Alpelisib

前阵子我们办了一场小桌，中间聊到学术界和产业界的鸿沟时，一位做医疗 FA 的朋友举了 PI3K：这个靶点做了很多年，上了几个药，现在也半死不活。 这个问题我回去之后一直没放下——它听上去像个科普问题，其实是判断一个 AI 制药项目值不值钱的核心问题。查了一段时间资料，这篇是查完之后的结论。 以下是得出的结论："不可成药"不是一个原因，是四个。AI 目前明确解决了其中一个，对另外三个基本无能为力。而那三个，恰好是大部分老靶点真正卡住的地方。01 /"不可成药"的四种死法 行业里说一个靶点"不可成药"，听起来像一个诊断，其实底下藏着四种完全不同的失败模式。它们的成因不同，解法不同，能不能被计算方法解决，差别极大。 第一种：蛋白表面根本没有口袋。 小分子药的前提是蛋白身上有一个凹陷，能把分子卡进去。有些蛋白没有。转录因子、小 GTP 酶、支架蛋白、磷酸酶是这一类的重灾区——它们基态结构的表面是光滑的，找不到能容纳配体的坑。 第二种：有口袋，但选择性做不到，治疗窗太窄。 这一类最容易被外行忽略，因为它看起来"药已经做出来了"。分子有了，活性也有了，问题出在这个靶点在正常生理里也有正经工作，而你的药分不清敌我。 第三种：靶点验证本身是错的。 在细胞里成立，在小鼠里成立，到人身上不是因果关系。这一类最贵，因为它要花到 II 期才暴露——化学、毒理、CMC、I 期全部做完，才发现这个蛋白和这个病之间那条箭头不存在。 第四种：通路冗余，或者药到不了。 抑制一个节点，信号从旁边绕过去；或者分子在体外好好的，就是进不了病灶。实体瘤领域讨论双抗和 TCE 时反复出现的那两条——很难渗透到肿瘤微环境、剂量提上去外周毒性受不了——就是这一类。 四种死法，分别对应结构问题、生理问题、因果问题、递送问题。只有第一种是纯粹的计算问题。02 /第一种死法：KRAS RAS 是 1982 年被确认的第一个人类癌基因，也是人类癌症里突变频率最高的癌基因。它该被做成药，这件事从来没人怀疑过。 但它三十年做不出来，原因有两条，都是物理性的。一是它表面光滑，除了核苷酸结合口袋之外找不到像样的凹陷；二是那个唯一的口袋对 GDP/GTP 的亲和力在皮摩尔量级——设计一个小分子去竞争亲和力这么强的天然配体，基本不现实。而且那个口袋在野生型和各种突变体之间高度保守，就算竞争得过，也做不出选择性。 转折点是 2013 年。Ostrem 和 Shokat 用二硫键拴系（disulfide tethering）做共价片段筛选，针对 G12C 突变体新获得的那个半胱氨酸，发现了一个此前没人见过的口袋——它藏在 Switch-I 和 Switch-II 两个区域之下，在静态结构上看不见，只在配体结合诱导构象变化时才出现。这就是后来的 Switch-II 口袋（SII-P）。 八年之后，2021 年 5 月，sotorasib 获 FDA 批准，成为第一个直接靶向 KRAS 蛋白的药。adagrasib 随后跟上。今天这条线已经长出了 G12D 的非共价抑制剂、泛 KRAS 抑制剂，以及一批还在往前走的分子。 这个故事被引用了无数次，但有一个细节几乎每次都被省略：那个口袋不是算出来的。 2013 年，AlphaFold2 还有七年才出现。Shokat 实验室用的是湿实验——两千多个含二硫键的片段库，一组工程化的半胱氨酸突变体，一轮一轮筛。这是化学生物学的胜利，不是计算的胜利。 AI 制药的叙事最爱举 KRAS，但 KRAS 恰恰是在 AI 之前被解决的。03 /AI 在把"运气"变成"流程" KRAS 留下的真正教训是：有些口袋是隐藏的（cryptic pocket），它只在蛋白构象涨落到某个状态时才短暂出现，静态晶体结构上看不到。这意味着过去几十年里被判"没口袋"的蛋白，有相当一部分其实是"我们没看到它的那个构象"。 这是真正的增量——如果能系统性地找出隐藏口袋，可成药蛋白组（druggable proteome）会明显扩大。 问题是怎么找。分子动力学模拟理论上可以，但受限于能模拟的时间尺度，体系常常困在一个自由能极小值里出不来，罕见事件采不到。所以这几年的方向是拿 AI 来加速构象采样。 结论是：有用，但远没到能闭眼用的程度。 一项研究用 AlphaFold 去复现已知的隐藏口袋，十个蛋白里只复现出六个。更麻烦的是，预测出来的构象系综给不出各个构象的相对权重——你不知道这个口袋打开的概率是多少，也就无法判断它有没有药物化学价值。 原因在训练目标上。AlphaFold 主要是在 PDB 的实验结构和大规模序列数据上训练的，它没有被专门训练去采样替代构象。它学的是"这个蛋白长什么样"，不是"这个蛋白会变成什么样"。 AlphaFold3 有改善，但有一个很说明问题的现象：给它一个已知能结合隐藏位点的配体，它多数时候能预测出那个能容纳配体的构象；不给配体，它预测出来的主要是没有口袋的构象。 换句话说，你得先知道答案，它才容易给你答案。这对验证已知口袋有价值，对从零发现新口袋，价值要打折。 所以目前主流不是"纯 AI"，是物理模拟加 AI 的混合路线：用 AlphaFold 或 MSA 子采样生成起始构象，再用增强采样的 MD 往下跑，最后用马尔可夫状态模型分析构象景观。这套流程真能出东西，但它不是"输入序列，输出口袋"。 这是第一种死法上的真实状态：AI 把一件靠运气的事变成了一件有方法的事，但方法的命中率还不足以让人放心。 图1：隐藏口袋如何出现，模型如何预测 图注：上半部分展示同一蛋白在口袋关闭与打开状态之间的构象变化，青色区域标出隐藏口袋；下半部分为 PocketMiner 的图神经网络流程。图中结构为 β-内酰胺酶04 /第二种死法：PI3K 现在回到最开始那个被顺口提起的靶点。这一类 AI 基本帮不上，而 PI3K 把原因摊得非常明白。 先看这个靶点拿到了什么。FDA 陆续批了五个 PI3K 抑制剂：idelalisib（2014，PI3Kδ）、copanlisib（2017，泛 PI3K）、duvelisib（2018，δ/γ）、alpelisib（2019，α）、umbralisib（2021，δ）。从"能不能做出分子"这个角度看，这个靶点是成功的。 再看后来发生了什么： umbralisib 上市后被完全撤市。idelalisib 的滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤适应症被撤回，duvelisib 的滤泡性淋巴瘤适应症被撤回。2022 年 9 月，FDA 肿瘤药物咨询委员会投票反对保留 duvelisib 在复发/难治性 CLL/SLL 的适应症。 毒性数据是这样的：3 级及以上不良事件发生率，idelalisib 71%，copanlisib 85%，duvelisib 84%，umbralisib 51%。 ODAC 后来以 16:0 通过一项意见：今后 PI3K 抑制剂的获批必须有随机对照数据支持。给出的理由里有一条特别值得抄下来——这一类药的安全性存在明确的暴露-反应关系，疗效却基本观察不到暴露-反应关系。 