表达（HER2-low），而IHC 0则为HER2零表达（HER2-zero）。

目前，对HER2-low和HER2-zero在预后上的具体影响还不明确，且在不同HR状态的患者中可能表现出不同的效应。为此，中国国家癌症中心展开了一项基于真实世界数据的里程碑研究，以探讨HER2-low和HER2-zero在不同HR状态下可切除乳腺癌患者预后的影响。研究发现，HER2-low的侵袭性较HER2-zero低，其对预后的影响与HR状态密切相关。

 

此次研究回顾分析了2009年1月至2017年9月间在中国医学科学院肿瘤医院接受手术的原发性乳腺癌患者的病历。研究收集了患者的临床病理特征，包括基线特征（年龄、性别、种族）、肿瘤位置、术式、组织学分级、淋巴血管侵犯（LVI）、最大浸润大小、转移性淋巴结数量、TNM分期、HR状态、HER2状态、Ki-67等。排除标准包括非华人、男性、非浸润性导管癌、远处转移、新辅助化疗病史和HER2阳性患者。所有样本均通过手术获取，以评估HER2状态。研究使用R软件对患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）进行生存分析，并结合Kaplan-Meier方法和里程碑生存期（LS）方法进行比较，评估HR变化随时间的影响。

 

该研究共纳入7371例乳腺癌患者，其中HER2-low患者为5372例（72.9%），HER2-zero患者为1999例（27.1%），中位随访时间为95个月。两组患者在基线特征如年龄、肿瘤分期、转移性淋巴结数量、淋巴血管侵犯等方面差别不大。但HER2-low组在最大浸润大小、保乳手术率、淋巴结检查数量等方面与HER2-zero组存在显著差异。此外，HER2-low组在中低级别组织分级肿瘤比例、HR阳性率及高Ki67比例上也显示出独特的优势和区别。

 

此外，研究深入分析了HR+和HR-亚组，发现HER2-low在不同亚组阶段内表现迥异。在HER2状态与OS和DFS的关系分析中，研究指出HER2-zero相比HER2-low在整个研究人群中显示出更高的OS风险，但这种关联在多变量Cox回归分析中未显著表现，而在HR+和HR-亚组中，HER2状态与生存期的相关性较为明确。

 

为进一步确认HER2状态的预后价值，研究者采用了LS分析。在确诊后的36、60和120个月内，HER2-low患者相比HER2-zero患者显示出更好的OS和DFS。特别是在HR+亚组内，HER2-low于前60个月内表现出更佳的生存率，而在HR-亚组内，HER2-low则在术后36个月后显示出更差的DFS。研究者认为，这些现象可能与内分泌治疗的持续时间密切相关。

 

研究者指出，这项研究在规模和时间长度上均属首次，专注探讨了HER2-low与HER2-zero在中国人群中的预后影响，并揭示了HER2-low乳腺癌以更多"内分泌"特征和较少"增殖"特征为主的趋势。然而，该研究也面临回顾性研究常见的偏倚问题及随访信息不完全的局限性。总之，这项研究表明，HER2-low在不同时间段对预后影响存在差异，其对进一步研究及临床治疗策略的制定具有重要指引意义。

 

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