This study is designed to demonstrate the efficacy and assess safety and tolerability of oral daily alpelisib in participants with PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS).

开始日期2025-10-09

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

CTIS2023-509598-22-01

/ Recruiting临床4期IIT

zAvatar test-guided therapeutic decision vs standard of care, in relapsed ovarian cancer and in metastatic breast cancer - A multicentric randomized clinical study with intervention

开始日期2025-05-13

申办/合作机构-

CTIS2024-514196-17-00

/ Recruiting临床2期IIT

A no-profit, open-label, phase II pilot study on the efficacy and safety of Alpelisib in patients with Dent 2 disease (ALPEDENT study)

开始日期2025-03-14

申办/合作机构

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù

100 项与阿培利司相关的临床结果

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100 项与阿培利司相关的转化医学

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100 项与阿培利司相关的专利（医药）

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780

项与阿培利司相关的文献（医药）

2026-05-01·JOURNAL OF MOLECULAR GRAPHICS & MODELLING

Discovery of a novel PI3Kα inhibitor for breast cancer therapy via virtual screening method, molecular dynamics simulation and biological evaluation

Article

作者: Nutho, Bodee ; Rajchakom, Chananya ; Kanjanasirirat, Phongthon ; Boonma, Thitiya ; Nunthaboot, Nadtanet

Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase alpha (PI3Kα) is a central signaling enzyme driving cell proliferation and growth in cancers including breast cancer. Selective inhibition of PI3Kα isoform has become a promising therapeutic approach. In this work, 2000 in-house natural compounds were virtually screened against the ATP-binding site of PI3Kα. Of these, 618 compounds were predicted to have acceptable drug-likeness, pharmacokinetic, and toxicity properties based on in silico ADMET screening. Docking analysis highlighted four candidates forming stable hydrogen bonds with key residues V851, S854, and Q859 in the PI3Kα binding pocket. Molecular dynamics simulations were then used to assess their structural features and dynamic stability. Hit 2 was found to form strong hydrogen bonds with E849 and V851 of the PI3Kα protein. MM/GBSA-based binding free energy analysis supported that Hit 2 possessed the most favorable binding affinity to PI3Kα among the identified candidates. In vitro cytotoxicity assays were then performed in MCF-7 and MDA-MB-231 breast cancer cell lines, with alpelisib as a reference compound. Hit 2 reduced cell viability in both cell lines, but its effect was particularly pronounced in MDA-MB-231 cells, a model of triple-negative breast cancer (TNBC). These results suggest that Hit 2 represents a promising natural scaffold for further design and development in breast cancer therapy, with particular relevance for aggressive TNBC.

2026-02-24·Molecular Oncology

Dual PI3K/AKT and CDK4/6 inhibition reveals selective sensitivity in an SHH medulloblastoma stem cell model.

Article

作者: Paolo Ceriani ; Madeleine Birgersson ; Monika Lukoseviciute ; Margareta Wilhelm ; Ourania N Kostopoulou

Medulloblastoma (MB) is a brain tumor for which current treatments cause serious side effects and are not curative for all patients, highlighting the need for more effective and brain-protecting therapies. Recently, we combined phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor (BYL719), fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor (JNJ-42756493) and cyclin-dependent kinase (CDK)4/6 inhibitor (PD-0332991) in MB cell lines, and discovered synergistic effects. In the current study, we investigate the most efficient therapies in a normal/tumorigenic neural stem cell model. A sonic hedgehog (SHH)-MB model, including a Gorlin syndrome patient neuroepithelial stem cell line (NES) and its tumor derivative (tNES), was used to evaluate single and combined treatments of PI3K, AKT, FGFR, and CDK4/6 inhibitors (BYL719, AZD5363, JNJ-42756493, and PD-0332991, respectively). Effects on viability, cell confluence and apoptosis were tested on NES and tNES cells cultured as 2D monolayers and 3D spheroids. We found that 2D tNES cells were generally more sensitive to the inhibitory effects of both single and combination treatments compared to 2D NES cells. In the 3D setting, all single drugs were more effective against tNES than NES, except for JNJ-42756493, which showed the opposite trend. Drug combinations in 3D cultures generally resulted in synergistic or additive effects on cell viability in NES and tNES. This study illustrates that single and combined administrations of PI3K, FGFR, CDK4/6, and AKT inhibitors in a NES/tNES model have dose-dependent and additive/synergistic anti-MB activity impacting tumor growth. Their effects on tNES cells were generally more pronounced than on NES; however, the difference in proliferative capacity between the cells should be considered.

2026-02-01·ESMO Open

Clinical management of common toxicities with inhibitors targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in breast cancer

Review

作者: Lacouture, M E ; Turner, N C ; Leung, R ; O'Shaughnessy, J ; Rugo, H S ; Jhaveri, K L ; Iyengar, N M ; Im, S-A ; Curigliano, G ; André, F ; Goncalves, M D ; Barrios, C H ; Fasching, P A

Dysregulation of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT)/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway has been implicated in oncogenesis, treatment resistance, and disease progression, making it an attractive target for anticancer drug development. Early experiences with PI3K/AKT/mTOR inhibitors have highlighted challenges associated with their modest efficacy, as well as safety and tolerability issues; however, several effective next-generation PI3K/AKT/mTOR inhibitors have now been approved for patients with breast cancer. As a result, there is a growing need to understand the presentation, characteristics, and management of common toxicities (hyperglycemia, rash, stomatitis, and diarrhea). This review summarizes available safety data from phase III randomized clinical trials for approved PI3K/AKT/mTOR pathway-targeted therapies (everolimus, alpelisib, capivasertib, and inavolisib), including incidence, severity, adverse event-related dose modifications, and time to onset. We also provide guidance for preparation, monitoring, and management strategies for integrating these therapies into clinical practice, with the hope that appropriate support will allow patients to tolerate higher PI3K/AKT/mTOR inhibitor dose intensities, which has the potential to translate to improved patient outcomes.

