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摘要 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）已成为激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，绝大多数患者最终仍会发生疾病进展，进展后的治疗策略选择成为临床面临的核心难题。跨线使用CDK4/6抑制剂——即在疾病进展后继续使用同一种或更换为另一种CDK4/6i——是一种具有争议但备受关注的二线治疗策略。本文系统梳理了CDK4/6i跨线治疗的关键临床研究证据，涵盖MAINTAIN、PALMIRA、postMONARCH、PACE等II/III期临床试验以及真实世界研究，分析不同跨线模式（同药再挑战 vs. 同类换药）的疗效差异及其可能的机制基础，探讨耐药机制与跨线获益的关联，并结合当前国内外指南推荐，对这一策略的临床应用现状与未来方向进行评述。 关键词：晚期乳腺癌；CDK4/6抑制剂；跨线治疗；内分泌治疗；耐药机制一、引言 乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中HR+/HER2-亚型约占全部乳腺癌的60%～70%，是发病比例最高的分子分型。在过去的十余年间，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗彻底改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。三项CDK4/6i（哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利）分别通过PALOMA、MONALEESA和MONARCH系列III期研究证实，联合内分泌治疗较单药内分泌治疗可显著延长PFS，且瑞波西利和阿贝西利已证实OS获益。目前，国内外各大指南均将CDK4/6i联合ET作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的标准方案。 然而，随着CDK4/6i联合ET在临床中的广泛应用，耐药问题日益突出。绝大多数患者在接受一线治疗后约10～28个月会发生疾病进展，进展后的最佳后续治疗策略迄今尚无统一标准。在多种探索中的二线治疗策略中，跨线使用CDK4/6i——即在疾病进展后继续使用或更换为另一种CDK4/6i联合ET——是临床关注度最高、争议也最大的方向之一。其理论依据在于：部分患者对CDK4/6i的耐药并非完全丧失对CDK4/6通路的依赖性，更换不同类型的CDK4/6i（尤其是具有更广泛激酶抑制谱的药物）可能克服耐药，继续带来临床获益。 近年来，MAINTAIN、PALMIRA、postMONARCH、PACE等多项前瞻性研究以及一系列真实世界研究和Meta分析相继报道，为跨线使用CDK4/6i的疗效提供了重要循证依据，但不同研究之间结果异质性显著，学界对这一策略的价值仍存在激烈争论。本文旨在系统梳理CDK4/6i跨线治疗的关键临床研究证据，从耐药机制、临床研究、指南推荐和未来方向四个维度，全面呈现该领域的当前认知与未来展望。二、CDK4/6抑制剂耐药的分子机制 理解耐药机制是探讨跨线策略合理性的基础。CDK4/6i的耐药机制极为复杂，可分为原发性耐药和继发性耐药两大类。原发性耐药指患者在一线治疗开始后短期内即出现疾病进展，通常提示肿瘤对CDK4/6i联合ET缺乏内在敏感性；继发性耐药则指患者初始获益后逐渐出现进展，涉及获得性分子改变。2.1 细胞周期通路相关改变 CDK4/6i的核心作用是抑制CDK4/6激酶活性，阻止Rb蛋白磷酸化，使细胞周期阻滞于G1期。因此，Rb1基因的功能缺失是最直接、最明确的耐药机制之一。Rb1缺失或突变可解除CDK4/6对细胞周期的控制，导致药物失效。真实世界多组学分析显示，进展后样本中RB1改变的频率显著升高。此外，Cyclin E1过表达和CDK2激活可绕过CDK4/6依赖性，通过替代性细胞周期驱动机制介导耐药。