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通信作者:
金璿 教授
通信作者:
武颖超 教授
人表皮生长因子受体2阳性转移性
胃癌患者靶向治疗的疗效分析
张峻岭1 雷利利2 陈国卫1 姜勇1 吴涛1
刘天野3 张继新4 金璿5 武颖超1 汪欣1
1北京大学第一医院胃肠外科
2北京大学第一医院药剂科
3北京大学第一医院病案与临床数据中心
4北京大学第一医院病理科
5北京大学第一医院肿瘤内科
引用本文: 张峻岭, 雷利利, 陈国卫, 等 . 人表皮生长因子受体 2 阳性转移性胃癌患者靶向治疗的疗效分析[J]. 中华普通外科杂志, 2026, 41(4): 324-330. DOI: 10.3760/cma.j.cn113855- 20240830-0056.
摘要
【摘要】
目的 分析接受抗人表皮生长因子受体2(HER2)靶向治疗的HER2阳性转移性胃癌患者的近期疗效及远期疗效,观察HER2靶向治疗在真实世界中的综合获益。
方法 回顾性分析2015年1月至2022年12月在北京大学第一医院接受规范化治疗联合抗HER2靶向治疗的31例HER2阳性胃癌患者的临床资料,收集同时期接受规范化疗的HER2阴性的139例进展期和晚期胃癌患者的临床资料作为对照组,比较两组患者的总生存期、无病生存期及无进展生存期的差异。
结果 HER2靶向治疗组和非HER2靶向治疗组患者的中位总生存期分别为23个月和15个月,差异有统计学意义(P=0.005)。在Ⅲ B~Ⅲ C期的术后胃癌患者治疗中,HER2靶向治疗组的中位总生存期为46个月,其无病生存期和总生存期长于非HER2靶向治疗组,但差异无统计学意义(P>0.05)。在Ⅳ期胃癌患者中,与非HER2靶向治疗组患者相比,HER2靶向治疗组的中位总生存期显著延长(19个月比14个月,P=0.022),但两组中位无进展生存期差异无统计学意义(8个月比7个月,P>0.05)。两组间大多数用药不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05),但HER2靶向治疗组的皮疹发生率较高(P=0.012)。
结论 对于HER2阳性晚期胃癌患者,在化疗基础上联合靶向治疗可延长总生存期,尤其在Ⅳ期患者中可以显著获益。靶向治疗增加了发生皮疹的风险,但未增加其他严重不良反应。
【关键词】 胃肿瘤; 表皮生长因子; 无病生存; 治疗结果
基金项目:国家重大疾病多学科合作诊疗能力建设项目;北京大学第一医院青年临床研究专项基金(2021CR03);北京大学第一医院交叉临床研究专项(2022CR13)
晚期胃癌患者的生存预后较差,Ⅳ期胃癌患者的中位生存时间为9~11个月,5年生存率大约为5%~20%[1]。因此探索晚期胃癌患者的最佳治疗模式成为目前临床研究的重点[2]。人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)又被称为ERBB2,是具有酪氨酸激酶活性的细胞表面受体蛋白,可以激活肿瘤细胞下游信号传导通路,促进肿瘤的增殖和转移[3]。研究显示,曲妥珠单抗联合化疗可以使HER2阳性晚期胃癌患者的中位总生存期显著延长,并且有效改善客观缓解率(overall response rate,ORR)[4]。在抗HER2时代,相较于HER2阴性患者,接受抗HER2治疗的HER2阳性的转移性胃癌患者是否获得类似、甚至更好的近期疗效和远期疗效仍然是一个疑问。本研究回顾性分析接受规范化治疗联合抗HER2靶向治疗的进展期和晚期HER2阳性胃癌患者的临床资料,探讨抗HER2阳性胃癌患者经过针对性的靶向治疗后的疗效。
资料与方法
一、
纳入与排除标准