456

项与阿培利司相关的新闻（医药）

2026-03-12

·ioncology

ESMO TAT 2026丨“精准”狙击+“免疫”破局，五大前沿研究抢先看

编者按：2026年欧洲肿瘤内科学会靶向抗癌疗法大会（ESMO TAT 2026）将于3月16日至18日在法国巴黎召开。作为全球肿瘤早期研发与转化研究的重要平台，本届大会延续其一贯的学术定位，深度聚焦早期药物开发与转化研究，为来自学术界、工业界及监管机构的专业人士搭建高水平跨界交流平台。届时，基础科学家、临床医生、转化研究专家将齐聚一堂，共同探讨靶向通路在从临床前探索到早期临床验证全流程中的最新突破。大会的“优选论文专场（Proffered Paper session）”将集中发布多项前沿研究成果，覆盖小分子抑制剂、双/三特异性融合蛋白、细胞疗法等多个领域，为肿瘤治疗的精准化与个体化提供新思路。本文将聚焦该专场涉及的5项重磅研究，深入解析其科学价值与临床转化潜力，为读者提前呈现本届大会的核心亮点。 01 BMS-986504：PRMT5抑制剂破局胰腺导管腺癌（PDAC）精准治疗 89O - BMS-986504 with or without gemcitabine (GEM) + nab-paclitaxel (nab-P) in patients (pts) with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and homozygous MTAP deletion (MTAP-del) from CA240-0007 研究背景胰腺导管腺癌（PDAC）是消化系统最致命的恶性肿瘤之一，5年生存率不足10%，且传统化疗（如吉西他滨+白蛋白紫杉醇）疗效有限。MTAP纯合缺失（MTAP-del）是PDAC中常见的分子特征（约10%患者携带），而MTAP与PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5）在代谢通路中存在“合成致死”关系——MTAP缺失会导致PRMT5底物积累，抑制肿瘤细胞增殖。BMS-986504作为高选择性PRMT5抑制剂，已在非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤中开展Ⅰ/Ⅱ期试验，初步显示出对MTAP缺失肿瘤的活性。研究设计 CA240-0007研究是一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在评估BMS-986504±吉西他滨（GEM）+白蛋白结合型紫杉醇（nab-P）在PDAC合并MTAP-del患者中的疗效与安全性。研究纳入经分子检测确认MTAP纯合缺失的PDAC患者，分为不同治疗组（单药或联合化疗），评估肿瘤响应，同时监测安全性指标。临床价值前瞻若证实BMS-986504对MTAP-del PDAC的活性，将填补该亚型患者缺乏靶向治疗的空白，推动“分子分型指导治疗”的精准医疗实践。PDAC长期依赖化疗，缺乏有效靶向手段，BMS-986504的突破有望改写其治疗格局，成为首个针对MTAP-del PDAC的靶向药物。 02 Zovegalisib：PI3Kα抑制剂的剂量优化与乳腺癌精准治疗 90O - Dose Optimization of Zovegalisib, a Novel PI3Kα Inhibitor, in Patients (pts) with PIK3CA-Mutant (m) HR+/HER2− Advanced Breast Cancer (BC): Results from the First-InHuman (FIH) Study to Support the Recommended Phase 3 Dose 研究背景激素受体阳性（HR+）/HER2阴性（HER2-）晚期乳腺癌是乳腺癌的主要亚型（约占70%），PIK3CA突变是其核心驱动事件（约40%患者携带），可导致PI3K-AKT-mTOR通路异常激活，促进肿瘤进展。PI3Kα抑制剂是重要治疗方向，但既往药物（如阿培利司）因毒性（如高血糖、皮疹）限制了剂量提升。Zovegalisib是新型PI3Kα抑制剂，2026年2月获FDA“突破性疗法认定”（联合氟维司群治疗PIK3CA突变、HR+、HER2-晚期乳腺癌），其优势在于更高的选择性和更优的安全性谱。研究设计首次人体（FIH）研究探索Zovegalisib在PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌中的剂量优化。研究旨在观察剂量限制性毒性（DLT）、药代动力学（PK）特征及初步疗效（如肿瘤缩小、无进展生存期）。最终目标是为Ⅲ期确证性试验推荐最优生物剂量。临床价值前瞻剂量优化是新药从“临床前”到“临床转化”的关键桥梁。Zovegalisib的剂量探索将为HR+乳腺癌的精准靶向治疗提供“最优策略”——既保证疗效（通过足够药物暴露），又降低毒性（通过避免过高剂量）。若成功，Zovegalisib有望成为HR+乳腺癌靶向治疗的“新一代标准方案”，尤其为PIK3CA突变患者带来更长生存。 03 TOS-358：PI3Kα抑制剂的Ⅰ期突破，广谱肿瘤潜力初显 91O - Phase 1 Results PI3Ka Inhibitor TOS-358 研究背景 PI3Kα通路异常激活不仅见于乳腺癌，还广泛存在于结直肠癌、肺癌、胃癌等多种实体瘤中。TOS-358是一种高特异性PI3Kα抑制剂，采用“共价库+人工智能（AI）工具”联合开发，在临床前研究中，对PI3Kα的靶点作用率高达95%，且在结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等肿瘤模型中展现出“深度肿瘤生长抑制”效果，同时观察到未经确认的完全缓解（CR）。