2.2 ER信号通路与旁路通路激活 内分泌治疗联合CDK4/6i的双重阻断策略中，任何一个通路激活都可能导致耐药。ESR1基因突变是内分泌治疗最常见的获得性耐药机制之一。ESR1突变（如Y537S和D538G）导致雌激素受体在无配体条件下持续活化，使肿瘤对芳香化酶抑制剂不敏感。研究表明，ESR1和RB1改变在进展后样本中均显著富集。 PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路的异常激活是另一条关键耐药途径。约40%的HR+乳腺癌存在PIK3CA突变，该突变持续激活PAM通路，促进细胞生存和增殖。此外，FGFR信号上调、FAT1抑癌基因缺失等也与耐药相关。2.3 ER依赖与非依赖性耐药的双轨演化 2025年发表于 Nature Communications 的真实世界多组学研究提供了耐药机制的重要洞见。通过对400例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的治疗前和进展后样本进行分析，研究者发现耐药机制存在三条分支：ER驱动型、ER共同驱动型和ER非依赖型。值得注意的是，ER非依赖型亚组从治疗前的5%增长至疾病进展后的21%，其特征为雌激素信号下调，伴随TP53突变、CCNE1过表达和Her2/基底样亚型富集。机器学习模型预测，ER依赖性肿瘤对ESR1和CDK4具有治疗依赖性，而ER非依赖性肿瘤则表现为CDK2依赖性，提示不同耐药机制需要差异化治疗策略。这一发现对跨线策略有重要启示：对于保持ER信号依赖性的肿瘤，更换CDK4/6i联合不同内分泌药物可能有效；而对于已转变为ER非依赖性的肿瘤，跨线CDK4/6i的获益可能有限。三、跨线治疗的关键临床研究证据3.1 关键前瞻性临床试验概述 目前，评估CDK4/6i跨线治疗的前瞻性临床试验主要包括MAINTAIN、PALMIRA、postMONARCH、PACE等。下表汇总了这些研究的核心设计与结果：研究名称阶段入组人数一线CDK4/6i跨线方案对照组主要结果（mPFS）HRMAINTAINII期120主要为哌柏西利瑞波西利+更换ET安慰剂+更换ET5.29 vs 2.76个月0.57PALMIRA II期 198 哌柏西利 哌柏西利+更换ET 单独更换ET 4.9 vs 3.6个月 0.84postMONARCHIII期368哌柏西利为主阿贝西利+氟维司群安慰剂+氟维司群6.0 vs 5.3个月0.73PACE II期 220 哌柏西利为主 哌柏西利+氟维司群 单药氟维司群 4.6 vs 4.8个月 1.113.2 关键研究的详细解读 MAINTAIN研究：换药跨线的阳性探索。MAINTAIN是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期研究，纳入既往CDK4/6i联合ET治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。患者被随机分配接受瑞波西利联合更换ET（研究者选择的氟维司群或依西美坦）或安慰剂联合更换ET。结果显示，瑞波西利+ET组的中位PFS为5.29个月，显著优于对照组的2.76个月（HR=0.57，P=0.006）。值得注意的是，MAINTAIN研究中多数患者一线使用哌柏西利，跨线换用瑞波西利获得了阳性结果，且PFS获益在各亚组中表现一致。这是目前唯一一个在研究设计时取得阳性结果的CDK4/6i跨线研究，属于同时更换CDK4/6i和内分泌治疗的策略探索。 postMONARCH研究：换用阿贝西利的III期验证。postMONARCH是迄今样本量最大、证据级别最高的跨线治疗III期临床试验，共纳入368例CDK4/6i联合内分泌一线治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，阿贝西利联合氟维司群组较安慰剂联合氟维司群组显著延长PFS，研究者评估的中位PFS分别为6.0个月和5.3个月（HR=0.72，P=0.02）。亚组分析显示，对于既往CDK4/6i治疗获益时间较长（超过12个月）的患者，跨线治疗的疗效更为显著；且跨线治疗的获益似乎独立于PIK3CA或ESR1的突变状态。