PCSK9抑制剂新篇章揭幕，意料之外的突破！
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在古希腊神话中，"达摩克利斯之剑"通常被用来象征悬在头顶的潜在威胁，对于癌症患者特别是已经接受根治性治疗的患者来说，远处转移正是这样一个随时可能降临的危机。近日，刊登在《细胞》杂志上的一项重大研究成果为乳腺癌患者带来了希望：根据美国洛克菲勒大学和瑞典隆德大学的联合研究，PCSK9基因的常见突变rs562556（V474I）推助了乳腺癌的远处转移，并与不良生存预后有关。这一突变在白人女性中的纯合子比例高达七成，而在亚洲人群中可能更高。
研究发现，这一PCSK9胚系突变的远处转移促进功能与其对血脂的影响无关，而是因为这一突变增强了PCSK9与低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的结合能力。LRP1在正常情况下能够抑制XAF1和USP18等基因，但在PCSK9突变的影响下失去效用，进而导致这些基因的表达上升。这使得携带此突变的乳腺癌患者在15年内的远处转移复发率比普通患者高出约10倍。
幸运的是，初步实验显示，PCSK9抑制剂如依洛尤单抗可以显著降低远处转移的发生。这一发现为乳腺癌患者的预后改善提供了新的治疗途径。研究团队强调了PCSK9胚系突变的重要性——这一突变一直未被传统方法发现，因为通常的基因组测序只对原发灶和转移灶内的癌细胞进行分析。
在方法上，研究人员采用了基于癌症基因组图谱等数据的筛选策略。他们挑选了8个单核苷酸多态性与乳腺癌总生存期相关的候选基因，其中PCSK9因已经有现成的抑制剂而成为重点。
PCSK9在正常乳腺及乳腺癌中表达极少，其主要影响表现为对癌细胞远处转移的操控能力。进一步实验验证了PCSK9在“远处转移起始”阶段的关键作用，尤其是V474I突变蛋白通过与LPR1的更强结合性，让这一受体更易降解，导致促远处转移基因失去抑制，从而增加癌症的转移风险。
研究的最后一个阶段，通过分析瑞典乳腺癌患者的长期数据，验证了PCSK9抑制剂在降低远处转移的形成速率上具备潜力。随着PCSK9基因的潜在风险显现，未来的大规模临床研究可能需要借助基因检测来识别高危患者，从而优化治疗策略。
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