复旦肿瘤医院团队揭示抑制策略 改善高危乳腺癌治疗效果
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尽管激素受体阳性乳腺癌的治疗中，CDK4/6抑制剂已被广泛应用，但对于三阴性乳腺癌（TNBC）患者而言，这类药物普遍无效。近日的研究揭示，靶向CDK7能有效克服TNBC对CDK4/6抑制剂的耐药性。研究表明，在TNBC治疗中同时使用CDK4/6抑制剂和CDK7抑制剂能够更有效地遏制肿瘤的发展。
2024年12月，来自复旦大学附属肿瘤医院的郭小毛、俞晓立和陈飞教授团队在《Advanced Science》期刊上发布了一项题为“通过SREBP1调控的胆固醇代谢抑制CDK4/6及CDK7双重作用以遏制三阴性乳腺癌进展”的研究论文。此研究证实CDK7是影响TNBC对CDK4/6抑制剂反应的关键靶点，联合抑制这两种酶表现出明显的抑制肿瘤的协同效应。
通过公开数据库如TCGA和KMplot的数据分析发现，CDK7在TNBC中的高表达与较差预后相关。研究中降低CDK7表达能促使与Luminal型标志相关基因的表达上升，与Basal型相关的基因表达减少，进而诱导TNBC细胞向较高分化状态转变，表现出从Basal到Luminal型的转变。在乳腺癌常规药物筛选中，CDK7的敲低能显著增加TNBC细胞对CDK4/6抑制剂Abemaciclib的敏感性。
体内外实验揭示，TNBC中CDK4/6与CDK7抑制剂的联合使用能显著增强疗效。此外，这种组合治疗显著诱导细胞凋亡并抑制Ki-67增殖标志物的表达。
通过转录组测序深入分析发现，联合用药后，SREBP介导的胆固醇合成途径的活跃度明显下降。具体表现为胆固醇合成关键酶的mRNA及蛋白表达减少，SREBP家族中的SREBP1表达显著降低，而SREBP2的表达未受影响。实验还显示，联合用药有效抑制了胆固醇及其合成的中间产物的含量。
进一步研究表明，SREBP1调节的胆固醇代谢是由FOXM1和p300共同调控的。转录因子预测揭示FOXM1在上游调控中发挥重要作用，ChIP-qPCR和双荧光素酶报告实验证实了FOXM1与SREBF1启动子的结合位置。载体免疫共沉淀实验进一步明确了p300与SREBP1的相互作用，CUT&Tag测序显示SREBP1和p300共同结合在胆固醇合成基因的启动子，调控胆固醇代谢。
此项研究探讨了TNBC对CDK4/6抑制剂耐药现象的成因，并深化了CDK4/6与CDK7联合抑制的协同作用及其背后的机制，为三阴性乳腺癌患者提供了新的希望和治疗方案选择。
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