翻译成人话是：加剂量，毒性一定跟着涨；加剂量，疗效不一定跟着涨。有效剂量和中毒剂量之间那条缝太窄了。 为什么会这样，机制上一点都不神秘。PI3Kα 参与胰岛素信号通路，抑制它就会出血糖问题——copanlisib 的 3/4 级高血糖发生率是 41%。PI3Kδ 主要表达在免疫细胞里，抑制它就会出一堆自身免疫性问题：结肠炎、肺炎、转氨酶升高、机会性感染。 图2：PI3K–AKT 信号通路及下游功能 图注：示意图连接生长因子受体、PI3K、AKT、mTOR 及部分下游节点，涉及细胞存活、血管生成和蛋白合成。绿色与红色分别标示图作者归类的癌基因与抑癌基因节点。  这不是化学问题。分子做出来了，选择性也做到了亚型水平。卡点是：这个蛋白在健康人身上就有正经工作。你想让它在肿瘤细胞里失活，同时在胰岛细胞和 T 细胞里保持活性，而它在两边是同一个蛋白。 AI 可以把分子优化得更好，亲和力更高、代谢更稳、亚型选择性更强。这些都不改变 PI3Kα 管血糖这件事。05 /第三种死法：靶点验证 第三种死法：靶点验证是错的。 这是最花钱的一种，因为它要到 II 期才现形。而 II 期失败里，很大一块正是疗效不足。 这类目前已知最有效的做法是人类遗传学。 Nelson 等人 2015 年那篇工作提出，有人类遗传学证据支持的药物机制，从进入临床到获批的成功率大约翻倍。2024 年 Minikel 等人在 Nature 上用过去十年新增的遗传学数据重估了这个结论：有遗传学支持的机制，获批概率是没有的 2.6 倍；而且这个倍数随着"因果基因判断的置信度"上升而上升，但和遗传效应量大小、等位基因频率、发现年份基本无关。说明真正起作用的不是"这个基因和这个病有统计关联"，而是"我们有多确定是这个基因"。 而现状是：在研新分子实体里，只有大约 15% 有遗传学支持。 图3：人类遗传学证据与药物研发成功率 图注：原论文图 1 比较不同研发阶段的遗传学支持比例，以及证据来源、因果基因定位置信度等因素与相对成功率（RS）的关系。RS 为有遗传学支持与无支持机制的成功率之比；误差线或阴影为 95% 置信区间 这里 AI 有位置，但不是当下最吸金的那种 AI。今年有一项工作把孟德尔随机化的衍生特征（工具变量强度、解释方差等）喂进机器学习模型，用它筛靶点-适应症组合，筛出来的组合整体获批率达到 55%，相对未分层的项目富集 6.4 倍。值得注意的是，这项工作同时发现：单看孟德尔随机化的统计显著性，并不能富集 II 期成功——有用的信息藏在 P 值之外。 这类 AI 干的是"读人体证据"的活，不是"设计分子"的活。它不生成任何东西，它做的是判断哪些靶点值得做。 而这两类 AI 拿到的钱，完全不在一个量级上。06 /第四种死法：通路冗余 第四种是通路冗余和到达问题——这一类的突破口，历史上每一次都出现在模态层面，不在算法层面。 抗体解决了小分子够不到的细胞外靶点。ADC 解决了到达和富集。双抗和 TCE 解决了把效应细胞拉到肿瘤旁边。降解剂解决了"结合得上但抑制不住"的一类。核酸药物解决了蛋白层面根本没法下手的一类。 图4：PROTAC：从结合靶点到诱导蛋白降解 图注：PROTAC 将靶蛋白与 E3 泛素连接酶拉近，促使靶蛋白被加上泛素标记（Ub），随后进入蛋白酶体降解。图中的 target 表示待降解靶蛋白。 把这几十年的清单排开会发现一个规律：真正打开新局面的，几乎都是改变了药物"怎么到那里、以什么形式起作用"，而不是改变了对疾病生物学的理解。改变可及性，比改变生物学容易，也便宜。 那场小桌上的一位一级市场投资人，讲过一句和这个完全对得上的判断。他说在药的模态里持续有新机会，其中递送角度的机会更多、风险也更少，生物学角度的机会更少。当时我以为这是一句保守的话，查完才明白他是在陈述一个已经被几十年历史反复验证过的概率分布。 AI 在这一层的价值是加速搜索，不是提供方向。比如降解剂领域的三元复合物预测——过去连接子做多长、能不能形成有效的三元复合物，基本靠合成一堆分子试出来，这是 AI 最有可能真正省时间的地方之一。但走哪条路，仍然是人定的。07 /临床数据说明 AI 改善了哪一段 到这里可以看临床结果了。这是最能说明问题的一组数字，但也是最容易被两头曲解的一组，所以我把对它的质疑一起写上。 I 期。一项对 AI 原生药企临床管线的分析统计到，截至 2023 年底有 24 个 AI 发现的分子完成了 I 期，其中 21 个成功，成功率落在 80%–90%，而历史行业基线大约 52%。 II 期。成功率约 40%，历史基线约 37%，统计上区分不出来。 这组对比如果成立，指向很清楚：AI 在分子层面的安全性工程和 ADMET 预测上是真有本事的——I 期主要考的就是这些。而 II 期考的是这个靶点对这个病有没有用，AI 在这一关上没有表现出优势。 但这组数字有一个必须记住的质疑。Derek Lowe 在 Science 的博客上指出，样本量太小（24 个分子，其中 II 期只有 10 个），而且行业 I 期成功率的公认口径另有一说：全适应症 66%，主适应症 76%。按这个基线比，AI 分子的优势就没有宣传的那么大。他还提了一点很实在：这批分子里基本没有谁是专门为了通过 I 期做过针对性优化的，因为目前也没有公认的"用 AI 提高 I 期通过率"的方法。 我倾向于认为这个质疑成立，但它不影响主结论。因为不管 I 期那边优势是大是小，II 期没有差别这件事，两边没有分歧。 查到这一步的时候，我想起小桌上那两句当时没太在意的话。 那位投资人说，从他们看药的角度，AI 制药目前的影响还没那么大——临床前不缺一个好的 PCC 分子往前推，在这一段省下的那几毛八毛也没那么重要。当时我以为他是在唱衰。 另一位做肿瘤免疫的博士生给过一个数：临床前大概只占整个药物研发总成本的两三成。 这两句话是一对。一个说这一段不是瓶颈，一个说这一段不烧钱。而上面那组数据正好从第三个角度佐证了它们：AI 在这一段确实做得更好了，好在 I 期通过率上——但这恰恰是整条链上最不缺人、也最不缺钱的一段。 做得更好，和值不值钱，是两件事。 再补两个更新的数字。今年 ASCO 上报告的一项统计，把 63 家公司的 117 个 AI 参与的治疗性资产纳入，其中完成 I 期的 60 个，完成 II 期的只有 8 个。样本仍然很小，任何基于它的比率都要谨慎对待。 另外：到 2026 年初，还没有任何一款 AI 发现的药获得监管批准。 跑得最靠前的是 rentosertib（原 ISM001-055），一个针对 TNIK 的口服小分子，适应症是特发性肺纤维化。它的发现过程和临床前数据 2024 年 3 月发在 Nature Biotechnology，IIa 期结果 2025 年 6 月发在 Nature Medicine——60 mg 每日一次组的用力肺活量平均变化为 +98.4 mL，安慰剂组为 -20.3 mL，呈剂量依赖趋势。今年 7 月，它在中国启动了 III 期，计划入组 320 例。 III 期读出之前，这件事没有定论。但它已经是这个领域目前最实的一个数据点。