BMS首次公布PRMT5合成致死明星药物BMS-986504临床数据，针对晚期实体瘤

近日，在刚结束的2024年AACR-NCI-EORTC会议上，BMS旗下Mirati公布了PRMT5抑制剂BMS-986504首次人体试验的临床数据，该研究被大会选为LBA口头报告。

BMS-986504（MRTX1719）最早是由 Mirati 研发，2023 年百时美施贵宝收购 Mirati，将该药物收入囊中。PRMT5（蛋白质精氨酸甲基转移酶），是一种II型精氨酸甲基转移酶，属于PRMT家族，是S-腺苷甲硫氨酸（AdoMet）依赖性甲基转移酶的最大类别（I类），负责将甲基从AdoMet转移到组蛋白和其他蛋白质的精氨酸侧链，可催化ω-NG-单甲基和ω-NG，N′G对称二甲基精氨酸残基的形成。PRMT5可以甲基化多种底物，包括p53、组蛋白H2A、H3、H4，不同底物的甲基化带来不同的功能，如PRMT5高甲基化启动子组蛋白H3R8和H4R3，会触发细胞周期调节和肿瘤抑制基因的转录沉默等。PRMT5通过对底物精氨酸的甲基化修饰参与DNA修复、细胞周期、转录调控，对各种细胞功能具有至关重要的影响。PRMT5已经被证实与多种癌症相关。研究发现，PRMT5在包括胶质母细胞瘤、黑色素瘤、白血病/淋巴瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、膀胱尿路上皮癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、结直肠癌等多种癌症中过度表达，且与不良预后相关。抑制或敲除PRMT5会显著降低细胞增殖、迁移和集落形成的能力，但会促进细胞凋亡和细胞周期的停滞。

这是一项在晚期实体瘤纯合子MTAP缺失（MTAP-del）患者中的I/II期多重扩展队列研究结果，终点是安全性、药代动力学和临床活性。截至2024年5月15日，共有125名患者入组（既往系统治疗1-9），其中包括36名胰腺导管腺癌（PDAC）患者、24名非小细胞肺癌（NSCLC）患者、10名胆管癌（CCA）患者和8名间皮瘤（meso）患者。中位随访时间5.8个月（95% CI 4.2-7.6），在107名患者中整体ORR为19.6%（21/107），其中NSCLC患者ORR为 30%（6/20）、PDAC患者ORR为10%（3/30），间皮瘤患者ORR为42.9%（3/7），胆管癌患者ORR为22%（2/9）。所有患者的中位响应时间为4.2个月。在所有剂量组中，有74%的患者出现了治疗相关不良事件（TRAEs），其中12%的患者出现了≥3级TRAEs。

根据智慧芽新药情报库所披露的信息 (点击下方图片直达PRMT5靶点注册登录后可免费获得该靶点下的在研药物、适应症、研发机构、临床试验等详细信息)，截止到 2024年11月8日，PRMT5靶点共有在研药物74个，包含的适应症有56种，在研机构64家，涉及相关的临床试验36件，专利多达2345件……目前，国产企业中已有多款PRMT5抑制剂进入临床阶段，如SCR-6920（先声药业）、SH3765（圣和药业）、SYH2045（翊石医药）和SYHX2001（石药集团）等，期待国产新药在该赛道的表现。