研究设计 Ⅰ期临床试验为多中心、开放标签、剂量探索设计，旨在评估TOS-358在晚期实体瘤（包括乳腺癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、头颈癌）中的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效。研究纳入经标准治疗失败的晚期实体瘤患者，从低剂量开始递增，监测不良反应（如腹泻、皮疹、肝毒性）及肿瘤响应。临床价值前瞻 TOS-358的Ⅰ期研究是“广谱PI3Kα抑制剂”的重要探索——既往PI3Kα抑制剂多聚焦于乳腺癌，而TOS-358通过高靶点选择性和强效抑制，有望覆盖更多实体瘤亚型。若证实其在多癌种中的活性，将为“泛癌种PI3Kα靶向治疗”提供新范式，推动精准医疗从“单一癌种”向“分子驱动”跨越。 04 HCB301：三特异性融合蛋白，重塑“巨噬细胞+T细胞”协同免疫 60O - First-in-Human Phase 1 Evaluation of HCB301, a Tri-specific SIRPα-PD-1-TGFβ Fusion Protein: Safety, Pharmacokinetics, and Multisystem Immune Activation 研究背景 CD47-SIRPα通路是肿瘤逃避免疫监控的核心，抗CD47单抗可解除巨噬细胞对肿瘤的抑制，但存在红细胞毒性（因红细胞也表达CD47）和“免疫检查点逃逸”（肿瘤微环境中PD-L1/PD-1、TGF-β等通路仍抑制T细胞）。HCB301是首个进入临床阶段的三特异性SIRPα-PD-1-TGFβ融合蛋白，整合了三个功能域： ①工程化SIRPα结构域：高亲和力结合CD47，促进巨噬细胞吞噬，且对红细胞亲和力低，降低贫血风险； ②PD-1胞外结构域：阻断PD-1/PD-L1，恢复T细胞效应功能； ③TGFβRII结构域：捕获活性TGF-β，减轻免疫抑制。研究设计 Ⅰ期临床试验（HCB301-101；NCT06487624）为多区域、多中心、开放标签、剂量探索设计，旨在评估HCB301在晚期实体瘤或复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学及初步疗效。研究纳入经标准治疗失败的晚期实体瘤（如肺癌、胃癌、肝癌）或霍奇金淋巴瘤患者，从低剂量开始递增，监测不良反应（如输液反应、细胞因子释放综合征）及肿瘤响应。临床价值前瞻 HCB301的研发是中国创新药“免疫检查点融合蛋白”领域的里程碑——首次实现“CD47阻断+PD-1激活+TGF-β抑制”三重免疫调控，突破了单靶点免疫疗法的局限。其“低红细胞毒性”设计解决了抗CD47单抗的核心痛点，而“多系统免疫激活”有望克服肿瘤微环境的多重抑制。若成功，HCB301将成为“下一代免疫疗法”的标杆，为中国乃至全球肿瘤患者提供更安全、更高效的免疫治疗选择。 05 HCB101：SIRPα-Fc融合蛋白，平衡“安全与疗效”的先天免疫调控 61O - First-in-Human Phase 1 Evaluation of HCB101, a SIRPα–Fc Innate Checkpoint Fusion Protein: Safety, Pharmacokinetics, and Receptor Occupancy 研究背景 CD47-SIRPα通路是肿瘤免疫逃逸的关键，但传统抗CD47单抗因红细胞毒性（贫血、血小板减少）限制了临床应用。HCB101是基于汉康生技专有FBDF™平台开发的3.5代SIRPα-Fc融合蛋白，具有完整的IgG4 Fc效应功能，设计亮点在于：①选择性阻断肿瘤CD47（对红细胞亲和力低，避免血液毒性）；②保留强大ADCP（抗体依赖性细胞吞噬）及先天免疫到适应性免疫的桥接功能；③工程化改造增强免疫激活。临床前研究显示，HCB101在80多种PDX/CDX模型中显示出活性，单药治疗显示早期疗效及持久疾病控制；联合标准治疗用于二线胃癌时，中剂量组达到100%的ORR（客观缓解率）和疾病控制率。研究设计 Ⅰ期临床试验评估HCB101在晚期实体瘤中的安全性、药代动力学及受体占有率。研究采用“3+3”剂量递增设计，纳入经标准治疗失败的晚期实体瘤患者，监测不良反应（如贫血、疲劳、发热）及肿瘤响应，同时通过流式细胞术评估CD47受体占有率。临床价值前瞻 HCB101的研发是中国创新药“克服CD47毒性”的关键尝试——通过工程化改造实现“高肿瘤选择性+低血液毒性”，同时保留强大免疫激活功能。其临床前数据（如100% ORR的胃癌联合治疗）极具突破性，若转化至临床，将为“CD47靶向治疗”扫清安全障碍，推动先天免疫调控在肿瘤治疗中的广泛应用。此外，HCB101的广谱肿瘤适用性和“桥接先天-适应性免疫”的设计，为中国在免疫检查点融合蛋白领域的原创性贡献提供了范例，彰显中国创新药从“跟随”到“领跑”的跨越。结语本届大会的优选论文专场，以“精准分子分型指导治疗”（BMS-986504、Zovegalisib、TOS-358）和“创新免疫调控突破瓶颈”（HCB301、HCB101）为核心，展现了肿瘤治疗的两大趋势： 1、精准化：从“泛癌种化疗”到“分子分型靶向”，BMS-986504（MTAP-del PDAC）、Zovegalisib（PIK3CA突变乳腺癌）、TOS-358（多癌种PI3Kα通路）均瞄准“驱动基因/通路”，推动治疗从“经验性”向“科学性”转变。 2、创新化：从“单靶点抗体”到“多靶点融合蛋白”，HCB301（三特异性）、HCB101（SIRPα-Fc优化）通过“协同免疫调控”突破单靶点局限，为免疫疗法注入新活力。其中，中国的两项研究（HCB301、HCB101）更是“创新免疫疗法”的代表——不仅解决了全球免疫治疗的痛点（如CD47毒性），更在“多靶点融合蛋白”领域实现原创性突破，为全球肿瘤治疗提供了新的中国方案。 ESMO TAT 2026的这些研究，既是基础科研与临床转化的“桥梁”，也是全球肿瘤治疗“精准化、创新化”的缩影，值得学界同道的持续关注。（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

