Oxaliplatin

自Hans Clevers实验室于2009年首次实现Lgr5阳性肠道干细胞体外三维培养，构建出首个"微型肠道"（mini-guts）模型以来，类器官（Organoid）技术历经十五年发展，已成为生物医学研究的重要工具。其中，源于患者肿瘤组织的类器官（Patient-Derived Organoid, PDO）凭借其能够再现原始肿瘤生物学特性的优势，在药物筛选、疾病机制研究等方面显示出广阔前景。然而，这项技术能否真正担当"患者替身"（Avatar）角色，用于预判个体化治疗响应、指导临床用药决策？本文梳理了全球范围内已完成或正在开展的主要前瞻性临床研究，试图理清这一关键问题。 01 核心发现：循证医学证据持续累积 近年来，一系列前瞻性临床试验陆续披露结果，为PDO药敏检测（Organoid Drug Sensitivity Testing, DST）的临床应用价值积累了坚实证据。这些研究横跨结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）、胃癌（GC）等多个实体瘤类型，一致表明PDO-DST在预测化疗及靶向治疗疗效方面具备良好的准确性、灵敏度与特异度，且其预测效能与患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）存在显著相关性。 02 重点研究详析解 ①结直肠癌（CRC）：证据体系最为成熟的瘤种 ✅ OPTIC试验 (NCT03514297):  由荷兰癌症研究所领衔开展的OPTIC试验，是目前样本量最大、设计最为规范的前瞻性验证研究之一。该研究共招募232例转移性结直肠癌（mCRC）患者，成功建立205例PDO模型。针对一线标准双药化疗（5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂）的中期分析显示，PDO药敏结果与实际临床疗效（依据RECIST 1.1标准评估）呈现高度吻合。ROC分析表明，总体靶病灶评估的AUC达0.88，活检病灶来源样本的AUC亦为0.78。更为关键的是，PDO判定为敏感组患者的中位PFS（10.06个月 vs 2.4个月）与中位OS（33个月 vs 15个月）均显著优于耐药组，直观体现了PDO预测的预后分层价值。 ✅ TUMOROID研究 (NCT03972566):丹麦团队开展的TUMOROID研究同样聚焦mCRC人群，评估PDO对含伊立替康化疗方案的预测效能。研究入组101例患者，模型建立成功率为89%。数据显示，PDO-DST预测临床获益（疾病稳定/部分缓解/完全缓解）的准确率为79%，灵敏度83%，特异度77%。PDO敏感组患者的中位PFS显著延长（211天 vs 105天，p=0.003），进一步印证了PDO的临床指导意义。。 ②胰腺导管腺癌（PDAC）：难治性肿瘤的精准导航 腺癌素有"癌中之王"之称，早期诊断困难、有效治疗手段匮乏。PDO技术在该领域的突破具有特殊价值。 ✅ Boilève et al. 2024研究:法国研究团队在《Gastroenterology》发表的研究纳入87例晚期PDAC患者，PDO培养成功率达91%。该研究证实，PDO-DST对一线或二线化疗方案（FOLFIRINOX或吉西他滨/白蛋白紫杉醇）的预测总体准确率88.5%，灵敏度83.3%，特异度92.9%。尤为重要的是，治疗策略与PDO结果"一致"（即选用PDO敏感药物）的患者，其中位OS显著优于"不一致"者（11.5个月 vs 6.7个月），提示PDO有望成为临床决策的辅助依据。 ✅ HOPE试验 (NCT03554493): 芬兰HOPE研究为一项前瞻性、多中心、单臂设计试验，旨在探索PDO指导个体化治疗在难治性实体瘤中的可行性与疗效。胰腺癌队列数据显示，PDO-DST预测准确率84%，灵敏度100%，特异度73%，且预测结果与OS显著相关。 ③直肠癌（LARC）：新辅助放化疗反应的预判 ✅ Yao et al. 2020研究:复旦大学附属肿瘤医院团队在《Cell Stem Cell》发表的研究，首次在全球范围内证实PDO可预测局部晚期直肠癌（LARC）新辅助放化疗（NACR）疗效。该研究纳入96例LARC患者，PDO-DST预测病理完全缓解（pCR）或部分缓解的总体准确率84.43%，灵敏度78.01%，特异度91.97%。这一发现为术前筛选放化疗敏感人群、实施器官保留策略（"观察-等待"模式）提供了新的技术路径。 ✅ 胃癌及其他瘤种：证据版图不断拓展：除CRC与PDAC外，PDO-DST在其他肿瘤类型的前瞻性证据亦在快速积淀。胃癌领域多项研究表明，PDO对奥沙利铂、氟尿嘧啶等一线化疗药物的预测准确率逾70%，药物反应谱与患者RECIST评估结果高度一致。胆道恶性肿瘤（BTC）领域，鉴于患者样本稀缺、治疗选择受限，PDO的个体化指导价值尤为凸显。目前，针对胆道癌、肺癌、卵巢癌的PDO-DST前瞻性研究正在欧美及亚洲多地同步推进，预计未来两到三年将有更多高质量证据问世。 