08 /跑在最前面的 AI 药 注意 rentosertib 的靶点：TNIK。 这是一个由 AI 平台从衰老和纤维化的生物学数据里挖出来的新靶点，不是一个被救活的老靶点。整个程序从靶点识别到候选化合物提名，大约十八个月。 "AI 能发现新靶点"和"AI 能让不可成药变可成药"，是两个叙事，经常被混在一起讲。目前有临床数据支撑的是前者，不是后者。 而 KRAS 那个案例，回头看有明显的幸存者偏差。KRAS 之所以能成为"攻克不可成药"的样板，是因为它的因果性从来没人怀疑过——四十年的遗传学和生物学证据，全部指向同一个结论。它缺的东西非常纯粹：一个能结合的地方。 给它一个口袋，药就成了。 但大多数卡了几十年的老靶点，缺的不是口袋。缺的是因果性没有立住（第三种死法），或者立住了但治疗窗关不上（第二种死法）。这两样需要的是人体证据和生理学理解，不是算力。 所以那句流传很广的话，准确的版本应该是有条件的： 当一个靶点的生物学已经确定、只差一个结合位点时，AI 很有用。当不确定的恰恰是生物学本身时，AI 帮不上。 写到这里，那位投资人还有一句话才算真正被我听懂。他说他对 AI 制药的两种价值是分开看的：对单纯提效这一类比较谨慎，真正有期待的是它能不能带来新的生物学发现。 他要的，正好是 AI 目前最不擅长的那一半。而这也是他愿意为之付钱的唯一一半。09 /那新机会在哪 把四种死法对着看一遍，机会的位置其实是清楚的： 一、隐藏口袋这一类里还有存货，但要接受混合路线和低命中率。 这是真实的增量，可成药蛋白组会被扩大。但短期内不要指望"输入序列、输出口袋"的产品形态，也不要用单一结构预测工具去判断一个老靶点有没有救。真正的工作量在采样和验证，而且这件事离不开湿实验。 二、模态 × 老靶点的组合搜索。 同一个老靶点，配上降解剂、分子胶、共价、大环肽、多肽口服化、蛋白 binder 这些不同模态，是一个组合爆炸的搜索空间。以前只能靠人挑几条路去试，AI 有机会把这个搜索的单位成本压下来。三元复合物预测是这里最有价值的一块。 三、用人类遗传学把老靶点重审一遍。 这一步的产出是一份分类：哪些老靶点是"因果性根本没立住"，哪些是"因果性立住了，卡在模态"。前者应该放弃，后者值得投钱。这个分类现在大多数人没做，做了的人也不太说。 四、临床失败的复活。 很多老靶点不是无效，是人群选错了。当年的 II 期是在一个没有分层的人群里做的，真实信号被稀释掉了。用多组学和病理数据重新分层，把当年被埋掉的亚组找出来——这件事在技术上是 AI 最该干的活，在资本上是最没人投的活，因为它不好讲故事，而且要依赖别人家的历史数据。 四条里，只有第一条和第二条是现在钱在往里流的方向。 不缺的是分子，缺的是靶点和生物学。 I 期通过率的改善是真的，隐藏口袋是真实的增量，rentosertib 已经走到 III 期也是真的。但如果你正在判断一个 AI 制药项目值不值得做、值不值得投，问题不应该是"他们的模型有多先进"，而应该是： 他们要解决的，是四种死法里的哪一种？ — END — 我们高度关注AI医疗方向的前沿研究与产业转化，欢迎加入AI医疗产业交流群。 群里聚集了医院、高校与产业背景的研究者和从业者。我们定期分享前沿论文解读，组织线下 Coffee Chat，并围绕 AI+医疗 的具体方向做团队与人才的连接。 若您想了解更多关于AI体育相关内容 请跳转至我们的公众号———“智体研AI” 若您想了解更多关于AI可穿戴设备的内容 请跳转至我们的公众号——“智方AI”

韩宇航, 徐兵河. 2025年晚期乳腺癌治疗的重要临床研究进展与未来方向[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(1): 104-113. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250804-00384 . 摘 要 晚期乳腺癌仍是当前临床实践中的重要挑战。2025年针对不同分子分型的治疗策略取得了多项进展，为患者带来了更多治疗选择。随着细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗成为激素受体阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗方案， CDK4/6i耐药后的治疗策略日益成为研究重点。多项研究探索了晚期一线CDK4/6i进展后再次使用不同CDK4/6i的可行性。SERENA-6研究评估了新型口服选择性雌激素受体降解剂药物Camizestrant在雌激素受体1突变人群中的应用，通过前瞻性的循环肿瘤DNA检测改变了临床治疗模式。内分泌治疗联合PI3Kα抑制剂或AKT抑制剂也是重要的研究方向。在人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌领域，一线治疗选择不断增多，DESTINY-Breast09研究推动了德曲妥珠单抗向一线治疗拓展，同时，脑转移患者的系统性治疗与局部治疗也实现了更优的结合。而在三阴性乳腺癌治疗方面，免疫联合化疗选择不断丰富。OptiTROP-Breast01研究在国产人滋养层细胞表面抗原2抗体偶联药物取得进展，FABULOUS研究填补了中国多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的空白。文章旨在结合2025年美国临床肿瘤学会年会发布的最新研究数据及2025年的重要临床研究，系统总结晚期乳腺癌治疗领域的最新进展，并探讨未来的发展方向。 【关键词】 乳腺肿瘤；晚期乳腺癌；细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂；抗体药物偶联物；免疫检查点抑制剂 乳腺癌是全球女性健康的重大威胁，其中晚期乳腺癌因为高致死率及复杂的临床管理成为乳腺癌领域的重大挑战。尽管早期筛查与综合治疗显著改善了乳腺癌患者的生存情况，流行病学数据显示，仍有约5%～10%的患者在初诊时即有远处转移。此外，约20%～30%的早期乳腺癌患者在接受根治性治疗后仍会出现复发或远处转移。 晚期乳腺癌的临床管理面临着多重挑战。首先，肿瘤的原发或继发耐药性可能导致治疗效果较差，并且肿瘤的不同病灶对治疗的反应不一，增加了干预的难度；其次，长期治疗的累积不良反应会影响患者的生活质量；此外，脑转移、骨转移等特殊部位转移的处理亦较为棘手。这些因素共同构成晚期乳腺癌治疗的“瓶颈”，需要突破性策略的介入。 在此背景下，晚期乳腺癌的治疗目标已从单纯追求生存期的延长，逐步转向更全面的疾病全程管理：（1）改善生活质量：在控制肿瘤的同时，帮助患者缓解症状，提供心理社会支持，提高患者的生活自主性；（2）推动精准分型治疗：基于分子分型及生物标志物制定个性化治疗方案，进一步提升患者的生存获益；（3）探索“慢性病化管理”模式：通过多学科综合治疗、多药联合方案及新型药物研发，来达到延长疾病稳定期的目的，使晚期乳腺癌转变为可控慢性疾病。 