2026-03-12

·医脉通

PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂相关高血糖的管理

引言：乳腺癌是全球女性中发病率最高的恶性肿瘤，其中HR+/HER2-乳腺癌是最常见的亚型，占全部乳腺癌的60%~70%[1]。内分泌联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的标准方案，显著改善了患者生存[1]。然而，治疗过程中出现的获得性耐药仍是临床主要挑战。PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路是导致耐药的核心机制之一，靶向该通路的药物因此成为克服耐药的关键策略[1]。在聚焦PAM抑制剂（PAMi）疗效的同时，对相关不良事件的系统管理同样至关重要。高血糖作为PAMi常见的不良反应之一，可能影响患者的治疗耐受性，并增加治疗负担。为此，本文将系统整理PAMi相关高血糖的作用机制以及管理策略，以期为临床实践提供参考。 PAMi是内分泌+CDK4/6i经治HR+晚期乳腺癌患者的重要治疗选择 PAM信号通路在调控肿瘤细胞生长、增殖、存活、血管生成及相关过程中发挥着关键作用，是乳腺癌发生与发展的重要驱动因素[2]。PAM信号通路的过度激活是导致内分泌联合CDK4/6i治疗耐药的主要机制之一，根据该通路中靶向的特定基因位点，其抑制剂主要分为PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂[1][2]。目前，已有多项临床研究证实了PAMi用于HR+晚期乳腺癌的疗效。CAPItello-291研究纳入了708例既往接受过芳香化酶抑制剂（AI）治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中，69.1%患者接受过CDK4/6i治疗，40.8%患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变，旨在评估卡匹色替联合氟维司群在该人群中的疗效及安全性。结果显示，在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，与安慰剂+氟维司群相比，卡匹色替联合氟维司群可显著改善患者的中位无进展生存期（PFS）（7.3个月 vs. 3.1个月, HR=0.5, P<0.001）[3]；INAVO120研究表明，PI3Kα抑制剂伊那利塞联合方案可为既往内分泌治疗后进展且伴PIK3CA突变的患者带来显著生存获益（中位PFS：15个月 vs 7.3个月，HR=0.42，P<0.001）[4]；BOLERO-2研究中，mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦二线治疗显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（7.8个月 vs 3.2个月，HR=0.45，P＜0.001）[5]。 PAMi相关高血糖的发生率、发生机制及管理策略高血糖是PAMi较为常见的不良反应，SOLAR-1研究显示，阿培利司组中，患者高血糖发生率约为63.7％，其中3级或4级高血糖的发生率分别为32.7％和3.9%[6]。INAVO120研究显示，伊那利塞组58.6%的患者发生高血糖，其中3/4级高血糖发生率为5.6%[4]。CAPItello-291研究结果显示，卡匹色替+氟维司群组中16.3%的患者出现高血糖，其中≥3级的高血糖发生率为2.3%[3]。BOLERO-2研究中，依维莫司联合依西美坦组任意级别血糖升高的发生率为14%，其中3级血糖升高的发生率为5%；4级血糖升高的发生率＜1%[5]。 PI3K抑制剂通过抑制细胞对胰岛素的应答反应引发高血糖，PI3K抑制剂可阻止磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）向磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）的转化，同时抑制经PIP3磷酸化作用介导的AKT活化。对AKT代谢效应的阻断会引发两种结果：（1）葡萄糖转运过程受抑：由于葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）无法从胞质囊泡转位至细胞膜，葡萄糖分子不能进入肝脏、脂肪及肌细胞，进而导致一过性胰岛素抵抗；（2）糖原分解与糖异生作用增强。在PI3K抑制剂作用下，细胞的葡萄糖转运能力、糖原合成水平及糖酵解效率均降至原来的约60%。上述两种效应共同促使高血糖发生，同时刺激胰腺分泌更多胰岛素，最终引发高胰岛素血症[7][8]。高血糖的管理对于保障PAMi治疗的疗效、改善患者生活质量至关重要。