细胞 - 转座子：基因组如何变身免疫调控利器？

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免疫系统是生物体对抗病毒、细菌等病原体以及癌症等疾病的重要防线，其中先天免疫系统尤为关键。在免疫反应的过程中，信号的传导和调控是维持免疫平衡的基础。然而，信号的过强或过弱都可能导致健康问题：微弱的信号可能导致感染清除不彻底，而过度活跃则可能引发自身免疫疾病和慢性炎症。因此，研究免疫信号的调控机制一直是科学研究的重点。尽管哺乳动物的免疫通路在进化过程中相对保守，但不同物种的免疫反应表现出明显差异，这提示可能存在物种特异性的调控机制。

 

近日，《细胞》杂志上发表了一项重要研究，揭示了一种由转座子外显子化驱动的免疫信号调控新机制。转座子是基因组中具移动能力的片段，占人类基因组总量的一半以上。传统观点认为它们是基因组的“寄生者”，但近年来研究显示转座子可以作为基因调控的工具箱。此次研究发现，转座子在免疫基因中的外显子化能够生成新的蛋白质异构体，并在免疫信号调控中扮演关键角色。

 

研究聚焦于干扰素受体IFNAR2的转座子来源异构体IFNAR2-S。这一异构体广泛表达，且作为“诱饵受体”能显著抑制干扰素信号。这一发现为人类免疫系统的理解提供了新的视角，并可能为多种免疫相关疾病如新冠肺炎、系统性红斑狼疮等的治疗提供重要启示。

 

免疫信号系统的复杂性：攻防平衡的艺术

免疫系统的使命是防御外来病原体并维护机体内部环境的稳定。干扰素信号作为先天免疫的重要组成部分，起着“警报系统”的作用。然而，若这种系统调控失衡，免疫反应可以从保护作用转变为破坏力量。当信号微弱，免疫系统可能无力应对感染；但信号过于活跃，则可能导致自身免疫性疾病。

 

研究表明，尽管干扰素信号在哺乳动物中相对保守，不同物种间的免疫反应存在显著差异，其背后的机制往往是物种特异性的。该研究揭示了一种灵长类动物中独有的IFNAR2-S异构体通过“诱饵”机制在免疫反应中实现调节。这种机制帮助灵长类在保持强大防御的同时避免自身伤害。

 

转座子：从基因组的“闯入者”到调控网络的成员

长期以来，转座子因其扰乱基因组稳定性的潜能而被视为“基因组寄生者”。然而，现代研究揭示了其作为基因组调控和进化驱动的重要性。转座子的外显子化过程使其成为基因表达和调控的一部分，产生功能性异构体，深刻影响免疫机制。

 

该研究利用先进的转录组测序技术，记录了大量转座子外显子化事件，其中涉及重要免疫基因的比例显著。这些外显子化事件产生的异构体不仅在翻译方面具有潜力，还对蛋白质功能施加影响。例如，IFNAR2的一个Alu转座子生成了特有的诱饵型异构体IFNAR2-S，它有效地抑制了干扰素信号的传导。

 

独特的调控机制：IFNAR2-S的发现

研究发现，IFNAR2-S是灵长类动物特有的，它通过对干扰素的诱捕起到调节作用。这一异构体因缺失信号传导域无法激活传统通路，但它能与干扰素以及IFNAR1结合，从而中和信号分子对下游路径的激活。这一机制在正常和病理组织中的显著表达水平揭示了其在免疫调节中的核心地位。

 

IFNAR2-S的抑制功能不仅在免疫防御中有助于避免向自身的攻击，同时还指引我们探讨其在免疫失衡疾病中的潜在治疗价值。

 

广泛的调控效应：从病毒到癌症

IFNAR2-S在多种疾病中的表现增添了其临床应用的重要性。它对干扰素信号的调节，既可能限制新冠病毒感染中的过度反应，又在某些癌症中影响免疫逃逸。这一研究为潜在的治疗策略提供了新的思路，尤其是在IFNAR2-S表达异常时，通过调整其水平可能精准干预免疫反应。

 

灵长类进化的馈赠：为何独特于此类？

IFNAR2-S的发现为理解物种特异性免疫特征提供了一种全新视角。这种异构体源于数千万年前灵长类动物中发生的Alu转座子事件。其进化不仅服务于当前生态挑战，更揭示了在复杂环境中的免疫调控适应性如何塑造出独一无二的防御策略。通过这样的基因组事件，物种间呈现出的免疫差异得到了一种新解释。

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