本文将按照乳腺癌的分子亚型，结合2025年美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology， ASCO）年会最新公布的研究数据，总结2025年晚期乳腺癌的重要临床研究进展。 一 激素受体阳性 （hormone receptor+， HR+） /人表皮生长因子受体2阴性 （human epidermal growth factor receptor 2-， HER-2-） 乳腺癌 目前，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors，CDK4/6i）联合内分泌治疗已被确立为HR+晚期乳腺癌的标准一线治疗方案，可显著延长患者的无进展生存时间（progression-free survival， PFS）。然而，对于CDK4/6i耐药的患者，目前仍缺乏标准治疗方案，临床决策主要依赖个体化评估。可选择的治疗方案主要包括化疗、更换内分泌治疗、更换CDK4/6i或联合其他靶向治疗以及使用抗体偶联药物（antibody-drug conjugates， ADC）等。 1. CDK4/6i 跨线应用研究： 越来越多的随机对照研究正在尝试探索在晚期一线CDK4/6i进展后再次使用不同CDK4/6i的可行性。 Ⅱ期PACE研究及Ⅱ期PALMIRA研究设计相似，结果表明，一线哌柏西利+内分泌治疗后进展的患者，继续使用哌柏西利+仅更换另一种内分泌药物二线治疗并未显著延长中位PFS。而Ⅱ期MAINTAIN研究则表明，瑞波西利联合内分泌治疗较单药内分泌治疗组改善了使用哌柏西利进展后的中位PFS（5.3和2.8个月）。Ⅲ期postMONARCH研究也取得了阳性结果，提示跨线应用阿贝西利+氟维司群较对照组显著改善了中位PFS（6和5.3个月）。 然而，总体来看，CDK4/6i跨线治疗的获益有限。PACE研究和PALMIRA研究关于哌柏西利的再挑战未取得阳性结果。MAINTAIN研究作为Ⅱ期临床试验证据级别不高，需更大规模研究进一步验证。Ⅲ期postMONARCH研究显示，阿贝西利较对照组仅改善了0.7个月的PFS，获益价值有限。因此，仅凭现有数据尚不足以充分支持CDK4/6i跨线治疗的广泛应用。 2. 更换新型内分泌治疗： 内分泌治疗耐药的一个关键驱动因素是雌激素受体1（estrogen receptor 1， ESR1）基因突变，它导致雌激素受体（estrogen receptor， ER）持续激活，因此即使在低雌激素环境下也能驱动肿瘤生长。氟维司群是目前最常用的选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor down-regulator， SERD）药物，是ESR1突变患者内分泌治疗的选择之一，但氟维司群需肌内注射，生物利用度有限。新型口服SERD药物为这部分患者提供了更多选择。 基于EMERALD研究成果，Elacestrant成为迄今为止全球获批上市的首款口服SERD药物。EMERALD研究结果显示，在总人群中，相较于标准内分泌治疗，Elacestrant的治疗效果更优，尤其在ESR1突变的肿瘤患者中，获益更为显著（中位PFS：3.8和1.9个月， HR =0.55）。对于CDK4/6i经治≥12个月的患者，Elacestrant的治疗优势也更加明显（中位PFS：8.6和1.9个月， HR =0.41）。 SERENA-6是一项Ⅲ期双盲、随机研究，旨在评估新型口服SERD药物Camizestrant与CDK4/6i联合治疗相较于芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors， AI）与CDK4/6i联合治疗在疾病进展之前出现ESR1突变的HR+/HER-2-晚期乳腺癌中的疗效和安全性。该研究在2025年ASCO会议上进行口头报告，在患者接受AI联合CDK4/6i一线治疗、尚未出现影像学进展时，即通过循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）动态监测捕捉血液中耐药的早期信号，精准锁定携带ESR1突变的亚群，并前瞻性地将治疗方案切换为Camizestrant联合CDK4/6i的靶向组合，实现耐药前移干预。研究结果显示，转换为Camizestrant联合CDK4/6i治疗相比继续原方案，可显著延长中位PFS（16和9.2个月，a HR =0.44，95% CI ：0.31～0.60， P ＜0.0001）以及至生活质量恶化时间（23.0和6.4个月，a HR =0.53，95% CI ： 0.33～0.82， P ＜0.001）。SERENA-6是第1个通过ctDNA检测来改变临床治疗模式并且达到临床获益的研究，对患者来说有划时代的意义，同时也为临床提供了新的治疗思路。 除Camizestrant外，新型SERD Vepdegestrant首次取得阳性Ⅲ期试验结果，可能成为ESR1突变型ER+/HER-2-晚期乳腺癌患者的一种新的口服治疗选择。Vepdegestrant是一种基于蛋白水解靶向嵌合体技术研制的新一代口服选择性SERD，可通过激活细胞内泛素-蛋白酶体系统直接介导ER蛋白降解。VERITAC-2研究比较了Vepdegestrant与氟维司群在ER+、HER-2-晚期乳腺癌患者中的疗效。结果显示，在总体人群中，Vepdegestrant组与氟维司群组的PFS差异无统计学意义，然而在对于携带ESR1突变的ER+/HER-2-晚期乳腺癌亚组，Vepdegestrant对比氟维司群显示出中位PFS改善（5.0和2.1个月）。 3. 内分泌治疗联合其他靶向治疗： 目前已有多项研究证实，PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路变异是CDK4/6i治疗耐药的重要机制之一，约50%的HR+/HER-2-乳腺癌患者存在通路相关基因改变或活化。靶向PAM通路已经成为克服CDK4/6i耐药的重要研究方向之一。 PIK3CA基因突变将导致PI3K和AKT信号传导的活化，发挥促肿瘤生长作用。阿培利司是一种有效的、选择性的PI3Kα抑制剂。Ⅲ期SOLAR-1研究显示，阿培利司联合氟维司群可显著改善既往接受过AI治疗的PIK3CA突变HR+/HER-2-乳腺癌患者的中位PFS（11和5.7个月），但该研究仅纳入了5.9%的CDK4/6i经治患者，限制了其在此类关键人群中的应用指导价值。后续BYLieve研究为阿培利司补充了CDK4/6i经治的证据，但BYLieve研究仅为Ⅱ期、单臂的临床研究，纳入样本量较少，循证等级不高。 除阿培利司外，INAVO120研究探索了另一种PI3Kα抑制剂—伊那利塞或安慰剂联合哌柏西利+氟维司群用于内分泌耐药的PIK3CA突变、HR+/HER-2-局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。2025年3月，国家药品监督管理局依据INAVO120试验结果，将伊那利塞纳入优先审评通道。