2025版《乳腺癌靶向PI3K/AKT/mTOR抑制剂合理用药管理专家共识》指出，无基础疾病的人群，建议在药物治疗前后监测血糖水平；对于有糖尿病病史、糖耐量异常的高危患者，建议提前控制血糖，并根据临床情况优化降糖药物，若患者血糖控制不佳，建议应尽早请内分泌专科医师会诊，给予相应处理措施。对于PAMi相关的高血糖，降糖药物可首选二甲双胍，另外SGLT2抑制剂、噻唑烷二酮类（TZDs）降糖药、胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物用于治疗PAMi相关高血糖也有效，必要时可使用胰岛素控制血糖（证据级别A，强推荐）[9]。PAMi相关高血糖的具体处理措施建议具体如下[9]： 1级高血糖：FPG水平＞ULN～160mg/dL（＞ULN～8.9mmol/L）不需要调整剂量。首先，调整饮食结构，给予低碳水化合物饮食，加强锻炼；采用适当的医学治疗并进行监测；考虑开始或强化口服降糖治疗，例如二甲双胍。 2级高血糖：FPG水平＞160～250 mg/dL（＞8.9～13.9mmol/L）不需要调整剂量。首先，调整饮食结构，给予低碳水化合物饮食，加强锻炼；启动或加强二甲双胍治疗；加用SGLT2抑制剂或其他降糖药物；如果在适当的降血糖治疗下，FPG降至≤160mg/dL（≤8.9mmol/L），则以相同剂量水平重新开始本品治疗，并维持已开始或强化的降糖治疗；FPG未降至≤160mg/dL（≤8.9mmol），需将剂量降低1级，并遵循关于FPG值的具体建议。 3级高血糖：FPG水平＞250～500mg/dL（＞13.9～27.8mmol/L）暂时中断治疗。首先，调整饮食结构，给予低碳水化合物饮食，加强锻炼；启动或加强二甲双胍治疗；加用或继续SGLT2抑制剂或降糖药物，直至高血糖好转；给予静脉补液，并考虑适当的治疗（如干预电解质或酮症酸中毒或高渗紊乱）；如果经适当的降血糖治疗，FPG降至≤160mg/dL（≤8.9mmol/L），则恢复至低一级别的剂量水平；如果经适当的降血糖治疗，FPG未降至160mg/dL（≤8.9mmol/L），建议咨询内分泌科有经验的医师，可能需要永久停止治疗。 4级高血糖：FPG水平＞500mg/dL（＞27.8mmol/L）中断治疗：启动或加强适当的降血糖治疗，给予静脉补液，并考虑适当的治疗（如干预电解质或酮症酸中毒或高渗紊乱），根据临床需要复查FPG；如果FPG降至≤500mg/dL（≤27.8mmol/L），则遵循关于3级FPG值的具体建议；如果确认FPG＞500 mg/dL（＞27.8 mmol/L），则永久停止治疗。总结作为内分泌+CDK4/6i经治HR+晚期乳腺癌的重要治疗策略，PAMi的临床价值日益凸显。高血糖是PAMi治疗常见的不良反应，建立规范化的管理体系有助于保障治疗连续性，提升患者耐受性。随着临床管理共识的不断完善和个体化管理策略的深入实施，PAMi相关不良事件的管理水平有望进一步提高。展望未来，随着精准治疗策略日臻完善，PAMi将助力更多患者实现生存获益与生活质量的同步提升，推动HR+晚期乳腺癌治疗迈入新阶段。参考文献 1.李彬,等. 中国癌症杂志,2025,35(3):273-282. 2.Breast Cancer Expert Committee of the National Quality Control Center for Cancer; et al. Cancer Innov. 2025;4(3):e70008. Published 2025 Apr 9. 3.Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023;388(22):2058-2070. 4.Turner NC, et al. N Engl J Med. 2024;391(17):1584-1596. 5.Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30(10):870-884. 6.Rugo HS, et al. Ann Oncol. 2020;31(8):1001-1010. 7.Goncalves MD, et al. Integr Cancer Ther. 2022;21:15347354211073163. 8.Tankova T, et al. Cancers (Basel). 2022;14(7):1598. 9.《乳腺癌靶向PI3K/Akt/mTOR抑制剂合理用药管理专家共识》审批编号：CN-179291 有效期至：2027-03-10 本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。撰写：ICEY 审校：ICEY 排版：Zelda 执行：Atai 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