然而，携带PIK3CA/AKT1/PTEN改变的人群获益趋势较弱（HR=0.86），提示通路改变可能削弱跨线疗效。postMONARCH研究进一步证实了从哌柏西利/瑞波西利换用阿贝西利的跨线策略具有临床价值。 PALMIRA研究：同药再挑战的阴性结果。PALMIRA是一项随机、开放标签的II期研究，调查哌柏西利再挑战联合二线ET是否优于单独二线ET。198例一线哌柏西利联合ET治疗后进展的HR+/HER2-ABC患者被随机分配至哌柏西利+ET组或单独ET组。结果显示，两组中位PFS分别为4.9个月和3.6个月（HR=0.84，P=0.149），差异未达到统计学显著性。尽管联合治疗组的6个月临床获益率在数值上优于单药ET组（41.9% vs 27.4%），但总体而言，PALMIRA研究未能证实同药再挑战的PFS获益。这表明，继续使用同一种CDK4/6i在疾病进展后可能获益有限。 PACE研究：继续同药的阴性验证。** PACE研究同样评估了在哌柏西利联合ET进展后继续使用哌柏西利联合氟维司群对比单药氟维司群的疗效，结果显示两组PFS无明显差异（HR=1.11），进一步支持继续使用同种CDK4/6i可能无效的结论。3.3 跨线治疗的系统综述与Meta分析 2025年发表于 Cancers 的一项系统综述和Meta分析纳入13项研究共1530例患者，评估了CDK4/6i跨线治疗的整体疗效。结果显示，跨线治疗策略总体带来中等程度的临床获益。亚组分析提示，高龄患者、既往未接受化疗者、无内脏转移者以及携带ESR1突变的患者可能从跨线治疗中获益更多。值得注意的是，初始接受哌柏西利作为CDK4/6i的患者（占96.3%）在跨线治疗中获益有限，提示不同药物的跨线策略可能存在差异。 另一项2026年发表于 Cancer Treatment Reviews 的系统综述和网络Meta分析纳入20项RCT共4716例患者，聚焦于CDK4/6i经治后的内分泌治疗策略，强调分子分层对治疗决策的重要性。在ESR1突变肿瘤中，口服SERD联合CDK4/6i或mTOR抑制剂显示出最佳疗效；在PI3K/AKT/PTEN突变肿瘤中，PAM通路抑制剂联合氟维司群和口服SERD联合CDK4/6i获益最大；而在野生型肿瘤中，换用CDK4/6i或PAM通路抑制剂均显示中等获益。3.4 真实世界研究证据 除前瞻性临床试验外，多项真实世界研究也为跨线治疗提供了重要补充。一项回顾性研究纳入82例HR+/HER2-ABC患者，评估跨线CDK4/6i治疗的临床获益。结果显示，总体中位PFS为7.6个月（95% CI：5.9-9.2）。值得注意的是，既往接受阿贝西利后进展、跨线换用哌柏西利的患者中位PFS达10.7个月，提示不同药物之间的互换方向可能影响疗效。Cox回归分析显示，肺转移和跨线治疗时更换ET是PFS的独立预测因素。安全性方面，血液学毒性是最常见的≥3级不良事件，未观察到致死性安全事件。3.5 汇总分析：同药再挑战与换药跨线的疗效差异 综合上述研究证据，可以得出一个清晰的分化趋势：继续使用同一种CDK4/6i（同药再挑战）效果有限，而更换为不同类型的CDK4/6i（同类换药）可能带来显著的PFS获益。PALMIRA和PACE研究一致显示，在哌柏西利进展后继续使用哌柏西利不能显著改善PFS；而MAINTAIN（换用瑞波西利）和postMONARCH（换用阿贝西利）均显示出有统计学意义的PFS改善。 这一差异可能与不同CDK4/6i的分子特性有关。阿贝西利具有更广谱的激酶抑制活性，除CDK4/6外还可靶向CDK1、CDK2、CDK7和CDK9，这些激酶已被证实与CDK4/6i耐药有关，提示阿贝西利可能在耐药后仍保留一定的抗肿瘤活性。此外，不同类型CDK4/6i的耐药谱可能存在差异，更换药物可以绕过由特定药物诱导的获得性耐药突变。四、跨线治疗的适用人群与生物标志物4.1 临床特征对跨线疗效的影响 多项研究的亚组分析提示，并非所有患者均能从跨线CDK4/6i治疗中获益。识别适宜人群是优化跨线策略的关键。目前较为一致的证据包括： 较长的初始治疗获益时间是跨线获益的积极预测因素。