在2025年ASCO年会上，INAVO120研究首次公布了最终总生存时间（overall survival， OS）结果，结果显示，中位随访34.2个月时，伊那利塞三药联合组的中位OS长达34个月，较安慰剂联合对照组（27个月）显著延长7个月（ HR =0.67，95% CI ：0.48～0.94， P =0.0190），且OS获益在各关键亚组中保持一致。 卡匹色替是一种口服AKT通路抑制剂，其基于关键性临床研究CAPItello-291研究的阳性结果，成了首个获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准用于治疗PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER-2-晚期乳腺癌的AKT抑制剂。在Ⅲ期CAPItello-291研究中，入组患者89%既往接受过一线及以上线治疗，69.6%为CDK4/6i经治。结果提示，在总人群中卡匹色替联合氟维司群较氟维司群单药可显著改善患者中位PFS（7.2和3.6个月； HR =0.60，95% CI ：0.51～0.71， P ＜0.001）；在PIK3CA/AKT1/PTEN变异人群中，卡匹色替联合氟维司群组的中位PFS可延长4.2个月，降低疾病进展或死亡风险50%（7.3和3.1个月， HR =0.50， P ＜0.001）。 二 HER-2阳性乳腺癌 THP方案（紫杉类药物+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）目前仍然是HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案。然而，该经典方案存在一定局限性，较难满足日益增长的临床需求。一方面，多数患者既往已在新辅助或辅助治疗阶段接受过抗HER-2治疗，后续容易对大分子单抗产生耐药性。另一方面，大分子单抗难以透过血脑屏障，THP方案对脑转移患者的疗效较差。因此，需要探索更优的治疗方案。 2024年HER-2阳性乳腺癌研究进展主要聚焦在以下4个方面：一线方案的丰富、二线德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan， T-DXd）地位确立、脑转移治疗的进展、HER-2低表达的治疗。 1. 一线方案丰富： 当前，HER-2阳性晚期乳腺癌的一线治疗正在不断探索新的抗HER-2靶向治疗以及新的化疗药物组合，包括大小分子双靶治疗，新的化疗与靶向治疗组合方式以及创新的ADC联合靶向治疗。 大小分子双靶联合化疗的策略在提高疗效方面展现出显著潜力。PHILA研究为一项随机、双盲、多中心，安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会公布了延长2年随访后的PFS最终分析，结果显示，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛组（PyroHT）对曲妥珠单抗和多西他赛组（HT）的中位PFS为22.1和10.5个月，3年PFS率分别为39.7%和9.9%。曲妥珠单抗经治患者从PyroHT方案中的获益更加明显，为解决曲妥珠单抗耐药问题提供了新的思路。基于PHILA研究的突破性成果，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案已获得中国国家药品监督管理局的批准，作为HER-2阳性晚期乳腺癌的一线治疗，随着该方案纳入医保目录，药物可及性进一步提高，能让更多患者受益。 双靶联合紫杉类药物是当前复发性或转移性HER-2阳性乳腺癌的一线标准治疗方案。然而，由于紫杉类药物引起的不良反应，开发不良反应较低但同样有效的替代方案是必要的。2024年ASCO会议上报道了来自日本的EMERALD研究，结果显示，作为一线治疗，艾立布林与双靶使用时，疗效不劣于紫杉类药物。EMERALD是一项多中心、随机、非劣效Ⅲ期临床试验，旨在评估在局部晚期或转移性HER-2阳性乳腺癌患者中艾立布林+HP与多西他赛/紫杉醇+HP（对照方案）作为一线化疗的非劣效性，研究组和对照组的中位PFS分别为14.0和12.9个月，证实了研究方案的非劣效性；对照组的中位OS为65.3个月，而研究组的中位OS尚未达到；研究组3级中性粒细胞减少、水肿和腹泻的发生率均低于对照组。该研究为不适用紫杉类药物的患者提供了新的选择，使晚期一线治疗方案得到了进一步丰富。 在探索药物组合的同时，是否能将T-DXd的治疗线数前移以最大化患者获益，成为另一重要研究方向。Ⅰb/Ⅱ期DB-07研究结果证实了T-DXd联合帕妥珠单抗一线治疗HER-2阳性乳腺癌的获益，客观缓解率（objective response rate， ORR）达84%，12个月PFS率为89.4% 。随后，DB-09研究进一步验证了T-DXd前移至一线的生存获益，并与一线治疗标准THP方案进行头对头比较。2025年ASCO年会上，DB-09作为重磅研究公布了中期分析结果，结果显示，T-DXd+P组中位PFS达到40.7个月，较THP标准治疗组的26.9个月显著延长（ HR =0.56，95% CI ：0.44～0.71， P ＜0.00001）。DB-09研究数据支持一线应用T-DXd+P方案，其结果可能将影响未来的一线治疗格局。 2. 二线T -Dxd 地位确立： T-DXd作为新一代ADC药物，拥有高药物抗体比（药物抗体比=8）和强效的抗肿瘤“旁观者效应”，在HER-2阳性晚期乳腺癌中取得了令人瞩目的进展，由于其显著疗效，目前的研究正逐步推动T-DXd治疗适应证向更前线拓展。（1）后线治疗：DESTINY-Breast01（DB-01）是一项单臂、Ⅱ期临床研究，证实了T-DXd在既往中位治疗6线的患者中具有显著疗效。ORR达60.9%，中位PFS达16.4个月。随后的Ⅲ期、随机对照试验—DESTINY-Breast02（DB-02）进一步验证了在T-DM1经治患者中T-DXd的疗效和安全性，结果显示，T-DXd组的ORR为69.7%，显著高于医师选择的化疗组（TPC组）的29.2%，并且T-DXd组较医师选择的治疗组显著延长了中位PFS（17.8和6.9个月， HR =0.36，95% CI ：0.28～0.45），OS也显著延长。（2）二线治疗：DESTINY-Breast03（DB-03）是一项具有重要意义的研究，头对头比较了T-DXd和T-DM1二线治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的疗效。2024年ASCO大会更新了DB-03研究的生存结果，T-DXd二线治疗的中位PFS达29个月，较T-DM1（7.2个月）延长了3倍以上，中位OS分别为52.6和42.7个月。这项研究至此确定了T-DXd二线治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者的地位，并改写了国内外研究指南。 