2026-03-12

·肿瘤资讯

2026南北汇 | 徐兵河院士：基于PAM通路的乳腺癌精准诊疗与靶向药物研究进展

整理：肿瘤资讯随着对肿瘤细胞信号传导通路研究的不断深入，乳腺癌靶向治疗已逐步实现分子层面的精细化分型。在近期举办的“南北汇：第八届乳腺肿瘤论坛”会议上，中国工程院院士、国家新药（抗肿瘤）临床研究中心徐兵河教授以《基于PAM通路的乳腺癌精准诊疗》为题作专题学术汇报。PAM（PI3K/AKT/mTOR）通路是调控肿瘤细胞生长、增殖及代谢的关键信号传导网络。徐兵河教授从PAM通路的致病机制切入，系统梳理了各靶点抑制剂的临床研发数据，并对后续干预策略的优化方向进行全面剖析。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者。PAM通路异常改变与临床预后、治疗耐药的关联性在PAM通路各层级基因改变中，上游节点PIK3CA基因突变是核心环节。徐兵河教授指出，根据流行病学数据显示，中国乳腺癌患者中PAM通路整体突变率约为62.8%，高于西方人群的40%。具体至分子亚型，PAM通路异常活化在乳腺癌各亚型中均有发生；在激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌患者中，中国人群PIK3CA突变率高达44%，显著高于三阴性和HER2阳性乳腺癌患者。从临床预后角度来看，PAM通路异常激活是乳腺癌独立的不良预后因素。现有临床证据证实，与野生型患者相比，携带PAM通路相关基因变异（如PIK3CA突变、AKT1突变或PTEN缺失）的乳腺癌患者，疾病进展及死亡风险呈统计学显著升高。此外，PAM通路异常激活已被证实是导致内分泌治疗、HER2靶向治疗及CDK4/6抑制剂等现有治疗手段产生耐药的重要机制之一。以CDK4/6抑制剂为例，PALOMA-3、MONALEESA及Monarch系列多项大型Ⅲ期临床研究均证实：携带PIK3CA突变的患者，对哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利的治疗应答率及生存获益均劣于野生型患者。基于上述循证医学证据，多项国内外权威指南均推荐：晚期乳腺癌患者制定系统治疗方案前，应常规开展PAM通路基因检测；对于确认存在突变或缺失的患者，建议及时给予针对性的通路靶向干预。从泛靶点到高选择性：PI3K抑制剂的迭代优化针对PAM通路上游分子PI3K的抑制剂研发，始终围绕提高靶点选择性、优化疗效与安全性平衡展开。第一代PI3K抑制剂为泛PI3K抑制剂（如buparlisib），因缺乏对PI3Kα、β、γ、δ等具体亚型的选择性，早期临床研究中出现高发生率的高血糖、肝毒性及精神神经毒性。受不良反应限制，有效给药剂量难以保障，该类药物未能进一步推进临床应用。第二代PI3K抑制剂聚焦PI3Kα特异性抑制，代表药物为alpelisib。SOLAR-1研究纳入既往接受内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，数据显示，alpelisib联合氟维司群用于PIK3CA突变队列时，患者中位无进展生存期（PFS）由5.7个月延长至11.0个月。但靶向选择性的提升未能完全消除代谢相关不良反应，约1/3患者出现3级及以上高血糖，停药率达25%。目前该药物仅获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，尚未在我国上市。第三代PI3Kα抑制剂在作用机制上实现突破性进展，已获批上市的伊那利塞为典型代表。该药物对PI3Kα的抑制选择性较同类药物高出300倍以上，且可特异性促进突变型PI3Kα蛋白降解。INAVO120临床研究针对辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内复发耐药的HR+/HER2-、PIK3CA突变晚期乳腺癌患者，采用“伊那利塞+哌柏西利+氟维司群”三药联合方案。该研究的PFS及总生存期（OS）结果两度发表于New England Journal of Medicine。数据显示，实验组中位PFS由对照组的7.3个月延长至17.2个月，疾病进展或死亡风险降低57%；同时，OS延长7个月，死亡风险降低33%。此外，徐兵河教授团队联合河南省肿瘤医院闫敏教授牵头开展一项PI3Kα抑制剂JS105 Ⅲ期临床研究，针对一线治疗失败的晚期乳腺癌患者，探索“JS105+达尔西利+氟维司群”方案的疗效。已公布的Ib期数据显示，该方案在26例PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）达50%，疾病控制率（DCR）为82.05%。阻断通路中枢：AKT抑制剂的临床评估与适用人群界定作为PAM通路中连接上下游的核心激酶节点，AKT是靶向药物研发的另一重要方向。