纳入标准:(1)存在影像学证据和病理活检结果证实为胃腺癌患者,临床资料和随访资料完整;(2)有明确的HER2免疫组化染色结果,HER2免疫组化结果显示IHC2+或IHC3+且FISH检查结果显示基因扩增;(3)具有良好的骨髓储备(外周血白细胞计数>4.0×109/L,中性粒细胞计数>1.8×109/L);(4)心肺功能无显著异常;(5)肾功能无显著异常(血肌酐<130μmol/L,血尿素氮<8.0mmol/L);(6)血清白蛋白>28g/L,总胆红素≤1.5×正常值上限(upper limit of normal,ULN),ALT和AST≤2.5×ULN;对于有肝转移的患者,ALT和AST≤5×ULN;(7)国际标准化比值和活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN。(8)卡氏功能状态评分(Karnofsky performance status,KPS)>0分;(9)患者年龄为18~75周岁。排除标准:排除拒绝临床随访和生存信息缺失的患者。
二、
一般资料
回顾性分析2015年1月至2022年12月期间北京大学第一医院普通外科和肿瘤内科转移性胃癌患者的临床资料,收集的临床参数包括患者的性别和年龄、手术方式、肿瘤直径、肿瘤分化程度、肿瘤位置(胃的中上部或下1/3)、浸润深度(T分期)、淋巴结转移(N分期)、远处转移情况(M分期)、手术情况、化疗情况、随访时间、无进展生存期(progression-free survival, PFS)、ORR、疾 病 控 制 率(disease control rates,DCR)。同时按照上述纳入与排除标准回顾性收集在相同时间段内北京大学第一医院肿瘤内科153例HER2阴性的复发转移性胃癌和晚期胃癌患者的临床和随访数据。排除临床资料和随访信息缺失的患者后,最终纳入139例复发转移性和晚期胃癌患者作为对照组。
三、
疗效评估
近期疗效:采用常见实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1版评估患者近期疗效,包括完全缓解(completeresponse,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾 病 稳 定(stable disease,SD)和 疾 病 进 展(progression disease,PD)。基于最佳治疗反应统计疗效,比较2组患者ORR和DCR;远期疗效:PFS为首次治疗至出现肿瘤进展或患者死亡或末次随访时间,总生存期(overall survival,OS)为首次治疗至患者死亡或末次随访时间。
四、
生活质量评估
卡氏功能状态评分(KPS)是一个用于评估肿瘤患者功能状态及生活质量的指标。该评分的具体数值范围是从0~100分,每个分数段都代表了患者不同的生活自理能力和健康状况。KPS70分患者的生活能够自理,但无法维持正常的生活节奏或工作,偶尔需要他人的协助;KPS50分患者需要显著的帮助和频繁的医护支持,生活自理能力受到较大限制;KPS30分患者处于严重残障状态,住院治疗成为必需,且无法自理。患者开始新一次的化疗前需要进行KPS评分,KPS低于70分不能进行化疗。
五、
不良反应
自用药开始密切随访患者的化疗不良反应情况,完成第3个化疗周期后7~10d收集化疗的不良反应情况数据。本研究采用常见不良事件评价标准(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)第4版评价患者的急性毒副作用。主要包括骨髓抑制(血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少)、急性肝功能损伤(血清ALT、AST升高)、胃肠道反应及急性毒副作用包括高血压、心肌炎等。
六、
统计学分析
本研究采用SPSS 23.0软件进行统计分析。采用χ2检验或Fisher确切概率法比较2组近期疗效及不良反应发生率。用 Kaplan-Meier曲线描述生存期,并行Log-rank检验比较组间差异,采用Cox回归模型分析生存期的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、
临床资料