3. 脑转移的治疗进展： 脑转移是HER-2阳性乳腺癌研究中的热点问题，也是临床治疗的难点。目前HER-2阳性乳腺癌脑转移药物治疗主要是小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors， TKI）类药物，例如吡咯替尼、奈拉替尼、图卡替尼，这些药物可以透过血脑屏障，对脑转移具有明确的疗效。此外，DB系列研究也显示出T-DXd在脑转移患者中的疗效。这些药物为脑转移患者提供了重要的系统性治疗选择。 其中，吡咯替尼作为代表性TKI，其联合方案在脑转移治疗中的表现受到广泛关注。PERMEATE研究是一项多中心、单臂、双队列、Ⅱ期临床研究，旨在研究吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移的有效性及安全性。研究分为2个队列，队列A（未经局部放疗的脑转移患者）和队列B（局部放疗后再次进展的脑转移患者），结果显示，队列A中位OS达到35.9个月，队列B中位OS为30.6个月。这一结果表明，对脑转移未经放疗和放疗后再进展的患者，吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案都可带来OS获益。尤其在未接受放疗的患者中，生存期延长尤为显著，进一步验证了在治疗早期采用药物干预的重要性。这一突破性数据为临床实践带来了新的治疗思路。 脑转移患者的治疗常常需要多学科协作，局部放疗仍是重要治疗手段，探索药物治疗与局部放疗的最佳联合策略，也是提升脑转移控制效果的关键方向。一项单臂、单中心、Ⅱ期非随机临床试验评估了放射治疗联合吡咯替尼和卡培他滨对HER-2阳性乳腺癌伴脑转移患者的疗效和安全性，1年中枢神经系统（central nervous system， CNS）PFS率为74.9%，中位CNS-PFS为18.0个月；1年PFS率为66.9%，中位PFS期为17.6个月。该研究为药物与放疗联合模式提供了有力的临床证据。 在脑转移中，除应用TKI及放疗外，ADC药物也成为一种有力选择。2024 欧洲肿瘤内科学会大会公布了DESTINY Breast-12研究主要结果，评估了T-DXd在既往接受过治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入504例受试者，根据是否存在脑转移将其分为脑转移队列和非脑转移队列。值得注意的是，这也是目前涵盖最多脑转移患者的T-Dxd治疗研究。结果显示，脑转移队列中位PFS达到了17.3个月，12个月PFS率为61.6%，12个月CNS-PFS率与之相当，达到58.9%，表明T-DXd全身和颅内疗效非常接近。DB-12的强有力数据进一步巩固了T-DXd在HER-2阳性乳腺癌脑转移治疗中的重要地位，特别是在全身控制与颅内控制方面展现出的高度一致性，为这类难治患者带来了新的希望。 4. HER -2 低表达的治疗： 由于能够从新型ADC治疗中获益，HER-2低表达乳腺癌成为了临床上一种独特乳腺癌类型。T-DXd作为代表性药物，其关键性研究DB-04彻底改变了这类患者的治疗格局。Destiny Breast-04研究纳入的患者均为既往接受过一或二线晚期化疗的HR+或HR-、HER-2低表达晚期乳腺癌患者。结果显示，在HR+患者中，T-DXd的中位PFS为10.1个月，较常规化疗的5.4个月显著延长（ HR =0.51， P ＜0.001）；在HR-患者中，T-DXd的中位PFS达到8.5个月，而化疗组仅为2.9个月（ HR =0.46），其获益与HR+队列一致。DB-04研究不仅重塑了乳腺癌抗HER-2治疗格局、扩大了获益人群，更为HER-2低表达乳腺癌患者提供了新的治疗选择与希望。 在DB-04成功证实T-DXd对经治HER-2低表达患者的显著疗效后，研究焦点前移至更早期的治疗线数，并探索其对表达水平更低患者的适用性。Destiny-Breast 06研究纳入晚期阶段未经过化疗且接受过至少二线内分泌治疗的患者。这些患者包括晚期一线CDK4/6i联合内分泌6个月内进展或晚期至少2线内分泌的患者，还纳入HER-2超低表达（HER-2免疫组化范围为0~1+）的患者。结果显示，在HR+、HER-2低表达转移性乳腺癌患者中，T-DXd与标准化疗相比可显著降低疾病进展或死亡风险（中位PFS13.2和8.1个月， HR =0.62，95% CI ：0.51～0.74），亚组分析显示，无论患者年龄、是否CDK4/6i经治、既往内分泌治疗线数及肝脏转移情况，PFS的获益均一致。更重要的是，在HER-2超低表达亚组中也观察到了具有临床意义的获益趋势。Destiny-Breast 06研究进一步证实了T-DXd在HER-2低表达和超低表达晚期乳腺癌患者中均展示出具有临床意义的PFS及OS获益趋势，拓展了抗HER-2靶向治疗的获益人群，为这类患者提供了更有效的治疗选择。而正在进行的一些研究将进一步探索T-DXd在HER-2零表达中的价值，也可能改变现有的临床实践。 三 三阴性乳腺癌 （triple-negative advanced breast cancer， TNBC） TNBC因其侵袭性强和治疗选择有限，一直是乳腺癌领域的治疗难点。近年来，其治疗格局在多方面取得显著突破。 1. 免疫治疗： 免疫治疗在三阴性晚期乳腺癌的治疗中已占据重要地位，并随着研究的深入，其应用范围有望进一步拓展。基于程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）表达水平筛选获益人群是当前免疫治疗的关键策略。KEYNOTE-355研究证实帕博利珠单抗联合化疗可改善患者的PFS和OS，尤其是联合阳性分数（combined positive score， CPS）≥10分的患者，帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂对比，中位PFS分别为9.7和5.6个月（ HR =0.66，95% CI ：0.50～0.88， P =0.0012），中位OS为23和16.1个月（ HR =0.73，95% CI ：0.55～0.95，双侧 P =0.0185）。为了探索在更广泛PD-L1表达患者（CPS≥1分）中的免疫治疗价值，TORCHLIGHT研究纳入了CPS≥1分的晚期TNBC患者，研究主要终点为PD-L1阳性亚组和意向治疗人群的PFS。结果提示，在PD-L1阳性人群中，特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇显著延长中位PFS和OS，在意向治疗人群中也能看到相似的趋势。该研究入组CPS≥1分的患者，扩大了免疫治疗的获益人群，让更多TNBC患者有了免疫治疗的选择。 尽管免疫联合化疗已成为标准，但传统化疗方案的不良反应问题仍是临床挑战。节拍化疗以其低毒、持续给药的特性，成为优化免疫联合策略的潜在方向。