值得关注的是，ClinicalTrials.gov平台现已登记逾50项以PDO药敏检测为主要或次要终点的临床试验，研究类型涵盖可行性研究至随机对照试验（RCT）各个阶段。其中，荷兰ONCODE研究所牵头的ORCHESTRA试验（NCT04514497）是目前规模最大的PDO指导治疗前瞻性随机对照研究，拟在多种实体瘤中验证PDO-DST能否切实改善患者临床结局，其结果将对该技术的临床普及产生深远影响。 03 现存挑战与发展方向 尽管上述研究数据令人振奋，PDO-DST的临床转化仍面临若干瓶颈： ✅ 标准化与质量控制：从标本采集、培养体系构建到药敏检测全流程，行业亟待建立统一的标准操作规程（SOP）及质控标准。 ✅ 报告周期（Turnaround Time, TAT）：现有研究TAT多为4-8周，对于需迅速制定方案的一线治疗场景仍显滞后。优化培养技术、压缩TAT是当务之急。 ✅ 肿瘤微环境（TME）重建：传统PDO模型以肿瘤上皮成分为主，缺乏基质细胞、免疫细胞等微环境要素。开发整合肿瘤相关成纤维细胞（CAF）、免疫细胞的共培养体系，是精准模拟复杂药物治疗反应（如免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物）的演进方向。 04 技术本质与产业启示 上述前瞻性研究的成功，共同指向一个核心认知：类器官药敏检测的临床价值，根植于高保真度肿瘤模型的构建能力。OPTIC与TUMOROID研究能在结直肠癌领域实现0.88的AUROC预测效能，HOPE研究能在胰腺癌领域达成84%的一致性，其根本原因在于所采用的PDO模型能够忠实保留患者肿瘤的异质性特征与药物反应表型——而这，正是区分技术层级差异的核心标尺。 作为类器官技术驱动的生物医药革新者，创芯国际致力于以前沿模型体系重塑药物研发的底层逻辑。我们构建了覆盖新药研发全链条的创新技术生态：以高生物学保真度的类器官为基石，深度融合多组学分析、AI智能算法与高通量自动化系统，打造贯穿药物发现、临床前研究、临床转化及上市后研究的全维度评价体系。 平台以 “链接临床价值，实现精准验证” 为使命，依托精准疾病建模、靶点动态验证、智能分子筛选等六大核心技术模块，为全球TOP10药企提供从分子筛选到临床优化的全流程解决方案。通过共建类器官技术标准，创芯国际正作为底层技术引擎，推动医药研发从“试错模式”向“精准设计”的战略转型，为重大疾病治疗突破提供源源不断的创新动能。 END 参考文献: [1] Smabers, L. P., et al. (2025). Patient-Derived Organoids Predict Treatment Response in Metastatic Colorectal Cancer. Clinical Cancer Research, 31(23), 5015-5026. [DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-25-1564] [2] Jensen, C., et al. (2023). Precision medicine applied to metastatic colorectal cancer using patient-derived organoid-based drug sensitivity testing (TUMOROID). Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 42(1), 123.[DOI: 10.1186/s13046-023-02683-4] [3] Ooft, S. N., et al. (2021). Prospective experimental treatment of colorectal cancer patients with patient-derived organoids. ESMO Open, 6(3), 100103.[DOI: 10.1016/j.esmoop.2021.100103] [4] Yao, Y., et al. (2020). Patient-Derived Organoids Predict Chemoradiation Responses of Locally Advanced Rectal Cancer. Cell Stem Cell, 26(1), 17-26.e6.