HER2靶向治疗组患者中男21例,女10例,平均年龄(65.35±10.74)岁。中位随访时间19(12,35)个月,随访时间3~85个月。所有患者中,8例患者(26%)为ⅢB~ⅢC期,23例患者(74%)为Ⅳ期。肿瘤转移情况:77%(24/31)患者存在多发转移,其 58%(18/31)转移到肝脏,29%(9/31)转移到肺或胸腔,16%(5/31)转移到骨,26%(8/31)转移到腹膜后淋巴结,3%(1/31)转移到肾上腺,3%(1/31)转移到脑,29%(9/31)转移到腹腔(包含阑尾、卵巢),其中1例导致乙状结肠转移。所有患者中,11例未接受手术治疗,8例先接受手术治疗,再评估后接受进一步治疗。12例进行解救或者转化治疗后接受手术治疗,其中1例在第1次手术后再次出现卵巢转移肿瘤,接受再次手术切除。对照组中共纳入HER-2阴性胃癌患者139例,详见表1,两组间基线资料相比差异均无统计学意义(均P>0.05)。
二、
治疗方案
23例(74%)患者将HER2靶向药物(曲妥珠单抗,首次8mg/kg,后续6mg/kg/3周)纳入一线治疗方案,8例(26%)患者由于病情进展或者复发转移后改用包括HER2靶向药物的治疗方案作为二线/三线治疗方案。其中1例一线使用曲妥珠单抗后,二线改用拉帕替尼(1250mg/d,第1~14天)。另有3例一线使用曲妥珠单抗后,二线使用维迪西妥单抗(6mg/kg/3周)。10例患者(32%)联合采用了免疫治疗。最常见的治疗搭配为曲妥珠单抗联合XELOX方案治疗(奥沙利铂130mg/m2,卡培他滨1000mg/m22次/d,第1~14 天),占 55%(17/31);次常见的搭配为曲妥珠单抗联合SOX方案治疗(奥沙利铂130mg/m2,替吉奥60mg/m22次/d,第1~14天),占 23%(7/31)和曲妥珠单抗联合白蛋白紫杉醇方案治疗,占16%(5/31)。曲妥珠单抗联合FOLFIRI和CF方案治疗各占3%(1/31)。
三、
不良反应
本组患者化疗联合曲妥珠单抗的不良反应包括消化道症状占39%(12/31),中度骨髓抑制占23%(7/31),急性肝功能损伤占23%(5/31),发热、寒颤占6%(2/31),头痛、乏力占19%(6/31),心脏毒性占19%(6/31),皮疹占26%(8/31)等。本组患者中,有4例(13%)患者因不良反应导致减量,或者更改治疗方案。与非HER2靶向组的不良反应发生率相比,HER2靶向组患者皮疹出现率显著较多(P=0.012),HER2靶向组患者心脏毒性稍多,但是差异无统计学意义(P=0.055),见表2。
四、
治疗结果
近期疗效:HER2靶向治疗组的Ⅳ期胃癌患者共23例,治疗的ORR为70%,DCR为91%;非靶向治疗组的Ⅳ期胃癌患者共114例,ORR为51%,DCR为74%。HER2靶向治疗组在ORR和DCR方面呈改善趋势,但差异无统计学意义(表3)。两组患者的疾病稳定率分别为21.7%和22.8%,差异无统计学意义(P=0.911)。两组患者的疾病进展率分别为8.7%和26.3%,HER2靶向治疗组优于非靶向治疗组,但是两组之间差异无统计学意义(P=0.103)。两组患者的临床完全缓解率分别为8.7%和1.8%,HER2靶向治疗组优于非靶向治疗组,但是两组之间差异无统计学意义(P=0.128)。远期疗效:本研究纳入HER2靶向治疗组的患者共31例 ,中位生存期23(3~85)个月 。 非HER2靶向治疗组患者的中位生存期为15(3~67个月,P=0.005,图1A)。HER2靶向治疗组中Ⅲ期患者的中位生存期为46个月,优于Ⅳ患者的19个月,但是两组间差异无统计学意义(P=0.197,图1B)。进一步分层分析显示,与非HER2靶向治疗组的Ⅲ期患者相比,HER2靶向治疗组的Ⅲ期患者有更长的总生存期和无病生存期,但差异无统计学意义(P=0.230、0.481,图1C,D)。在晚期的Ⅳ期胃癌患者中,与非HER2靶向治疗组的患者相比(中位生存期14个月),HER2靶向治疗组的Ⅳ期患者生存期显著改善(中位生存期19个月,P=0.022,图1E)。HER2靶向治疗组中患者的PFS为8个月,优于非HER2靶向治疗组患者的7个月,但差异无统计学意义(P=0.117,1F)。
