KRAS G12D抑制剂：96.7% DCR率为晚期胰腺癌后线治疗带来新希望
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【胰腺癌治疗的挑战性现状】
胰腺导管腺癌（PDAC）作为一种恶性程度极高、预后不佳的肿瘤，因起病隐匿、迅速进展和治疗效果不佳，被称为“癌症之王”。统计数据显示，其五年生存率仅在7%至13%之间，病死率与发病率的比值高达0.94，在所有常见肿瘤中位居高位。
超过八成的胰腺癌患者在确诊时已进入局部晚期或发生远处转移，失去了手术治愈的机会，药物治疗成为晚期胰腺癌的主要手段。然而，目前晚期胰腺癌的药物选择十分有限，传统上主要依赖吉西他滨为基础或FOLFIRINOX方案。随着治疗耐药性的增加，临床亟需新的治疗选择。
在胰腺癌的分子机制中，RAS基因突变扮演着关键角色。超过90%的胰腺癌患者具有RAS基因突变，其中KRAS G12D是最常见的突变类型，占KRAS突变的近30%，在胰腺癌中更是高达40%。
【KRAS G12D的靶向治疗突破】
长期以来，KRAS被视为难以药物化的靶点。由于其蛋白表面结构光滑，缺乏有效结合位点，药物开发面临极大挑战。科学研究需要深入探索蛋白通路机制，并优化候选药物的效能和安全性。
共价抑制策略的出现为KRAS靶向治疗带来曙光。科研人员通过直接筛选策略，找到了能与KRAS突变体半胱氨酸形成共价键的小分子化合物。这一创新方法针对突变位点进行结合优化，突破了传统模式的限制。
GFH375是口服高活性、高选择性的KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，阻止其激活下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长。临床前研究显示该药在剂量依赖的情况下对肿瘤有显著抑制效果，且低脱靶风险。
【GFH375的临床研究成果】
在2025年ESMO年会上，劲方医药发布了有关GFH375的I/II期临床试验数据，结果令人鼓舞。研究对象为66例接受600mg QD治疗的晚期PDAC患者，大多数已合并肿瘤转移，病情严重。关键结果包括：
- 客观缓解率（ORR）达到40.7%；
- 疾病控制率（DCR）为96.7%；
- 中位无进展生存期（mPFS）为5.52个月；
- 中位总生存期（OS）未达标，但4个月总生存率为92.2%。
GFH375显示出可控的安全特征，主要不良反应包括腹泻和中性粒细胞减少等，严重不良事件发生率为31.8%。
【未来展望】
鉴于KRAS G12D抑制剂的潜在需求，越来越多的企业投入研发。GFH375在KRAS G12D阳性胰腺癌患者中展现出的高ORR与DCR，为饱受多线治疗困扰的患者带来新希望。其他创新疗法的研究正在推动这一领域的发展，或将为被称为“癌症之王”的胰腺癌患者带来更多治疗选择和康复希望。
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