对于既往CDK4/6i治疗获益时间超过12个月的患者，跨线治疗的疗效更为显著。这一发现符合临床直觉：对CDK4/6i长期敏感的患者，其肿瘤可能仍保留对细胞周期阻断的依赖性，更可能从再次挑战中获益。 部分分子标志物与跨线治疗耐药相关。美国回顾性研究显示，血浆NGS检测出RB1缺失/突变、CDK4扩增及TP53突变的患者，对CDK4/6i跨线治疗反应不佳。这些分子标志物在未来或可作为排除跨线策略的重要参考。此外，PIK3CA/AKT1/PTEN通路的改变可能削弱跨线治疗的获益程度。4.2 液体活检与分子监测的指导价值 循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在跨线治疗决策中日益受到重视。ESR1突变的状态不仅影响内分泌治疗药物的选择（如优先选用氟维司群或口服SERD），也可作为判断是否继续CDK4/6i的参考指标。ctDNA动态监测还可能帮助及早发现耐药发生，从而指导治疗策略的及时调整。postMONARCH研究的转化分析提示，无论患者基线ctDNA中是否存在PI3K/AKT通路改变或ESR1突变，阿贝西利联合氟维司群组的治疗均有获益，尽管某些亚组样本量较小无法得出明确结论。五、指南推荐与临床实践现状5.1 CSCO指南 2025版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》明确推荐：对于既往接受CDK4/6i治疗后进展的HR+晚期乳腺癌患者，可使用另外一种CDK4/6i联合内分泌治疗作为治疗选择（II级推荐，2A类证据）。这是目前国内指南对跨线治疗最直接的推荐依据。指南同时强调，跨线治疗时应关注患者的前期治疗反应、分子分型特征以及耐受性等因素。5.2 NCCN与ESMO指南 NCCN指南推荐通过精准基因检测指导CDK4/6i经治患者的后续治疗，其中PAM通路抑制剂联合ET被认为是更为精准的治疗选择。ESMO 2025转移性乳腺癌指南在疾病进展后的治疗路径中，将“适合ET±TT”人群分为生物标志物指导的靶向联合方案路径，CDK4/6i跨线治疗可作为无明确靶点时的备选策略之一。 总体而言，跨线治疗虽已进入指南推荐，但推荐级别仍相对有限。目前CDK4/6i经治后暂无标准的后续治疗方案，跨线治疗只是众多探索方向之一，尚不能作为标准治疗全面推广。5.3 临床实践中的决策考量 在真实临床实践中，跨线策略的选择需综合考量以下因素：（1）患者一线治疗的反应深度与持续时间——长期获益者更值得尝试跨线；（2）耐药机制的分子特征——若存在RB1缺失或CDK2依赖性耐药，跨线效果可能有限；（3）患者对前一种CDK4/6i的耐受性——若因毒性停用而非进展，跨线换药具有明确合理性；（4）后续治疗的可及性与患者意愿——应充分告知跨线治疗的获益不确定性。六、挑战与未来方向6.1 当前争议与待解决问题 跨线使用CDK4/6i的策略虽已积累一定循证依据，但仍面临诸多未解难题。首先，不同研究结果异质性显著，PALMIRA阴性与MAINTAIN阳性结果之间的差异尚未得到完全解释。其次，除postMONARCH外，多数研究为II期或回顾性研究，样本量有限。此外，postMONARCH研究虽然达到了主要终点，但两组mPFS绝对差异仅为0.7个月，临床意义尚需更长期的OS数据佐证。目前的数据尚不足以支持将其作为标准治疗推广。6.2 新型治疗策略的挑战 除跨线策略外，CDK4/6i经治后的治疗选择正快速拓展。PAM通路抑制剂（如阿培利司、卡匹色替、伊那利塞）、口服SERD（如elacestrant、imlunestrant）、抗体药物偶联物（ADC，如T-DXd、SG）等新药的涌现，为患者提供了更多后线选择，也使治疗序列的优化更加复杂。如何在跨线治疗与新型靶向治疗之间作出合理选择，是未来临床实践的核心课题。6.3 未来研究展望 未来研究应重点关注以下几个方面：一是开展更大规模的III期研究，进一步明确跨线治疗的最佳适用人群和最佳药物组合；二是深化耐药机制的转化研究，开发能够预测跨线治疗疗效的可靠生物标志物，特别是将ER依赖性与非依赖性分型应用于临床决策；三是探索跨线治疗与新型药物（如口服SERD、PROTAC、新型CDK2抑制剂等）的联合策略；四是研究辅助CDK4/6i治疗后复发性乳腺癌的跨线价值——目前尚缺乏证据支持该人群中跨线使用CDK4/6i的有效性。