前沿医学：细胞内检查点在NK细胞癌症免疫疗法开发中的潜力

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近日，《医学前沿》期刊发表了一篇题为“NK细胞癌症免疫疗法中的细胞内检查点”的综述文章，深入探讨了自然杀伤（NK）细胞在生物学治疗中的潜力。NK细胞在对抗癌症和病毒感染的先天免疫中发挥着至关重要的作用，它们在肿瘤组织中的存在与多种癌症的患者预后密切相关。然而，由于肿瘤微环境中免疫调节信号的失衡，NK细胞常常面临功能衰竭的困境，表现为功能损伤和数量减少。

 

这种衰竭主要受到免疫检查点受体的影响。免疫检查点受体是一类抑制性细胞表面分子，能抑制抗肿瘤的免疫反应。尤其是NK细胞内部的免疫检查点分子，如FBP1、EZH2、CIS、TIPE2和HIF-1α，对NK细胞代谢、增殖、存活和细胞毒性的调节，直接参与了NK细胞的功能衰竭。这些分子为新型癌症免疫疗法提供了潜在的靶点，因为在不同情境下，它们对抗肿瘤免疫反应的机制相对一致。

 

NK细胞与癌症之间的复杂关系也受到HLA I类分子表达的调节。HLA I类分子与NK细胞上的抑制性KIR受体相互作用，调控NK细胞的活性。KIR受体及其配体的多态性增加了NK细胞与肿瘤细胞相互作用的复杂性。此外，其他如CD94/NKG2A、PD-1、TIGIT和TIM-3等抑制性受体在肿瘤组织中的表达，也随着配体的水平和存在情况，进一步影响抗肿瘤的免疫反应。

 

在NK细胞内，能够调节凋亡的免疫检查点分子BIM被认为是增强抗肿瘤反应的潜在靶点。研究显示，缺失BIM能增强NK细胞对凋亡的抵抗力，并在成熟阶段的积累有助于提升其抗癌能力。同样地，E3泛素连接酶Cbl-b可以抑制NK细胞的细胞毒性活性，抑制这个分子的功能能有效提高NK细胞对肿瘤转移的控制。

 

CIS作为一种IL-15信号转导的负调控因子，其在NK细胞中的上调会影响其增殖和生存，而CIS的缺失则可增强NK细胞的细胞毒性。EZH2作为NK细胞效应功能的负调控因子，被认为是一个重要的治疗靶点，它属于多梳抑制复合体，通过靶向它可以促进NK细胞免疫疗法。FBP1是一种抑制NK细胞糖酵解的酶，抑制FBP1可恢复NK细胞的活性，表明其在NK细胞功能衰竭中的作用。

 

TIPE2在多种条件下被上调，也是IL-15信号的负调控因子。NK细胞中TIPE2的缺失能提升功能成熟度、细胞毒性和IFN-γ生成，成为一个潜在的免疫疗法靶点。另一组分子HIF-1α在NK细胞对缺氧环境的反应中起关键作用，它抑制由IL-18驱动的NF-κB信号和肿瘤浸润NK细胞的抗肿瘤活性，针对其抑制可改善实体瘤的治疗效果。

 

将目标锁定在细胞内检查点分子上，提供了一种比靶向细胞表面受体更普遍的治疗方法，因为后者依赖于肿瘤特异性和配体相互作用而受到限制。这一战略可与其他多种方法结合，如肿瘤传感蛋白、免疫检查点阻断剂和合成基因回路，旨在提升NK细胞的免疫治疗效果。

 

最新的细胞内检查点分子为强化NK细胞抗肿瘤效能开辟了新的途径。理解这些分子的运作机制对于探索可利用的检查点具有重要意义。包括CRISPR/Cas9、shRNA和小分子抑制剂等策略在内的靶向手段，各自存在着挑战和局限，但通过对NK细胞基因编辑技术的开发和转染平台的改进，有望在NK细胞中实现基因过表达。这些探索和创新有望极大提高NK细胞在癌症免疫疗法中的应用效能。

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