PI3Kα药物靶点研发进展
PI3Kα是一种重要的脂质激酶，是癌症中最常发生突变的激酶之一。由催化亚基p110α和调节亚基p85α共同组成异二聚体，与细胞生长和增殖密切相关，其功能获得性突变是肿瘤形成的驱动因素，因而成为治疗癌症的重要靶点。
在PI3Kα靶点药物研发领域，根据智慧芽新药情报库的数据，目前已有58种药物针对PI3Kα进行研发。这些药物涵盖了85个适应症，83个研发机构积极参与该领域的研究与竞争，证明了其在医药科研中的重要性。此外，已有392个临床试验结果，4110项专利和7949篇文献进一步加强了PI3Kα靶点药物研发的可行性和研究进展。这些数据反映了PI3Kα靶点药物领域的活跃程度以及未来的发展潜力。
PI3Kα竞争格局（研发机构/适应症）
在PI3Kα靶点药物的研发中，诺华、拜耳、罗氏等大型药企积极参与。诺华和拜耳已成功上市了Alpelisib和Copanlisib两种药物，展现出较高的市场竞争力。同时，罗氏公司的Inavolisib和Taselisib，以及阿诺医药的Buparlisib正处于临床3期阶段，显示出良好的研发进展。这些公司的积极参与加剧了PI3Kα靶点药物领域的竞争热度，为患者提供更多治疗选择的希望。
PI3Kα靶点药物在不同适应症的开发取得了积极的进展，引起了广泛的关注。针对乳腺癌，已有15种药物正在研发中，显示出该领域的潜力和研究投入。此外，对于卵巢癌、子宫内膜癌和结直肠癌等疾病，分别有5种药物正在进行相关研发，预示着这些领域也具有相应的研究兴趣和竞争潜力。这些数据反映了PI3Kα靶点药物在多个肿瘤类型中的广泛应用前景，同时也突显了不同研究机构对于开发特定适应症药物的热度和努力。随着进一步的研究和临床试验的开展，预计将会有更多的PI3Kα靶点药物问世，为这些疾病的治疗带来新的突破和希望。
重点药物
Alpelisib
由诺华公司开发的alpelisib（阿培利司）是一种口服的小分子α特异性PI3K抑制剂。2019年5月24日，美国FDA批准alpelisib与内分泌疗法氟维司群（Fulvestrant）联用，用于治疗携带PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。这是美国FDA批准的首个用于乳腺癌治疗的PI3K抑制剂，也是FDA使用实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目批准的首个新分子实体（NME）。这一批准验证了Piqray在临床实践中的安全性和疗效。
Alpelisib的首次获批时间轴如下图所示：
RLY-2608
RLY-2608是已知的第一个变构泛突变体(H1047X, E542X和E545X)，以及旨在克服这些限制的异构体选择性PI3Kα抑制剂。RLY-2608目前正在进行临床试验，旨在治疗带有PIK3CA (PI3Kα)突变的晚期实体肿瘤患者。
根据RLY-2608的临床前数据，从下图A和B可以看出，通过表面等离子体共振进行评估(SPR)计算得到的KD，与Alpelisib相比，RLY-2608优先结合突变蛋白。且buparlisib(一种矫形部位抑制剂)不能消除结合，证明RLY-2608产生了一个新的结合位点。下图C表明，RLY-2608与突变蛋白结合更快。图D表明，RLY-2608对突变体PI3Kα的生化选择性优于WT和其他家族成员亚型。图E的激酶谱表明，RLY-2608具有超高的激酶选择性，减少了脱靶产生副作用的可能性。
如下图A、B所示，RLY-2608在PIK3CA突变癌细胞株中抑制磷酸化AKT (pAKT)，与热点突变无关；在较长时间的孵育(5天)后，RLY-2608可抑制其增殖。图D表明，RLY-2608以剂量依赖的方式显示出有效的肿瘤生长抑制作用，与正构抑制剂相比，在对胰岛素水平影响较小的剂量下便可完全消退。但是图C的药效数据表明，同等剂量下，RLY-2608并不能显示出抑制肿瘤生长更好的效果（与GDC-077和Alpelisib相比）。这可能是因为PI3K的其他亚型如δ也可以通过免疫调控来发挥抗肿瘤作用，RLY-2608作为单一的PI3Kα抑制剂，理论上是牺牲了药效来提高安全性。
其他披露的数据中，RLY-2608在激酶和螺旋结构域PIK3CA突变体体内异种移植模型中均达到最大疗效，与正构抑制剂相比，胰岛素水平的升高显著降低。且各种属中，RLY-2608剂量的暴露量超过突变的PI3Kα细胞PD IC90，而不会导致葡萄糖水平升高或与糖代谢失调相关的组织病理学变化。
这些临床前的结果支持RLY-2608作为突变PI3Kα抑制剂的临床研究。
目前，RLY-2608正在临床一期进行研究。这是一项开放标签的FIH研究，旨在评估RLY-2608在血液和/或肿瘤中有PIK3CA突变的晚期实体肿瘤患者的最大耐受剂量、安全性、耐受性、PK、药动力学和初步抗肿瘤活性。
越来越多的PI3Kα抑制剂在临床试验上取得突破性进展，但是PI3Kα抑制剂所带来的高毒性等副作用也成为应用于临床所面临的巨大挑战。传统上，PI3Kα抑制剂的开发主要集中在活性位点或矫形位点。矫形体抑制剂的治疗指标受到缺乏临床意义的突变型与野生型(WT) PI3Kα选择性和非异构体活性的限制。期待更多的药物临床上取得进展，为患者带来福音。
