Alpelisib

2025年6月6日，Arvinas宣布已与其合作伙伴辉瑞公司向FDA提交NDA，申请批准Vepdegestrant用于治疗ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。Vepdegestrant由Arvinas和辉瑞联合开发，并获得了FDA授予的快速通道认定。若能申请成功，vepdegestrant将成为全球首个上市的PROTAC药物。此次申请基于VERITAC-2（NCT05654623）试验的结果，这是一项全球性、随机的3期临床试验，旨在评估Vepdegestrant（ARV-471）作为单药治疗与fulvestrant相比，在曾接受过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。该试验结果最近在2025年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上展示，并被选为ASCO新闻发布会内容及“ASCO最佳研究”。详细结果也同时发表在《新英格兰医学杂志》上 。乳腺癌中ER的致病机制与治疗策略雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型。雌激素与雌激素受体（ER）结合后，促进ER二聚化，随后转移到细胞核内，激活调节细胞生长、增殖和存活的基因。ER通过促进肿瘤细胞的生长、增殖和存活来驱动癌症的发生。因此，ER靶向治疗是ER+乳腺癌的主要治疗策略之一，其作用机制主要包括以下几个方面：乳腺癌中ER靶向治疗的作用机制1. ER信号通路的阻断ER靶向治疗的主要目标是阻断雌激素与ER的结合，从而抑制ER介导的信号通路。常见的ER靶向治疗药物包括：选择性雌激素受体调节剂（SERM）：如他莫昔芬，通过竞争性结合ER，阻断雌激素的作用，同时在某些组织中具有雌激素激动作用。选择性雌激素受体降解剂（SERD）：如fulvestrant，通过诱导ER的构象变化，使其不稳定并被蛋白酶体降解，从而阻断ER的功能。芳香化酶抑制剂（AI）：如阿那曲唑，通过抑制芳香化酶的活性，减少体内雌激素的合成，从而降低雌激素对肿瘤的刺激。2. PROTAC ER降解剂PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是一种新型的ER靶向治疗策略，通过利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统直接降解ER。3. 联合治疗策略为了克服耐药性和提高治疗效果，ER靶向治疗常与其他治疗手段联合使用：与CDK4/6抑制剂联合：如Palbociclib，通过抑制CDK4/6的活性，阻止细胞周期进程，从而抑制肿瘤细胞的增殖。与mTOR抑制剂联合：如依维莫司，通过抑制mTOR信号通路，进一步抑制肿瘤细胞的生长和存活。与PI3K抑制剂联合：如Alpelisib，通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，克服因PI3K/AKT/mTOR通路激活导致的内分泌治疗耐药。Vepdegestrant（ARV-471）Vepdegestrant（ARV-471）是目前研究最深入的PROTAC ER降解剂之一，能够附着在雌激素受体上，并通过细胞的自然蛋白质处理系统将其标记为待清除。通过去除雌激素受体，Vepdegestrant可能会使肿瘤停止生长或缩小。其具体作用机制如下：Vepdegestrant的作用机制示意图。图中示意性展示了通用的PROTAC蛋白降解剂、cereblon E3连接酶和雌激素受体（ER）靶蛋白。Vepdegestrant的化学结构显示在方框图中。直接降解ER：Vepdegestrant通过与ER结合，并招募E3泛素连接酶，使ER被泛素化并被蛋白酶体降解。PROTAC降解剂利用人体自身的自然机制来降解（而非仅仅抑制）致病蛋白。