在此背景下，一项创新性的Ⅱ期随机对照研究在全球首次对比了节拍化疗、常规化疗及抗血管生成治疗联合程序性死亡受体1（programmed cell death-1， PD-1）抑制剂特瑞普利单抗在HER-2阴性晚期乳腺癌中的疗效。研究采用贝叶斯后验概率的随机方式和疗效监测方法，患者被随机分入5个治疗组：长春瑞滨节拍化疗（NVB组）；长春瑞滨节拍化疗联合PD-1抑制剂（α-PD1+NVB组）；长春瑞滨节拍化疗联合顺铂常规化疗和PD-1抑制剂（DDP组）；长春瑞滨节拍化疗联合贝伐珠单抗和PD-1抑制剂（BEV组）；长春瑞滨+卡培他滨+环磷酰胺三药节拍化疗联合PD-1抑制剂（VEX组）。研究结果令人鼓舞，在TNBC患者中，VEX组的中位PFS最长，达9.8个月，优于DDP组（4.4个月）和BEV组（3.5个月）；在HR+/HER-2-患者中，VEX组的中位PFS仍然最长，为5.2个月，优于DDP组（3.0个月）和BEV组（4.9个月）。值得注意的是，VEX方案展现出了较其他含常规化疗或抗血管生成药物方案更优的生存获益。这是全球首个将节拍化疗理念应用于乳腺癌免疫治疗联合策略的随机对照研究，为晚期乳腺癌患者免疫治疗提供了更多的化疗选择。 2. ADC ： 目前针对TNBC的ADC为Trop2靶点，这类ADC药物发展尤为迅速，为多线治疗后的TNBC患者提供了新的希望。 作为该领域的先行者，戈沙妥珠单抗是第1个获批针对Trop2靶点的ADC药物。其关键性ASCENT Ⅲ期研究奠定了其在经治TNBC中的地位，戈沙妥珠单抗与TPC相比，对既往接受过至少二线化疗的晚期TNBC患者展示出了PFS和OS获益。戈沙妥珠单抗组的中位PFS为4.8个月，中位OS为11.8个月，而TPC组中位PFS仅为1.7个月（ HR =0.41），中位OS为6.9个月（ HR =0.51）。 在戈沙妥珠单抗成功的基础上，国产Trop2 ADC也取得了突破性进展。OptiTROP-Breast01 Ⅲ期研究结果的公布让我们看到了国产Trop2 ADC芦康沙妥珠单抗的治疗疗效。该研究直接对比了芦康沙妥珠单抗与单药化疗治疗晚期TNBC的疗效。中位随访10.4个月，芦康沙妥珠单抗较TPC组显著延长中位PFS 4.2月，分别为6.7和2.5个月（ HR =0.32，95% CI ：0.22～0.44， P ＜0.00001）。根据该研究结果，芦康沙妥珠单抗已在中国获批用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者，给中国患者提供了更优的治疗选择。 Dato-DXd（Datopotamab Deruxtecan）也是一种新型靶向Trop2的ADC药物，在晚期TNBC和HR+/HER-2-乳腺癌患者中展开了广泛的研究。TROPION-PanTumor01研究纳入了包括TNBC和HR+/HER-2-乳腺癌的晚期实体瘤患者。其中44例TNBC患者，既往治疗中位线数为3线，中位PFS为4.4个月，中位OS为13.5个月，ORR为31.8%。TROPION-PanTumor02研究则在中国晚期TNBC患者进行了验证，进一步证实了Dato-DXd在TNBC中多线治疗后的疗效。此外，Dato-DXd在TNBC一线治疗的研究也正在开展中，有望重塑治疗格局。 3. 多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP -ribose polymerase ， PARP ）抑制剂： 乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene， BRCA）1/2基因是乳腺癌中最常见的易感基因，随着PARP抑制剂的出现，胚系BRCA突变乳腺癌进入了靶向治疗时代。对于胚系BRCA1/2基因突变的晚期乳腺癌患者，PARP抑制剂奥拉帕利是治疗的选择，但它在我国尚未获批晚期适应证。 为填补这一空白并探索更优方案，FABULOUS研究应运而生，这是一项对比氟唑帕利单药及联合阿帕替尼治疗BRCA突变HER-2阴性乳腺癌的Ⅲ期临床试验。期中分析结果显示，氟唑帕利+阿帕替尼组中位PFS达到了11个月，氟唑帕利单药组为6.7个月，化疗组只有3个月。两药联合以及氟唑帕利单药组的PFS都优于化疗组。在OS方面也观察到了明确的获益趋势，氟唑帕利+阿帕替尼组中位OS为29.2个月，氟唑帕利单药组为31.5个月，标准化疗组为21.5个月，OS延长将近10个月。FABULOUS研究不仅证实了氟唑帕利单药的有效性，更探索了其联合抗血管生成药物阿帕替尼的增效潜力，为BRCA突变HER-2阴性晚期乳腺癌患者提供了强有力的治疗新证据。 基于FABULOUS研究积极结果的公布，2024年12月我国研发的PARP抑制剂氟唑帕利在国内获批乳腺癌适应证，获批方案包括单药或联合甲磺酸阿帕替尼用于治疗伴有胚系BRCA突变的HER-2阴性晚期乳腺癌。作为首个在国内获批该适应证的国产PARP抑制剂，氟唑帕利的上市不仅填补了国内BRCA突变晚期乳腺癌靶向治疗的空白，其可及性更高，价格更亲民的特点，也必将让更多的中国患者能够及时获得这一高效治疗并从中获益。 四 泛癌种ADC治疗的应用 （一）ADC的全面崛起 近年来，ADC药物已经成为肿瘤领域研究的热点，目前已有15种ADC获批，超过210种正在进行临床试验，在HER-2、EGFR、Trop2、CLDN18.2、Nectin-4等靶点上展示出显著的疗效和良好的安全性。为了突破传统瘤种限制，让更广泛的患者群体有机会从这一创新疗法中获益，多种ADC已经开始了泛瘤种治疗的探索。 在众多靶点中，HER-2因其在多种实体瘤中的异常表达而备受关注。HER-2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖、分化和存活的刺激。HER-2过表达或扩增可发生在多种实体肿瘤中，包括乳腺癌、胃癌、胆管癌、膀胱癌、胰腺癌和妇科肿瘤等，这一特性使其成为泛瘤种ADC开发的理想靶标。2024年4月5日，美国FDA加速批准T-DXd用于治疗不可切除或转移性HER-2阳性实体瘤成年患者，标志着ADC正式进入“不限癌种”治疗时代。FDA的批准基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02三项研究结果。对这3项试验中共192例既往接受过治疗的不可切除或转移性HER-2阳性（免疫组织化学 3+）实体瘤成人患者的疗效评估显示，ORR分别为61.3%、34.1%和37.8%，中位缓解持续时间分别为22.1、6.2和5.5个月。这些数据强有力地证明了T-DXd在多种HER-2阳性实体瘤中的广泛抗肿瘤活性。 继HER-2之后，PD-L1作为另一个关键的泛肿瘤靶点，正成为ADC开发的新热点。PD-L1作为泛肿瘤靶点，在非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、结直肠癌、TNBC、黑色素瘤等肿瘤中均有表达，在大部分肿瘤中的阳性率超过50%，在肺癌中更是高达70%。