[DOI: 10.1016/j.stem.2019.10.010] [5] Boilève, A., et al. (2024). Organoids for Functional Precision Medicine in Advanced Pancreatic Cancer. Gastroenterology, S0016-5085(24)05027-3. [DOI: 10.1053/j.gastro.2024.05.032] [6] Seppälä, T. T., et al. (2022). Precision Medicine in Pancreatic Cancer: Patient-Derived Organoid Pharmacotyping Is a Feasible and Predictive Clinical Tool. Clinical Cancer Research, 28(14), 3054-3064. [DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-4165] [7] Beutel, D., et al. (2021). A Prospective Feasibility Trial to Challenge Patient-Derived Organoids from Pancreatic Cancer in a Real-World Clinical Setting. Cancers, 13(11), 2539. [DOI: 10.3390/cancers13112539] [8] Beutel, D., et al. (2024). Organoid-based precision medicine in pancreatic cancer. UEG Journal, 12(6), 849-861.[DOI: 10.1002/ueg2.12701]

对于微卫星稳定型（MSS）或错配修复正常（pMMR）的结直肠癌患者而言，免疫治疗曾经是一扇紧闭的大门。即便用尽氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康三药方案后仍进展，后续选择也极为有限——TAS-102、瑞戈非尼、呋喹替尼是仅有的标准治疗，但有效率不足5%，中位生存期仅以月计算。 今天要介绍的QLP2117联合QL2107，是齐鲁制药研发的“双免疫”方案：CCR8靶向单抗+PD-1生物类似药。它通过精准清除肿瘤内的免疫抑制细胞，同时激活T细胞，有望在传统免疫治疗无效的MSS肠癌中激发显著疗效。2025年ESMO Asia年会公布的数据显示，540mg剂量组客观缓解率达33.3%，疾病控制率达77.8%，为三药失败患者带来了全新的希望。第一章：MSS肠癌的“免疫荒漠”——为什么传统免疫治疗无效？ 1. MSS vs MSI-H：天壤之别 类型占比对免疫治疗敏感性原因MSI-H（高度微卫星不稳定） 约5%极敏感 肿瘤突变负荷高，新抗原多MSS（微卫星稳定） 约95%不敏感 突变负荷低，“冷肿瘤” 2. 三药失败后的困境 按照CSCO和NCCN指南，在氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康三药治疗失败后，可供选择的有效治疗方案十分有限： 药物有效率中位生存期 TAS-102 <5% 约7个月 瑞戈非尼 <5% 约6个月 呋喹替尼 <5% 约7个月 3. 为什么MSS肠癌对免疫不敏感？ MSS肠癌的肿瘤微环境中，存在大量调节性T细胞（Tregs）。这些细胞像“免疫刹车”一样，抑制效应T细胞的功能，形成强大的免疫屏障。传统PD-1单抗虽然能解除T细胞的“刹车”，但面对Tregs筑起的高墙，往往力不从心。 第二章：QLP2117+QL2107——双免疫“破壁组合” 1. QLP2117：精准清除“免疫叛徒” QLP2117是一款创新型CCR8靶向单克隆抗体。 CCR8是什么？ CCR8是一种趋化因子受体，在肿瘤内的Treg细胞表面特异性高表达，而在外周血的Treg和正常组织上表达极低。 作用机制：QLP2117通过靶向肿瘤内Treg细胞表面的CCR8蛋白，选择性清除这些“免疫叛徒”，精准重塑肿瘤局部的免疫抑制微环境。 优势：这种选择性清除策略，可以在解除免疫抑制的同时，最大限度地减少全身性的免疫相关不良反应，避免了传统Treg清除药物可能带来的自身免疫风险。 2. QL2107：PD-1生物类似药 QL2107是齐鲁制药研发的帕博利珠单抗的生物类似药，其作用机制是阻断肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，重启并增强T细胞的抗肿瘤免疫功能。 3. 协同效应：从解除抑制到全面激活 将两种药物联合使用，理论上构成了一个强有力的“破壁组合”： 步骤药物作用第一步 QLP2117 精准清除肿瘤内的Treg细胞，推倒“免疫高墙”第二步 QL2107 解除效应T细胞的PD-1刹车第三步 联合效应 T细胞被全面激活，攻击肿瘤 这种从解除抑制到全面激活的协同作用，有望在传统免疫治疗效果不佳的“冷肿瘤”中激发显著疗效。第三章：临床数据——33.3%客观缓解率，MSS肠癌不再“免疫荒漠” 1. SITC年会数据（2024年11月） 第39届癌症免疫治疗学会（SITC）年会上，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授主导的QLP2117单药1a期临床试验最新数据以壁报形式发布： 入组患者：18位晚期实体瘤受试者 安全性：初步结果显示QLP2117安全性良好，大多数不良事件在可控范围内 疗效信号：有1位患者实现部分缓解（PR） 2. ESMO Asia年会数据（2025年12月） 2025年ESMO Asia年会上，齐鲁制药公布了QLP2117联合治疗的Ⅰ期临床试验最新数据，这是目前最值得关注的疗效证据。 