高效降解野生型和突变型ER：Vepdegestrant不仅能够降解野生型ER，还能降解多种临床相关的突变型ER，如Y537S、D538G等。肿瘤会发展出常见的耐药突变，这些突变并不依赖雌激素受体（ER）途径来促进生长。迭代作用机制：Vepdegestrant在诱导ER泛素化后可以从三元复合体中释放出来，继续结合并降解更多的ER分子，从而实现高效的ER降解。Vepdegestrant的临床前研究与优势Vepdegestrant对标的药物是fulvestrant。Fulvestrant是首个SERD，于2002年获得FDA批准。Fulvestrant是ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌的标准治疗方案；然而，它需要通过肌肉注射给药，并且在其批准剂量下，雌激素受体蛋白的降解率为40%–50%。Vepdegestrant是一种口服PROTAC雌激素受体降解剂，能够降解野生型ER及其具有临床相关性的突变体。在ER+乳腺癌细胞系中，Vepdegestrant的半最大降解浓度（DC50）约为1nM，并且对野生型和突变型ER的降解水平相似。在ER+乳腺癌模型的临床前研究中，Vepdegestrant在细胞系中诱导野生型ER和多种突变型ER的降解率≥90%，并抑制了依赖ER的乳腺癌细胞系的增殖。在体内实验中，Vepdegestrant每日剂量在3到30mg/kg之间时，在MCF7原位异种移植模型中实现了85%到120%的肿瘤生长抑制（TGI）。在同一模型中，30 mg/kg剂量的Vepdegestrant实现了完全的肿瘤生长抑制（105%），而fulvestrant（200 mg/kg，每两周两次，持续2周，随后每周一次，持续2周）仅实现了46%的TGI。在激素非依赖型ER Y537S患者来源的异种移植乳腺癌模型中，每日剂量为10和30 mg/kg的Vepdegestrant显示出肿瘤缩小的效果（分别为99%和107%的TGI），并将ER水平分别降低了79%和88%。相比之下，fulvestrant在同一模型中仅实现了62%的TGI，并将ER水平降低了63%。VERITAC-2临床研究信息VERITAC-2研究是一项多中心、随机、开放标签的研究，该试验在25个国家的试验点共招募了624名患者。在该试验中，43%的患者（n=270）检测出存在ESR1突变。主要终点是由盲态独立中心审查确定的ESR1突变和意向治疗人群的无进展生存期（PFS）。总生存期是关键次要终点。VERITAC-2研究中的患者人群代表了美国真实世界中的二线治疗环境。研究结果显示，在携带ESR1突变的患者群体中，vepdegestrant展现出了突破性疗效。相比对照组药物fulvestrant，vepdegestrant将患者的中位无进展生存期（PFS）从2.1个月显著延长至5.0个月，疾病进展或死亡风险降低43%（HR=0.57；95% CI：0.42–0.77，P<0.001）。在全部人群中，虽然vepdegestrant组和fulvestrant组的PFS未达到统计学显著差异（3.7个月 vs 3.6个月，HR=0.83），但ESR1突变亚组的突出获益足以支撑其成为该人群的重要治疗选择。安全性方面，vepdegestrant表现出可接受的安全性特征。两组3级及以上治疗期间不良事件（TEAE）发生率分别为23%和18%。Vepdegestrant的药用潜力在二线治疗环境中，对于约2万名患有ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的患者来说，需要新的治疗选择。Vepdegestrant有潜力成为ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌的最佳治疗方案。作为一种PROTAC雌激素受体（ER）降解剂，Vepdegestrant凭借其独特的机制，在二线及以后治疗环境中针对ESR1突变的ER靶向治疗中脱颖而出。在携带ESR1突变的患者中，Vepdeg相较于当前的标准治疗药物fulvestrant，显示出具有临床意义的中位无进展生存期（PFS）获益。Vepdeg的安全性和耐受性进一步证明了其可能具备同类最佳的药物特性。参考资料来源于企业官网。欢迎感兴趣的朋友进群讨论，群二维码如下：推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