与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor， ICI）单纯阻断免疫抑制信号不同，靶向PD-L1的ADC旨在通过递送细胞毒性载荷直接杀伤肿瘤细胞，并可能克服ICI耐药，因此被视为极具前景的治疗策略。这一领域的最新突破在2025年ASCO大会上惊艳亮相—HLX43首次公布了其Ⅰ期研究数据。HLX43是全球率先开展Ⅰ期临床研究的PD-L1 ADC药物，由靶向PD-L1人免疫球蛋白IgG1 HLX20与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂C24通过可裂解的三肽连接子组成，初步结果显示出优异的抗肿瘤活性和可控的安全性，尤其在难治非小细胞肺癌患者和胸腺鳞状细胞癌患者中展现了令人鼓舞的初步疗效，极具潜力，且整体安全可控，耐受性较好。总体来看，PD-L1 ADC的前景值得期待，并且由于HLX43的“旁观者效应”，未来有可能突破PD-L1表达的限制，应用于更广泛的人群。 （二）ADC的不良反应管理 ADC凭借其“精准制导”的设计理念，通过将强效细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞，在保障疗效的同时，整体上具有良好的耐受性。然而，其不良反应仍不容忽视，主要源于两方面机制：一是“脱靶毒性”，即载荷药物在血液循环中过早释放或作用于非靶标组织；二是“在靶毒性”，即ADC作用于正常组织（尤其是那些低水平表达靶抗原的正常细胞）所产生的不良反应。因此，深入理解并有效管理ADC的独特不良反应谱至关重要。需高度警惕的特色不良反应有以下几种。 1. 间质性肺病（interstitial lung diseases ， ILD ）： ILD是部分ADC（如T-DXd）的常见不良反应之一。ILD的发生率、严重程度和临床表现因ADC类型而异，严重时可能危及生命，需要高度警惕和早期识别干预。 2. 血液学不良反应： 在ADC使用过程中，血液学不良反应极为常见，但不同ADC的表现重点不同。中性粒细胞减少症是戈沙妥珠单抗最突出的血液学不良反应；而恩美曲妥珠单抗则以血小板减少症发生率较高为特点。需常规进行血细胞计数监测并及时处理。 3. 眼不良反应： 眼不良反应是一种独特的不良反应，与特定ADC的靶点分布或载荷特性密切相关，如含微管蛋白抑制剂的ADC。临床表现可包括干眼症、角膜炎、视力模糊等。轻度眼部事件可使用应用眼药水，严重不良事件需停药，必要时眼部专科就诊。基线及治疗期间眼科评估很重要。 此外，ADC治疗中还常见一些其他不良反应，虽非某药特有，但仍需规范管理。 4. 消化道不良反应： 恶心、呕吐、腹泻、食欲下降等是ADC治疗中最普遍的不良反应，尽管这些症状通常为轻中度，但可能显著影响患者的日常生活质量和治疗依从性，需要积极的预防性用药和支持治疗。 5. 肝不良反应： 肝脏不良反应最常见的临床表现是无症状的转氨酶升高。因此，治疗期间应严格常规监测肝功能。一旦发现异常，需及时评估并给予护肝治疗，必要时调整剂量或暂停用药。 6. 心脏不良反应： 由于心肌细胞上也有HER-2表达，以HER-2为靶点的ADC药物可能会对心肌细胞产生作用，导致心脏不良反应。主要表现为左心室射血分数下降及QT间期延长。因此基线和治疗期间的心功能监测对高风险患者尤为重要。 （三）生物标志物预测ADC疗效 ADC的疗效已在多项临床试验中得到证实，然而，并非所有患者都能从中均等获益，且潜在的严重不良反应（如致残性ILD）警示我们需避免过度治疗。因此，识别能够可靠预测ADC疗效的生物标志物，对于实现精准治疗至关重要。当前的研究热点集中在靶点表达水平（如HER-2、Trop2）的动态变化与定量评估，以及整合多维信息构建综合预测模型。 DAISY研究揭示了T-DXd与HER-2表达水平的相关性，HER-2过表达的患者，其ORR和PFS显著优于HER-2低表达和零表达的患者。然而，HER-2 1+和HER-2 2+/ISH-之间差异不大。 TROPION-Lung01研究在2024年世界肺癌大会上公布的数据引入了更先进的评估方法。该研究表明，通过创新的定量连续评分法（QCS）计算的Trop2归一化膜比值（NMR）是预测Dato-DXd疗效的有力工具。在总体生物标志物可评估人群中，被定义为Trop2 QCS-NMR+的患者接受Dato-DXd治疗后，其ORR和中位PFS均显著更优，并且治疗与生物标志物状态之间存在显著的交互效应。 2025年4月发表于 Cancer Cell 的一项突破性研究，融合了人工智能和肿瘤微环境特征，深入探索了乳腺癌中预测ADC疗效的复杂生物标志物。研究显示，在HR阴性肿瘤中，肿瘤浸润淋巴细胞的水平与ADC新辅助治疗的病理完全缓解率呈正相关；在HR阳性肿瘤中，HER-2强阳性肿瘤细胞的紧密聚集的分布而非均匀分布与较低的缓解率相关。更重要的是，基于这些关键的临床病理特征和高维病理图像信息，研究团队成功开发并验证了一个具有高度临床应用潜力的预测模型。该模型能够有效预测患者对SHR-A1811及其他新型ADC新辅助治疗的反应，为实现个体化ADC治疗决策提供了强有力的工具。 五 总结与展望 2025年，晚期乳腺癌各亚型的治疗领域均取得了令人瞩目的进展，显著改善了患者的生存预后和生活质量。从克服耐药到ADC的进展和免疫治疗的深化，以及中国原研力量的崛起，都为实现更精准有效、更个体化且耐受性更佳的治疗目标奠定了坚实基础。未来研究的核心在于深入理解肿瘤生物学和耐药机制，利用动态监测和先进生物标志物指导治疗决策，不断优化现有方案并探索颠覆性疗法，最终将晚期乳腺癌真正转化为可长期管理的慢性疾病，持续提升患者的生存期和生活质量。 展望未来，应重点关注三大方向：首先，需要深入理解肿瘤生物学和耐药机制。深入研究CDK4/6i、内分泌治疗、抗HER-2治疗、免疫治疗、ADC等关键方案的原发性和获得性耐药机制，特别是肿瘤异质性、克隆进化、表观遗传改变和微环境重塑的作用。针对关键耐药通路开发更高效、选择性更高的抑制剂和组合策略。其次，深入推进精准医疗。基于ctDNA、单细胞测序与空间组学的生物标志物研究，将帮助我们在早期捕捉耐药信号、动态评估疗效并实现个体化方案设计。人工智能驱动的影像组学与数字病理学平台，有望结合临床、基因组与免疫组化数据，构建多模态预测模型，为临床决策提供更强有力的支持。最后，中国本土研究与政策环境持续优化。一方面，国家重大新药创制专项、创新药优先审评制度以及加速审批通道，正在缩短从研究到临床应用的时间；另一方面，学术界与产业界合作日益紧密，为新药的循证应用与医保准入提供了宝贵数据支撑。未来，应进一步加强多学科协同，推动新一代乳腺癌疗法进入国家临床路径，并通过医保政策优化，提升患者可及性。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（ https://mall.11185.cn/ ）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 殷宝侠 审核发布 | 苏在明 终审 | 代小秋