乳腺癌肺转移机制新突破：浙大黄建教授团队提出抑制转移新策略
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【导读】慢性应激在乳腺癌的发展中起到了显著的推动作用。然而，关于肿瘤衍生的外泌体（TDEs）是否受到慢性应激的影响并在慢性应激引发的远处转移中发挥作用，尚不明确。
近期，浙江大学的黄建教授及其研究团队在《Advanced Science》期刊上发表了一篇题为“Chronic Stress-Induced and Tumor Derived SP1+ Exosomes Polarizing IL-1β+ Neutrophils to Increase Lung Metastasis of Breast Cancer”的研究论文。研究指出，慢性应激显著促进了TDEs的分泌，这一过程通过激活4T1肿瘤小鼠的肾上腺素能β受体改变了外泌体的成分。实验结果进一步表明，外泌体在慢性应激诱导的乳腺癌肺转移中起到了关键作用。慢性应激诱导的TDEs会被肺脏的中性粒细胞内化，并通过CXCL2自分泌途径加强中性粒细胞的聚集。同时，TDEs中的SP1水平显著提高，激活TLR4-NFκβ通路，增强中性粒细胞对IL-1β的分泌，从而加重乳腺癌的肺部转移。综上所述，该研究揭示了新型机制，阐明了在预转移微环境中中性粒细胞获得炎症表型的过程，并建立了神经内分泌变化、外泌体及免疫功能与肿瘤转移间的关联。
背景信息
慢性应激引起的神经内分泌紊乱是加速包括乳腺癌在内的肿瘤发生和扩散的主要因素之一。慢性应激通过提升肿瘤的干细胞特性、定植能力及血管生成显著推动癌症的进展。转移性乳腺癌致死率高，五年生存率仅为27%。其中，三阴性乳腺癌表现出更强的侵袭性，易于转移至肺部及其他器官。乳腺肿瘤源性外泌体可以经血液运输至肺部，与目标细胞结合，重塑免疫抑制微环境。众所周知，中性粒细胞通过形成中性粒细胞外泌体（NETs）促进乳腺癌的肺部转移过程。然而，其在慢性应激诱导的转移中的具体作用尚不明确。
慢性应激改变乳腺肿瘤外泌体并促进肺转移
研究进一步探讨了慢性应激诱导的TDEs是否会影响乳腺癌的疾病进程。体内及体外的荧光成像显示，标记有DiR的高荧光强度的TDE主要靶向肝脏、肺和脾脏。慢性应激条件下阻止外泌体的分泌显著减少了乳腺癌的肺转移，这一结果表明慢性应激诱导的TDE在乳腺癌肺转移中起到了关键作用。
外泌体SP1促进乳腺癌疾病进程
为了研究外泌体中SP1的高水平是否导致中性粒细胞的极化，研究团队对接受慢性应激的小鼠进行了观察。当小鼠施用光辉霉素后，肺转移被显著抑制。同时，肺部中性粒细胞和IL-1β+中性粒细胞的百分比显著减少。总体而言，这项研究展示了外泌体SP1在激活中性粒细胞的TLR4-NFκβ-IL-1β信号通路中不可或缺的角色，进而推动乳腺癌的肺转移。
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