七、结语 CDK4/6i跨线治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗策略优化的重要方向之一。现有研究表明，更换为不同类型的CDK4/6i联合内分泌治疗，可能为一线CDK4/6i联合ET进展后的患者带来PFS获益；而继续使用同一种CDK4/6i的获益有限。然而，跨线治疗的总体疗效仍属于中等水平，获益程度因药物类型、患者特征和耐药机制而异。在当前治疗选择日益丰富的背景下，跨线治疗应被视为众多后线策略之一，而非放之四海而皆准的标准方案。精准的分子分型和个体化决策是提升跨线治疗效果的关键。随着耐药机制研究的深入和新药研发的推进，我们期待未来能够建立基于生物标志物的精准治疗序列，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更长生存、更好生活质量的优化方案。 参考文献 [1] Pathak N, Kumar S, Gimenez DM, et al. 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神刊CA综述：HR+/HER2-转移性乳腺癌全程个体化治疗 原创 Akshara Singare 稻草人学习笔记 2026年2月14日 07:55 广东 体2026年1月12日《CA: A Cancer Journal for Clinicians》杂志在线发表了文章《Personalizing therapies over the course of hormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer》（激素受体阳性/HER2阴性转移性乳腺癌全程个体化治疗）。该综述系统阐述了HR+/HER2-转移性乳腺癌的最新治疗策略演变，重点强调了基于生物标志物（如ESR1、PIK3CA突变）的精准治疗路径。文章详细分析了CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法的一线治疗地位，以及耐药后针对不同通路的靶向药物（如PI3K/AKT/mTOR抑制剂、新型口服SERDs）和抗体偶联药物（如T-DXd、Sacituzumab Govitecan）的序贯应用。同时，作者探讨了液态活检在分子监测中的临床价值、肿瘤微环境对耐药的影响，以及患者报告结局在治疗决策中的整合意义，最终提出通过多组学研究和适应性临床策略进一步推动精准肿瘤学在该疾病领域的深化应用。我记得上次神刊发乳腺癌领域的综述，也是HR+领域的（2023年），感觉神刊偏爱这个领域的综述啊。再往前都是2020年的HER2+了。我想，神刊偏爱大概除了这个领域的占比在乳腺癌中比较大，还有一个重要的原因：这个领域进展越多，选择越多越迷茫。总有种拔剑四顾心茫然的感觉。 激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性转移性乳腺癌全程个体化治疗摘要激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌亚型占早期和转移性乳腺癌（MBC）病例的大多数。该型转移性乳腺癌的病程相对较长但存在个体差异，且肿瘤间和肿瘤内异质性显著。内分泌治疗仍是其治疗的基石，但几乎所有患者最终都会产生耐药性，目前针对这一问题，临床上正越来越多地采用生物靶向药物和新一代细胞毒性药物。本文综述了目前对HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌生物学特征的认识，重点阐述了原发性和获得性耐药的机制，包括驱动性基因组改变，这些改变与临床因素共同指导治疗方案的选择和排程。作者明确并探讨了基因组和转录组谱分析对治疗选择的指导价值，以及在治疗决策中如何考量药物不良反应和患者整体体验。