科学家发现小胶质细胞PHD3或成阿尔茨海默病治疗新靶点

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小胶质细胞作为一种与生俱来的免疫细胞，表面有多种受体，这些受体在阿尔茨海默病（AD）中可以与可溶性β淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体和纤维结合，或者与受损细胞释放的其他分子结合。Aβ的激活会启动多种信号通路，其中包括与疾病相关的小胶质细胞特征中的普通退行性表型、干扰素（IFN）和缺氧诱导因子1（HIF1）相关特征。不过，这些特征如何受到调节、彼此之间如何相互作用以及对疾病的影响，目前仍需要进一步深入研究探索。

 

在最新一期的《科学·进展》杂志上，来自西班牙塞维利亚生物医学研究所的研究团队公布了他们的最新发现。他们研究表明，Aβ寡聚体通过PHD3依赖的机制促使小胶质细胞产生I型干扰素特征（IFNS）基因的转录，原因在于FOXO3作为IFNS的抑制因子，会在PHD3响应Aβ寡聚体时受到抑制。研究显示，缺失PHD3能够增强小胶质细胞对Aβ斑块的吞噬能力，减轻与Aβ相关的神经病理学，并改善AD小鼠的认知功能障碍。这一研究不仅揭示了PHD3-FOXO3轴在阿尔茨海默病中的作用机制，还表明PHD3可能是AD新治疗方法的潜在靶点。

 

此前，该研究团队发现，小胶质细胞在与Aβ斑块相关时会表达HIF1/缺氧诱导模块（HMM），本次研究进一步深入探讨了小胶质细胞的变化。研究人员通过对比具有与不具有Aβ沉积的小鼠中HIF1α缺陷的情况，发现小胶质细胞中受HIF1调控的基因包括Egln3、Vegfa、Bhlhe40、Ero1l和Mxi1。研究的关键聚焦在Egln3上，它是公认的HIF1的靶基因，参与HIF1和FOXO3的调节，编码HIF脯氨酰羟化酶3（PHD3），并与炎症调节密切相关，涉及多种细胞类型，包括巨噬细胞。

 

关于小胶质细胞中PHD3诱导的角色，研究进一步明确了在与Aβ寡聚体共同培养时，小胶质细胞被激活，使HIF1α在mRNA和蛋白质水平显著增多，并伴随I型干扰素特征（IFNS）基因如Irf7的表达增加。研究还表明，Aβ寡聚体处理会降低野生型小鼠中小胶质细胞内FOXO3的水平，而在Egln3敲除的小胶质细胞中并未观察到这种情况，这提示PHD3对FOXO3具有调节影响。

 

进一步的研究发现，当FOXO3在小胶质细胞中被敲低时，IFNS得以激活，表明FOXO3在小胶质细胞中对IFNS的转录起抑制作用。此外，在体内小鼠实验以及人类小胶质细胞研究中也观察到了FOXO3对IFNS具有类似的抑制作用。

 

在缺乏PHD3的小鼠模型中进行的研究显示，尽管小胶质细胞的总数量没有显著变化，但其活跃状态却不同，具有更高水平的CD45表达。在Aβ相关的小胶质细胞中，研究观察到干扰素（IFN）水平上升，同时在小鼠中还看到一些与IFN相关的抗病毒反应通路的提升。然而，对于缺乏PHD3基因的AD小鼠，IFNS显著下降。

 

通过荧光标记和流式细胞术进一步验证显示，PHD3缺失的小鼠表现出更强的吞噬Aβ能力，同时其大脑中Aβ1-42的皮质水平减少，Aβ1-40也呈下降趋势。此外，由于小胶质细胞能作为屏障阻止Aβ病理蛋白的扩散，该研究还发现缺乏PHD3的小鼠中，Aβ斑块周围的异常磷酸化tau明显减少。

 

在认知能力恢复方面，经过旷场实验和新物体识别测试，PHD3缺失小鼠在AD导致的认知障碍中表现出明显改善。综合这些发现，研究人员推测，在AD小胶质细胞中，由PHD3-FOXO3通路调控的IFNS反应诱导小胶质细胞特征的改变，而PHD3的缺失增强了小胶质细胞对Aβ斑块的反应能力，使PHD3成为治疗AD的潜在靶点。

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