维度数据数据截止 2025年7月9日入组患者 24名晚期实体瘤患者（包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌）剂量限制性毒性 540mg剂量水平发生1例DLT最大耐受剂量 未达到≥3级TRAE 5例受试者发生 疗效指标总人群540mg剂量组客观缓解率（ORR）13.0%33.3%疾病控制率（DCR）52.2%77.8%部分缓解（PR） 3例 — 3. 数据解读 33.3%的ORR：在三药失败的MSS肠癌人群中，这是一个极具临床意义的数字，远超现有标准治疗的<5% 77.8%的DCR：意味着超过四分之三的患者病情得到控制 安全性可控：3级以上不良反应发生率低，未出现因毒性导致患者退出试验的情况 4. 不良反应 常见不良反应主要为1-2级（如轻度发热、乏力等），经过对症处理后均可缓解，没有出现严重的不良反应导致患者退出试验的情况。第四章：项目优势——无需检测，门槛更低 1. 显著提升疗效 双免疫方案不仅提升了客观缓解率，还带来了完全缓解的可能，远优于三药失败后的现有选择。 2. 避免化疗毒性 与TAS-102、瑞戈非尼等化疗/靶向药不同，双免疫方案避免了脱发、骨髓抑制等严重毒性副作用，生活质量更高。 3. 无需生物标志物检测 该方案无需检测TMB、PD-L1或特定生物标志物，大幅降低了入组的门槛。对于MSS肠癌患者来说，这意味着一扇曾经紧闭的大门，现在敞开了。第五章：临床试验详情 试验核心信息 维度详细说明试验标题 一项评估QLP2117联合QL2107治疗晚期肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和有效性的开放、多中心Ib/II期临床研究药物 QLP2117（CCR8单抗）+ QL2107（PD-1生物类似药）目标人群经氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康三药治疗失败的肠癌患者核心入组条件 年龄18-75岁；经病理确诊的晚期肠癌；既往接受过三药治疗后进展或不耐受；排除既往使用过TAS-102、瑞戈非尼、呋喹替尼关键排除标准 活动性感染、严重心肺功能障碍、5年内其他恶性肿瘤研究中心 全国多中心（具体需咨询）第六章：精准画像——谁应优先关注？ 第一类：三药标准治疗失败的MSS肠癌患者 这是本研究最核心的目标人群。如果您已用尽氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康，且仍在进展，您就是本研究的理想候选人。 第二类：尚未使用过TAS-102/瑞戈非尼/呋喹替尼的患者 本研究排除既往使用过三线标准治疗（TAS-102、瑞戈非尼、呋喹替尼）。这意味着，如果您在三药失败后还未尝试过这些药物，您可以优先考虑入组，获得双免疫治疗的机会。 第三类：对化疗不耐受的患者 如果您因年龄、体能或既往治疗副作用无法耐受化疗，双免疫方案副作用相对可控，耐受性更好。 第四类：希望避免脱发、骨髓抑制的患者 与传统化疗不同，双免疫方案没有脱发、严重骨髓抑制等毒性，生活质量更高。第七章：行动指南——如何抓住这个“双免疫”机会？ 第一步：确认治疗史是否符合入组标准 是否已用过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康三药且进展？ 是否从未用过TAS-102、瑞戈非尼、呋喹替尼？ 第二步：确认是否符合基本条件 年龄18-75岁 经病理确诊的晚期肠癌 ECOG 0-1分（可自主行走、生活自理） 无活动性感染、严重心肺疾病 第三步：准备相关材料 病理报告 既往治疗记录（需体现三药使用情况） 近期影像资料 身份证件 第四步：通过正规渠道咨询与匹配 本研究为全国多中心研究，覆盖多家顶尖三甲医院。通过医学顾问进行免费一对一预筛，可快速评估初步合格性，精准匹配最近的研究中心。结语：MSS不再“免疫荒漠”，双免疫开启新纪元 对于95%的MSS肠癌患者来说，免疫治疗曾经是一扇永远打不开的门。即便用尽三药，后续选择也极其有限，有效率不足5%，生存期以月计算。 今天，QLP2117+QL2107的临床数据证明：这扇门正在被推开。33.3%的客观缓解率、77.8%的疾病控制率、无需生物标志物检测、避免化疗毒性——这些关键词共同勾勒出MSS肠癌治疗的新图景。 如果您或家人正在经历三药治疗失败的困境，请不要轻易放弃。 至少，咨询一次、评估一次、了解一次。这扇双免疫治疗的大门，正在向您敞开。 从“免疫荒漠”到“33%缓解率”，从“无药可用”到“双免疫破壁”——这是MSS肠癌治疗史上正在发生的历史性转折，而您，完全有资格成为这一转折的见证者和受益者。