摘要：人类表皮生长因子受体 2（HER2）是表皮生长因子受体（EGFR）家族的跨膜糖蛋白受体，在细胞增殖、存活和分化中起关键作用。HER2 信号异常与多种癌症相关，尤其是乳腺癌和胃癌，其过表达或扩增常伴随肿瘤侵袭性增强和预后不良。本文将系统梳理 HER2 的生物学特性、信号通路、失调机制及诊断方法，深入解析以 HER2 为靶点的治疗策略，并展望未来靶向治疗的发展方向。理解 HER2 调控的复杂机制，对开发高效的癌症靶向疗法、改善患者预后具有重要意义。一、HER2 的分子密码：从结构到功能的癌症开关1.1 HER2 的生物学角色HER2 是一种酪氨酸激酶受体，如同细胞表面的 “信号指挥官”，通过与其他 EGFR 家族成员（如 HER1、HER3、HER4）形成二聚体来传递信号。与其他受体不同，HER2 没有直接结合的配体，而是作为 “首选搭档” 与其他受体配对，这种独特的 “社交属性” 使其在信号传导中占据核心地位。当 HER2 与 HER3 形成异源二聚体时，会激活下游的PI3K/AKT和MAPK等信号通路，这些通路如同细胞内的 “高速公路”，最终促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，并推动肿瘤的生长与转移。例如，在乳腺癌中，HER2/HER3 异源二聚体的过度激活，会使细胞失去生长控制，像失控的机器一样疯狂分裂 [图 1]。1.2 HER2 与 EGFR 家族的 “协作网络”HER2 与 EGFR 家族成员的相互作用构成了复杂的 “信号网络”：HER2/HER1 异源二聚体：在结直肠癌中，HER2 与 EGFR 的结合会影响靶向 EGFR 药物（如西妥昔单抗）的疗效；HER2/HER3 异源二聚体：在前列腺癌和乳腺癌中，这种组合是最强的 “致癌推手”，HER3 虽激酶活性较弱，但能通过多个结合位点放大信号；HER2/HER4 异源二聚体：在乳腺发育中起作用，但其在癌症中的具体机制仍需深入研究。这种 “协作网络” 的异常激活，会打破细胞生长的平衡，使正常细胞逐步走向癌变。二、HER2 的失控：癌症进展的幕后推手2.1 HER2 失调的分子机制HER2 的 “失控” 可通过多种途径发生，如同复杂的 “故障电路”：基因层面：约 20-30% 的乳腺癌存在 HER2 基因扩增，导致细胞表面 HER2 蛋白数量激增；突变驱动：在非小细胞肺癌中，HER2 外显子 20 插入突变可使受体持续激活，无需配体即可启动致癌信号；表观调控异常：DNA 甲基化或组蛋白修饰的改变，会打开 HER2 基因的 “表达开关”，使其在不该活跃的细胞中过度表达 [图 2]。此外，HER2 的降解机制失灵也会导致其积累。正常情况下，细胞通过内吞和溶酶体降解来控制 HER2 水平，但在癌细胞中，这一过程可能被阻断，如同垃圾处理系统瘫痪，导致 HER2 “堆积成灾”。2.2 HER2 与癌症转移：从局部到全身的扩散HER2 过表达的癌细胞具有更强的 “迁徙能力”：上皮 - 间质转化（EMT）：HER2 信号可诱导细胞失去上皮特性，获得间质细胞的迁移能力，如同癌细胞 “脱掉上皮外衣，穿上迁徙装备”；细胞外基质降解：HER2 激活基质金属蛋白酶（MMPs），破坏细胞外基质的屏障，为癌细胞 “开路”；血管生成：通过调控 HIF1α，HER2 促进新血管生成，为肿瘤转移提供 “运输通道”。临床数据显示，HER2 阳性乳腺癌患者的转移风险显著高于阴性患者，且更容易出现脑、肺等远处转移。