GIPR药物靶点研发进展

葡萄糖依赖型胰岛素肽(GIP)是两种肠源胰岛素激素之一，它在连接营养摄入与全身代谢方面起着重要作用。尽管GIP是最早被发现的肠源胰岛素激素之一，但近年来，对另一种肠源胰岛素激素——胰高血糖素样肽1(GLP-1)的研究远远超过了对GIP的研究。早期对GIP的研究产生了GIP致肥的理论，这限制了对GIP受体激动剂在2型糖尿病治疗中的兴趣。然而，在过去的五年中，对GIP的研究经历了复兴，重新引发了人们对该肽的兴趣。此外，还出现了两种独立的治疗肥胖的方法，即GIP受体激动剂和GIP受体拮抗剂。

有大量证据支持GIP受体激动剂和拮抗剂对体重具有积极影响。长期以来，关于GIP导致体重增加的理论完全来自功能丧失的研究，并没有证据支持GIP受体激动剂会导致肥胖或体重增加。同时，也没有足够的证据来解释GIP受体激动剂和拮抗剂对体重减轻这一矛盾观察结果。一些假设提到了肠源胰岛素受体之间的代偿关系以及GIP受体拮抗剂可能增强胰高血糖素样肽1受体活性的可能性。此外，长期使用GIP受体激动剂可能导致耐受性和最终失去拮抗剂作用的GIP受体活性。

竞争格局

通过查询“智慧芽新药情报库”，目前在研发中的靶点（包括多靶点）中，有近43个品种分布在不同的临床前和临床阶段。这些研发中的品种适应症涵盖了近21个病种，其中主要焦点是2型糖尿病。与该靶点相关的专利数量约为1898件（综合考虑了多个靶点）。从这些数据可以看出，目前GIPR靶点的价值主要集中在推动GLP1激动剂在糖尿病领域的更新换代，以避免由GLP1类药物治疗引起的恶心和呕吐。

在GLP-1R/GIPR领域，由礼来的替西帕肽领衔，并已获得FDA批准上市。同时，GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂可能表现出更强大的疗效，礼来和韩美药业已将各自的产品推进至Ⅱ期临床试验。至于单一的GIPR靶点药物，目前仍处于临床I期。

重点药物：Tirzepatide

Tirzepatide是礼来（Eli Lilly）开发的一款first-in-class葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽（GLP-1）受体双重激动剂，于2022年5月获得FDA批准用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，该药物为每周一次皮下注射，并可以通过双重作用机制改善血糖控制。

Tirzepatide是一款含39个氨基酸的线性肽，通过与20位赖氨酸残基连接的连接体与 C20 脂肪酸二酸基团结合，Tirzepatide的肽序列还包含2位和13位的两个非编码氨基酸残基，序列中C-末端被酰胺化，该酰化技术能够与白蛋白结合，是让Tirzepatide可以为患者提供每周一次的给药方案的重要原因之一，Tirzepatide 的分子量为4810.52 Da。

作为近10年首个新型糖尿病治疗药物类型，Tirzepatide不仅在单药以及联合用药上临床数据优异，还在SURPASS-2三期临床试验中同Semaglutide（司美格鲁肽）进行头对头实验，降糖减重效果也优于司美格鲁肽。

除了已获批适应症，目前Tirzepatide在全球范围内针对阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖、超重/肥胖、降低二型糖尿病伴心血管疾病风险、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等开展多项临床试验。

Tirzepatide在中国也进行了包括2型糖尿病、超重/肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等多款适应症在内的临床试验，并于2022年9月7日正式向CDE递交上市申请，用于治疗成人2型糖尿病患者。