早期AKT抑制剂ipatasertib的研究纳入既往接受过CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）系统治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。研究基于循环肿瘤DNA（ctDNA）进行分层分析，结果显示：ipatasertib联合氟维司群可将总体意向治疗（ITT）人群的中位PFS由1.9个月延长至5.2个月；在确认存在AKT通路改变的亚组中，获益趋势更为显著（PFS由1.9个月延长至5.4个月）。目前已获批上市的AKT抑制剂为卡匹色替，其核心循证证据来自CAPItello-291研究。该研究严格筛选既往接受过≤2线内分泌治疗、≤1线化疗，且未接受过PAM通路抑制剂的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。亚组分析凸显了精准筛选生物标志物的重要性：在携带PAM通路变异的患者中，卡匹色替联合氟维司群将中位PFS由3.1个月显著延长至7.3个月；而在通路野生型患者中，联合干预组未观察到具有统计学意义的生存获益。在三阴性乳腺癌等其他病理亚型中，多项旨在探索AKT抑制剂（包括卡匹色替、ipatasertib）联合紫杉醇等传统化疗方案的大型研究均未达到主要研究终点。因此，徐兵河教授特别强调，基于现有研究数据，不推荐对此类患者采用“PAM通路抑制剂+化疗”的干预策略。国产AKT抑制剂研发亦取得重要进展。由徐兵河教授牵头的afuresertib相关研究，纳入既往接受过至少一线内分泌治疗（总治疗线数≤2线）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其Ⅰb临床试验阳性结果已发表于Nature Communications。结果显示，在PAM通路改变亚组中，ORR为33.3%，临床获益率（CBR）为66.7%，中位PFS为7.3个月。目前，该研究Ⅲ期临床试验已完成近300例样本入组。通路下游与多靶点干预：mTOR抑制剂及双靶药物的临床数据更新针对PAM通路下游的mTOR抑制剂，在乳腺癌领域临床应用时间较长。已获批上市的依维莫司在BOLERO-2研究中证实，联合依西美坦可延长HR+/HER2-内分泌耐药患者的PFS（OS获益无显著差异）；但在HER2阳性乳腺癌领域（BOLERO-1/3研究），依维莫司联合曲妥珠单抗虽延长PFS，却因口腔溃疡、间质性肺炎发生率较高，从安全性角度考量，未能获批该适应症。为优化安全性，国内学者针对另一种mTOR抑制剂西罗莫司开展临床评估，研究纳入既往接受过多线系统性治疗（化疗≤3线）且携带PI3K/AKT/PTEN突变的晚期乳腺癌患者。结果显示，西罗莫司可将患者中位PFS从4.3个月延长至7.0个月，目前相关Ⅱ期、Ⅲ期验证性研究正在开展。多靶点抑制剂方面，可同时抑制PI3K和mTOR的双靶药物gedatolisib为PIK3CA野生型患者提供了新的循证证据。VIKTORIA-1Ⅲ期研究纳入HR+/HER2-、PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者，临床数据显示，“gedatolisib+哌柏西利+氟维司群”三药联合方案的疾病控制效果显著优于单药或双药联合方案。基于该数据，该方案已获FDA优先审评资格。但需关注的是，三药联合方案中3级及以上口腔黏膜炎发生率达25%，后续临床应用中需做好不良反应管理。未来展望综合现有高级别循证医学证据，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，除合并内脏危象或判定为内分泌绝对难治的情况外，多数情况下的优选治疗策略为：以内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂为基础方案，疾病进展后结合基因组分析结果，联合相应的PAM通路抑制剂。最后，徐兵河教授指出PAM通路领域未来学术探索的三个方向：其一，不良反应的规范化管理。不同类型PAM通路抑制剂的毒性谱（如高血糖、黏膜炎、皮疹等）存在显著差异，国内相关专家共识已相继发布。规范的不良反应预防、监测及处理流程，是保障患者在延长生存期的同时维持良好生活质量的关键。其二，临床研发管线的前移与聚焦。目前PI3K抑制剂临床布局最为广泛，后续研究将探索其在更早期治疗线数（一线或二线）的应用价值；同时，鉴于当前研发阶段的AKT抑制剂数量有限，该靶点的临床潜力仍有待深入挖掘。其三，基于分子标志物的泛肿瘤干预。正如Nature期刊提出的前沿观点：未来肿瘤靶向治疗将逐步突破传统组织学分类界限（如乳腺癌、肺癌、前列腺癌等）。以PAM通路突变等底层分子特征为导向的“异病同治”理念，将成为优化肿瘤精准治疗策略的重要基础。注：本文图源自“南北汇”官方直播平台。责任编辑：肿瘤资讯-Ethon 排版编辑：肿瘤资讯-slb 版权声明本文专供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明"转自：良医汇-肿瘤医生APP"。