讨论
HER2是具有酪氨酸激酶活性的细胞表面受体蛋白,其编码基因位于染色体17q12区域内[5]。HER2蛋白是跨膜蛋白EGFR家族中的一员。HER2蛋白需要与其家族成员组成同源或者异源二聚体,进而激活胞内的酪氨酸激酶活性启动下游信号传导通路。HER2蛋白可通过激活Ras-Raf-MEK-MAPK通路与PI3K-AKT通路,激活线粒体的活性,从而调节细胞增殖和抑制凋亡。HER2基因在多种肿瘤中均存在异常过度表达的现象。HER2研究全国协作组的研究表明,我国胃癌人群中,14.8%患者存在HER2基因扩增,11.9%患者存在HER2蛋白过表达[6]。研究表明,胃癌中HER2阳性状态与不良预后和侵袭性疾病有关,另外肠型胃癌HER2基因扩增率和蛋白过表达率分别为25.4%和18.8%,明显高于弥漫型胃癌的4.7%和5.5%[7]。研究表明,与HER2表达阴性的患者相比,HER2高表达的胃癌患者预后明显较差[8]。
HER2是驱动胃癌进展的重要基因。有研究表明,在部分肿瘤癌前病变时期已经出现了HER2分子的表达扩增现象。随着肿瘤细胞的不断增殖,HER2表达出现增高的趋势。多项研究表明,HER2的表达程度是影响胃癌预后的重要因素之一。有研究表明HER2阳性胃癌患者与HER2阴性胃癌患者的总生存期存在差异。一项来自芬兰的研究将胃癌和胃食管癌分为HER2基因扩增组和非扩增组。研究发现,12.2%的胃腺癌存在HER2扩增,24.0%的胃食管结合部腺癌中存在HER2扩增,并且HER2扩增胃癌患者的预后较差[4]。随着新药研发的进步,曲妥珠单抗等靶向药物出现,显著改善了HER2阳性胃癌患者的生存状况。
研究表明,曲妥珠单抗与化疗联合使用可提高HER2阳性胃癌患者的总生存期和无进展生存期。ToGA试验是一项具有里程碑意义的Ⅲ期研究。HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者被随机分配到单纯化疗或化疗加曲妥珠单抗治疗组。结果表明,在化疗基础上联合使用曲妥珠单抗,能够将HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的中位总生存期延长至13.5个月,而单纯使用化疗患者的中位总生存期仅为11.1个月[4]。
值得注意的是,靶向疗法对HER2阳性患者的生存获益是特定的,HER2状态目前已成为胃癌治疗的关键因素[9]。HER2阴性胃癌患者不能从HER2靶向疗法中获益,必须依靠其他治疗方式[10-11]。
2015年以后,本中心通过免疫组化染色FISH方法将胃癌患者进行分类。有条件的HER2阳性患者根据自身的条件,接受了不同程度和不同种类的抗HER2靶向治疗。本研究采用真实世界回顾性研究的方法,回顾性地纳入了31例HER2阳性的胃癌和139例HER2阴性患者。本研究结果提示,在我国晚期胃癌患者中,男性患者人数是女性2倍。与非HER2靶向治疗组相比,抗HER2靶向治疗患者的总生存期显著延长。这些患者中,部分Ⅳ期患者通过接受抗HER2治疗成功获得挽救或者转化,成功实现根治性手术,获得良好的预后。部分T4期和存在多发淋巴结转移的ⅢB~ⅢC期的局部进展期胃癌患者在术后治疗中同样接受了抗HER2治疗,其中的部分患者获得了较长的生存期。进一步的统计分析发现,同样分期的非HER2靶向治疗组患者的DFS较短。Ⅳ期胃癌患者的ORR和DCR相对较高。通过对两组Ⅳ期胃癌患者比较发现,HER2靶向治疗患者的OS较长。靶向治疗组中的ORR、DCR和PFS虽然同样获得改善,但是差异无统计学意义。笔者研究团队认为:抗HER2治疗可以特异性地控制抗HER2阳性肿瘤细胞的增殖,实现有效的治疗和疾病控制。而有部分研究结果差异无统计学意义的重要原因之一可能是由于本研究纳入患者的例数较少。这里需要说明的是,相比较其他临床研究,本研究中患者的总生存期明显较长。可能存在两个原因:首先,在患者条件允许的情况下,本院MDT团队尽可能地使用多重后线的抗HER2靶向药物、免疫治疗及后线化疗方案和其他靶向及 ADC药物,提高了患者的整体疗效。因此,患者普遍获得了较长的总生存期;另外,部分其他临床研究所纳入的受试病例,大多是针对第1次治疗失败后使用二线药物的临床研究,因此在临床试验期间纳入计算的总生存期较短。
