辉瑞与Arvinas发布首个口服PROTAC的III期临床试验结果
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2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月30日至6月3日在芝加哥麦考密克会展中心隆重举行。本届大会以“知识化为行动，共创美好未来”为主题，吸引了全球顶尖的肿瘤学专才共聚一堂，分享和交流最新的研究进展及临床实践。在本次大会的转移性乳腺癌专场活动中，美国Sarah Cannon癌症研究所的Erika P. Hamilton教授报告了全球随机Ⅲ期临床试验VERITAC-2的研究成果。根据该研究，使用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术研发的口服雌激素受体（ER）降解剂Vepdegestrant，与氟维司群对比，显著提升了雌激素受体1（ESR1）突变ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。这一研究成果于ASCO年会专场当天在国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》上同步发表。
对于激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已是国际公认的标准一线治疗方案。但在后续治疗中，尤其是对于在治疗期间病情进展的患者，目前的方案尚不统一。各类选择性ER降解剂及PI3K/AKT途径抑制剂等靶向治疗药物成为常见选择，但这些方案在临床上面临诸多挑战，包括生物利用度受限和不良反应导致的治疗持续性问题。此外，ESR1突变被认为是导致治疗耐药的核心驱动因素之一。
由PROTAC技术开发的Vepdegestrant是一种新一代的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），它可通过激活细胞内的泛素-蛋白酶体系统直接介导ER蛋白的降解，因而对野生型及突变型ER均有较强的降解能力。先前的I/Ⅱ期临床研究显示，该药物具有良好的耐受性，并在多种治疗失败后的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中展示了较强的抗肿瘤活性。在本次ASCO年会中发布的Ⅲ期VERITAC-2试验直接比较了Vepdegestrant与氟维司群在ER+、HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。
VERITAC-2研究是一项开放标签、随机化设计的临床试验，旨在评估这两种药物的疗效与安全性差别。试验的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）以及治疗相关不良事件的发生率。结果显示，对于有ESR1突变的亚组，Vepdegestrant在无进展生存期上显示出明显优势。该药物安全性良好，多数不良事件为轻度事件，其临床优势使其有可能成为一类新的口服治疗选择，特别是对于那些已接受过治疗的ESR1突变ER+/HER2-乳腺癌患者。
在跨研究比较中，Vepdegestrant的表现优于现有的选项，但其总体疗效仍需在更大样本中进一步验证。这个结果提示我们ESR1突变型乳腺癌在内分泌治疗中仍然具有敏感性，同时也需要对多样的替代通路进行探索，以便克服目前的治疗限制。未来的研究将进一步揭晓Vepdegestrant的潜力和适应性。
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