100 项与阿培利司相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11011	阿培利司	L01XX65	DB12015

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
PIK3CA相关的过度生长现象	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-04-05
乳腺癌	澳大利亚	Novartis Oncology, Inc.	2020-03-20
晚期乳腺癌	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2020-03-11
转移性乳腺癌	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2020-03-11
PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-05-24

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
淋巴管瘤	临床3期	美国	Novartis Pharma AG	2024-02-07
淋巴管瘤	临床3期	阿根廷	Novartis Pharma AG	2024-02-07
淋巴管瘤	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharma AG	2024-02-07
淋巴管瘤	临床3期	比利时	Novartis Pharma AG	2024-02-07
淋巴管瘤	临床3期	法国	Novartis Pharma AG	2024-02-07
淋巴管瘤	临床3期	德国	Novartis Pharma AG	2024-02-07
淋巴管瘤	临床3期	意大利	Novartis Pharma AG	2024-02-07
淋巴管瘤	临床3期	荷兰	Novartis Pharma AG	2024-02-07
淋巴管瘤	临床3期	西班牙	Novartis Pharma AG	2024-02-07
淋巴管瘤	临床3期	瑞士	Novartis Pharma AG	2024-02-07

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05101564 (CTgov)	临床2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 \| HER2 阴性乳腺癌 \| ER阳性乳腺癌	19	Fulvestrant+Zotatifin (Cohort 2: Zotatifin in Combination With Fulvestrant (Treatment Arm))	餘願網衊鏇網醖壓齋鹽(衊遞衊壓範齋夢鏇餘鏇) = 遞淵糧膚願鏇構壓製繭齋範窪鹽鬱淵遞夢鏇範 (醖糧觸獵鏇鑰鏇鏇範蓋, 艱艱鑰膚構鑰鑰蓋選淵 ~ 鏇壓齋積窪構鏇鏇繭餘) 更多	-	2026-01-22
				Fulvestrant (Cohort 2: Fulvestrant (Control Arm))	餘願網衊鏇網醖壓齋鹽(衊遞衊壓範齋夢鏇餘鏇) = 積鏇鬱獵範獵鹽醖齋窪齋範窪鹽鬱淵遞夢鏇範 (醖糧觸獵鏇鑰鏇鏇範蓋, 鏇網鏇觸鏇衊壓鹹鹽鏇 ~ 憲衊觸願構遞獵廠簾襯) 更多
SABCS2025	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HR+ \| HER2- \| PI3K/AKT/PTEN pathway alterations	72	≥2 pathway inhibitors sequentially	鏇製鹽鹹醖膚夢壓鹽網(憲選範餘齋糧糧淵夢願) = 憲構選壓繭鹽膚願網獵簾網窪觸齋齋簾鏇網糧 (蓋鹽範繭憲憲衊繭遞醖, 9 ~ 28)	积极	2025-12-10
				alpelisib alone	鏇製鹽鹹醖膚夢壓鹽網(憲選範餘齋糧糧淵夢願) = 遞網網製糧獵鹽蓋醖窪簾網窪觸齋齋簾鏇網糧 (蓋鹽範繭憲憲衊繭遞醖, 5 ~ 8)
SABCS2025	N/A	HR阳性乳腺癌 PIK3CA \| ESR1	107	alpelisib+fulvestrant	網窪鏇醖獵選艱簾蓋鬱(遞鑰鑰積繭觸製鬱鬱願) = One patient with alpelisib experienced treatment interruption and dose reduction due to skin toxicity, while Elacestrant was well-tolerated without major adverse effects. 壓積鑰簾壓築餘積鏇繭 (淵壓鹽簾製窪餘鹹積範 )	积极	2025-12-10
				capivasertib+fulvestrant
NCT05143229 (phase I study of alpelisib and sacituzumab govitecan (SG) in patients with HER2-negative metastatic breast cancer (MBC), ASCO2025)	临床1期	转移性HER2阴性乳腺癌 HER2-negative \| TNBC \| HR-positive	12	Alpelisib 250 mg + SG 8 mg/kg	憲選網繭糧醖築壓鏇餘(艱餘製獵餘製鹽膚憲簾) = G3 17%, G4 0% 壓構窪鑰艱網艱網艱廠 (壓衊窪夢壓積製淵淵醖 ) 更多	积极	2025-05-30
NCT03056755 (BYLieve, Pubmed \| Lancet Oncol)	临床2期	晚期乳腺癌 PIK3CA mutation	127	Alpelisib 300 mg/day + Fulvestrant 500 mg	廠選膚餘蓋繭願衊選夢(鬱網餘膚選壓憲範鹹顧) = 37 (29%) of 127 patients 觸觸憲艱鬱鹽餘鬱壓衊 (獵鬱觸獵齋壓鬱淵觸簾 ) 更多	积极	2024-12-01
NCT04753203 (ALCAP, ESMO2024) 人工标引	临床2期	转移性结直肠癌三线	26	Alpelisib capecitabine	廠夢醖選範蓋積選觸鹽(淵憲鹹網鏇齋襯窪鏇範) = 獵壓製製獵窪廠觸築鹹鹹憲繭網鬱觸餘鑰鹽壓 (積憲蓋範鏇衊網範選願, 0.7 ~ 9.3) 更多	积极	2024-09-16
NCT05966584 (CTgov)	临床2期	皮疹 \| PIK3CA突变的乳腺癌	1	fulvestrant+alpelisib+Benralizumab	選蓋憲窪範醖製壓壓積 = 膚齋鏇觸遞鹹夢網窪衊積製鬱積鬱蓋鹽壓蓋壓 (壓憲膚蓋選鏇繭鹽鹽網, 餘廠繭膚夢醖範顧鹽構 ~ 淵襯窪積壓鑰鏇齋鬱顧) 更多	-	2024-08-29
NCT04251533 (EPIK-B3, CTgov)	临床3期	晚期三阴性乳腺癌	137	nab-paclitaxel+alpelisib (Part A: Alpelisib + Nab-paclitaxel)	憲積鹽鑰糧鬱淵築築製(鑰顧餘餘觸鏇鏇艱積繭) = 窪鬱窪窪觸衊膚窪蓋觸網夢蓋繭範壓壓構衊齋 (選築願蓋鏇積顧醖襯顧, 鹽醖鹹鬱選繭築糧鏇鑰 ~ 憲艱淵鬱遞鑰襯蓋齋鹽) 更多	-	2024-07-31
				placebo+nab-paclitaxel (Part A: Placebo + Nab-paclitaxel)	憲積鹽鑰糧鬱淵築築製(鑰顧餘餘觸鏇鏇艱積繭) = 獵鑰夢夢繭廠獵鬱醖鏇網夢蓋繭範壓壓構衊齋 (選築願蓋鏇積顧醖襯顧, 衊齋餘繭簾齋範網壓範 ~ 窪遞顧餘夢鏇醖鏇廠範) 更多
BYLieve trial (ASCO2024)	N/A	-	139	ALP 300mg QD + FUL 500mg IM	積製醖願範鏇艱簾憲鹹(醖積顧製蓋獵淵醖淵願) = 顧憲廠衊獵範積廠艱鏇製艱憲構繭鹹觸憲築構 (遞鑰鏇齋顧鏇憲繭觸夢 ) 更多	积极	2024-05-24
				Metformin	觸壓網齋築簾築簾鬱願(鬱淵膚選憲築範選範齋) = 齋蓋蓋憲鹽壓壓壓簾繭蓋夢鏇鹹醖夢夢鹽築壓 (糧鹹鏇構鑰齋夢餘壓淵 )
ASCO2024	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 PIK3CA gene mutation	33	Alpelisib with fulvestrant	艱觸積窪鬱獵顧鹽蓋夢(範鑰遞觸選蓋糧繭築獵) = 63.6% patients experiencing hyperglycemia (grade 3-4 - 30.3%) 鏇衊襯鏇積製築鑰鏇醖 (糧醖壓範憲簾壓襯齋廠 ) 更多	积极	2024-05-24