三、靶向 HER2：从实验室到临床的治疗革命3.1 药物研发的 “迭代升级”针对 HER2 的治疗药物已历经多代发展，如同不断进化的 “精准武器”：第一代：单克隆抗体曲妥珠单抗（赫赛汀）：首个 HER2 靶向药，通过结合 HER2 胞外域阻断二聚化，并激活免疫细胞的 “杀敌” 能力（ADCC 效应）；帕妥珠单抗（帕捷特）：结合 HER2 的不同位点，阻止其与 HER3 结合，如同 “拆散致癌搭档”。第二代：小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼：进入细胞内抑制 HER2 的激酶活性，切断信号传导；奈拉替尼：不可逆结合 HER1/HER2/HER4，用于早期乳腺癌术后强化治疗，降低复发风险。第三代：抗体 - 药物偶联物（ADC）T-DM1（ Kadcyla）：曲妥珠单抗携带细胞毒药物 DM1，精准 “投递” 到 HER2 阳性细胞，减少全身毒性；T-DXd（Enhertu）：搭载更强效的拓扑异构酶抑制剂，单药可用于多线治疗失败的晚期患者，疗效显著 。3.2 联合治疗与耐药突破HER2 靶向治疗面临的最大挑战是耐药性，如同癌细胞的 “防御升级”。研究发现，联合用药可有效克服这一问题：双靶向策略：曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗的 “双抗” 组合，在术前新辅助治疗中使肿瘤退缩率显著提高；跨通路抑制：HER2 抑制剂联合 PI3K/AKT 通路抑制剂（如 alpelisib），可克服因 PI3K 突变导致的耐药；免疫联合：HER2 ADC 与 PD-1 抑制剂的联用正在临床试验中探索，有望激活免疫系统 “追杀” 癌细胞。四、HER2 检测：精准治疗的 “指南针”4.1 从病理到分子的多层诊断准确识别 HER2 阳性患者是靶向治疗的前提，目前主要通过以下方法：免疫组化（IHC）：用抗体检测细胞表面 HER2 蛋白表达，“+++” 为阳性，“++” 需进一步验证；荧光原位杂交（FISH）：直接观察 HER2 基因拷贝数，基因扩增为阳性；下一代测序（NGS）：检测 HER2 突变，如非小细胞肺癌中的外显子 20 插入突变；多组学分析：结合基因表达谱（如 PAM50）和蛋白互作网络，细化 HER2 阳性肿瘤的分子亚型。4.2 动态监测：从初诊到复发的全程管理HER2 状态并非一成不变：原发与转移灶差异：约 10-15% 的乳腺癌患者原发灶与转移灶的 HER2 表达不一致，需重复检测；治疗中监测：血液 ctDNA 检测可实时追踪 HER2 突变，预测耐药风险，指导治疗调整。五、HER2 的未来战场：挑战与希望5.1 未解之谜：从信号网络到微环境尽管 HER2 靶向治疗已取得显著进展，仍有诸多科学问题待解：异质性难题：同一肿瘤内 HER2 表达可能不均一，导致部分细胞 “逃逸” 靶向治疗；免疫调节机制：HER2 阳性肿瘤中免疫细胞浸润较多，但为何仍易耐药？可能与 PD-L1 表达、T 细胞耗竭有关；跨癌种应用：除乳腺癌和胃癌外，HER2 在肺癌、子宫内膜癌中的靶向治疗仍需更多临床数据支持。5.2 技术创新：下一代疗法的曙光双特异性抗体：同时靶向 HER2 和另一个肿瘤抗原（如 CD3），招募 T 细胞精准杀伤；RNA 干扰（RNAi）：沉默 HER2 基因表达，克服蛋白靶向治疗的耐药；个性化疫苗：基于 HER2 肽段的肿瘤疫苗，激活患者自身免疫应答；AI 辅助药物设计：通过机器学习优化 HER2 抑制剂结构，提高亲和力和选择性。六、结语：HER2 研究的里程碑与新征程从 1984 年 HER2 作为癌基因被发现，到曲妥珠单抗问世开启靶向治疗时代，再到 ADC 药物实现 “精准爆破”，HER2 研究见证了癌症治疗从 “粗放化疗” 到 “精准靶向” 的跨越。然而，耐药性、跨癌种应用、免疫联合等领域仍需突破。未来，随着单细胞测序、AI 技术与精准医学的结合，HER2 靶向治疗将迈向 “个体化” 新纪元，为更多癌症患者带来生存希望。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。