研究发现,长时间的曲妥珠单抗治疗后约有70%的HER2阳性胃癌患者最终会对靶向治疗药物产生耐药性,并且大多数最初对药物治疗敏感的患者通常在12个月内出现耐药或复发[12]。靶向治疗耐药有多种机制,比如肿瘤细胞内药物外排系统(如P-糖蛋白等)的活性增强,导致细胞内药物浓度降低。另外更重要的原因之一是HER2靶点本身或其下游信号通路中的关键分子发生突变,可能导致靶向药物无法与靶点有效结合或无法有效阻断信号通路,从而产生耐药性。另外一个更重要的因素,可能是由于其他受体信号及其下游通路代偿性的增高,比如VEGF、FGFR,及其他种类的EGFR家族成员的代偿性上调等等[12]。
国内最新的专家共识已经指出,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)对于可切除的Ⅲ~Ⅳa期HER2阳性胃癌患者,可以考虑新辅助ICI药物联合HER2靶向药物和化疗药物治疗[13]。抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADCs)是一种新型的抗肿瘤药物,它通过将单克隆抗体与细胞毒性药物连接,实现对肿瘤细胞的靶向治疗。在抗HER2治疗领域,ADCs药物通过特异性识别并结合肿瘤细胞表面过度表达的HER2抗原,然后将细胞毒药物精准地释放到肿瘤细胞内部,从而发挥强大的杀伤作用。ADCs类药物能够特异性地识别并结合HER2阳性肿瘤细胞,在肿瘤细胞内部发挥强大的杀伤作用,同时避免了对正常组织的损伤,提高了患者的耐受性和生活质量。维迪西妥单抗(RC48)已经获批用于既往接受至少二线化疗后进展的HER2阳性胃癌患者[14]。临床研究结果显示:维迪西妥单抗在既往至少接受过两线化疗的HER2阳性的转移性胃癌患者有满意的疗效,DCR为41.7%,mOS为7.6个月[15]。一项真实世界研究提示,维迪西妥单抗治疗晚期胃癌患者ORR为43.5%,mPFS为6.0个月[16]。最新的Ⅱ期临床研究显示,维迪西妥单抗联合卡瑞利珠单抗和S-1用于进展期胃癌的术前治疗,50%患者获得主要病理缓解,33.3%患者获得病理完全缓解[17]。《CSCO胃癌诊疗指南(2024版)》在关于HER2阳性的转移性胃癌患者的三线及以上治疗中,着重提到了ADCs类药物。维迪西妥单抗和另一种ADC德曲妥珠单抗(T-DXd)分别作为Ⅰ级和Ⅲ级推荐(2A类证据)被纳入治疗指南[18]。本研究中,3例患者再使用曲妥珠单抗治疗进展后,改用维迪西妥单抗。随访结果显示,维迪西妥能够有效控制肿瘤的进展。综上抗HER2治疗的ADCs在胃癌治疗中取得了显著进展,为HER2阳性胃癌患者提供了新的治疗选择。
本研究存在以下不足之处:首先,在2019年以后本中心逐步开展免疫治疗,大部分2019年前的纳入患者没有免疫评分的结果,也没有接受联合免疫治疗。因此,本研究中关于联合免疫治疗的内容并不完善。此外,有部分患者存在术前评估和临床分期不准确的问题,一些局部进展期胃癌患者未进行术前新辅助治疗等。
本研究结果表明,抗HER2治疗在胃癌治疗中扮演重要角色,可以改善患者的疗效,并且没有给患者带来明显的不良反应。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明 张峻岭:数据收集、统计分析、文章撰写;雷利利、刘天野:数据整理;陈国卫、姜勇、吴涛:手术操作;张继新:收集整理患者的病理资料;金璿、汪欣:化疗方案制定和论文修改;武颖超:课题设计、论文修改
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