郑大一附院联合研究揭示奥沙利铂耐药结直肠癌新机制
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在肿瘤研究领域，癌症相关成纤维细胞（CAFs）的功能愈加受到关注。它们不仅在肿瘤的发展中起到重要作用，还与耐药现象息息相关。近日，郑州大学第一附属医院与伦敦国王学院的研究团队在《Molecular Cancer》期刊上发表了一篇重要论文，深入探讨了CAFs和化疗耐药之间的关联。
该研究论文题为“THBS2 + cancer-associated fibroblasts promote EMT leading to oxaliplatin resistance via COL8A1-mediated PI3K/AKT activation in colorectal cancer”，揭示了在结直肠癌（CRC）中，THBS2蛋白质与CAF激活、上皮-间充质转化（EMT）及化疗耐药正相关。通过单细胞RNA测序和空间转录组学分析，研究人员发现THBS2主要由一类特定的CAFs亚群产生。在结直肠癌中，这种名为THBS2 + CAFs的细胞可以通过胶原通路影响恶性细胞，从而促进奥沙利铂的耐药性。
该研究进一步揭示THBS2 + CAFs释放的COL8A1蛋白质与耐药恶性细胞上的ITGB1受体紧密结合，进而激活PI3K-AKT信号通路，促进了EMT的发生，最终导致CRC对奥沙利铂耐药。更为重要的是，COL8A1的升高直接刺激了EMT过程和化疗耐药现象，而ITGB1的下调和使用AKT抑制剂可以部分逆转这一过程。
从整体来看，该研究强调了THBS2 + CAFs在结直肠癌奥沙利铂耐药性中的关键作用，揭示了CAFs亚群通过促进EMT和介导细胞间相互作用所导致的耐药性问题。研究结果为开发新的治疗策略提供了理论支撑，尤其是针对克服结直肠癌耐药方面的潜在策略和生物标志物识别。
背景之下，结直肠癌作为全球第三大常见癌症，每年新增病例已超过百万。尽管化疗，尤其是奥沙利铂为核心的治疗方案，如FOLFOX或FOLFIRINOX，在治疗上发挥重要作用，但其耐药性依然是临床中亟待解决的难题。肿瘤微环境中的多种细胞相互作用对于耐药性的发展起到至关重要作用。而在这其中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）逐渐成为研究人员的重要关注对象。
研究人员通过应用CellChat分析工具，识别了特定的细胞间相互作用（CCI），指出THBS2 + CAFs通过COL8A1-ITGB1途径与耐药细胞发生更多交互。同时，研究发现ITGB1在耐药细胞中的高表达显著影响了耐药性，并通过免疫组化验证，ITGB1在耐药性中的重要作用得以更加充分的显示。
研究的实验验证部分显示，COL8A1能够与ITGB1直接作用，共同导致恶性细胞对奥沙利铂的耐药性加剧，证实了COL8A1-ITGB1复合物在化疗耐药性中的潜在影响力。通过体内外实验，研究人员进一步探讨了COL8A1-ITGB1相互作用在奥沙利铂耐药中的具体作用机制与影响。
这项研究不仅在基础理论研究中获得突破，还为实际临床应用提供了指标指引，特别是在开发克服结直肠癌耐药的创新策略方面具备潜在应用价值。
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