本文还综述了靶向治疗的研究进展，如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂、蛋白激酶B（AKT）抑制剂和新一代雌激素受体降解剂，同时介绍了抗体偶联药物的应用拓展以及生物标志物指导的泛肿瘤生物治疗。作者还探讨了不断发展的生物学概念，包括肿瘤微环境对耐药性和疾病进展的影响，并分析了浸润性小叶癌独特的临床行为及当前的治疗策略。近期临床试验的新数据有望完善基于临床和生物标志物的治疗算法，改善HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者的预后。持续的多组学研究和适应性临床策略对于将精准肿瘤学进一步应用于这一最常见的转移性乳腺癌亚型至关重要。值得注意的是，患者报告结局、共同决策和真实世界证据在制定综合护理方案、诊疗指南和相关政策方面的作用日益凸显。现代治疗格局的核心是个体化治疗策略，即在疾病全程整合临床特征、生物标志物和患者偏好。文章大纲如下：引言转移性乳腺癌是美国乃至全球女性癌症相关死亡的主要原因之一，也是乳腺癌死亡的首要原因。尽管治疗取得了显著进展，但转移性乳腺癌患者的预后仍较差，5年总生存期（OS）约为32% ，且受多种临床和生物学因素影响，患者的生存期存在显著差异。根据美国癌症协会的数据，约30% 的早期乳腺癌患者最终会发生远处转移，5% ~8% 的患者初诊时即为原发性转移性乳腺癌。美国任何时期都有超过20万名转移性乳腺癌患者。约60% ~70% 的转移性乳腺癌为HR阳性，其特征是肿瘤细胞中存在雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）。根据美国临床肿瘤学会和美国病理学家学院的生物标志物分类标准，免疫组化分析中若1% ~100% 的肿瘤细胞核显示ER/PR阳性，则乳腺癌被归为ER阳性/PR阳性；若1% ~10% 的细胞核显示ER和/或PR阳性，则归为ER/PR低表达，此类患者的预后可能更接近ER阴性/PR阴性乳腺癌。HER2阴性肿瘤细胞无HER2过表达或其编码基因ERBB2扩增。雌激素暴露被认为是HR阳性乳腺癌发生的关键驱动因素，因此，靶向ER及其相关信号通路是该亚型乳腺癌治疗的核心手段。过去十年间，多种新型治疗药物与先进的肿瘤细胞和基因组分析技术相结合，显著改善了患者的无病生存期和总生存期，同时也提升了患者报告结局（PROs）和健康相关生活质量。本文为叙述性综述，聚焦HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌，总结了其发病机制认知和治疗模式的发展进展，重点强调内分泌治疗联合新型靶向药物的治疗转变。本文的另一个目的是为读者提供适用于疾病全程的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌治疗分析和决策路径。综述中纳入了患者的常见关注问题，以促进医护人员与患者及家属的有效沟通，并让其参与治疗决策。在本综述的概念构思和撰写过程中，作者与一位乳腺癌研究者、幸存者兼患者倡导者合作，融入了其视角和科学见解。同时纳入了患者报告结局和治疗负担相关数据，确保证据整合过程始终以患者体验为导向。转移性乳腺癌的诊断确立转移性乳腺癌的评估采用多模态方法，旨在明确疾病播散的部位、范围和肿瘤细胞特征。有早期乳腺癌治疗史的患者和原发性转移性乳腺癌患者的临床表现差异较大，既可出现急性、明显的症状，也可表现为隐匿、渐进的播散性疾病体征和症状，包括局限性或游走性疼痛、乏力、气短、胃肠道症状（有时不典型）、乳腺、淋巴结或皮肤新发肿块、头痛、头晕或视觉改变。全身影像学检查技术如计算机断层扫描（CT）、正电子发射断层扫描（PET）和核素骨显像，常用于识别和明确肺、肝、骨等部位的转移灶。增强磁共振成像对评估中枢神经系统受累和疑似脊髓压迫尤为重要。一旦发现局部区域疾病复发，均应进一步检查排除远处转移。实验室检查应包括全血细胞计数、肝肾功能检测，也可检测癌抗原CA15-3、CA27-29等肿瘤标志物；此类标志物虽无法单独用于诊断，但可用于监测肿瘤活性和治疗反应。凡因症状发现或常规检查、影像学偶然发现的可疑肿块或病灶，均应行活检。软组织和内脏肿块的肿瘤细胞含量通常高于骨和胸腔积液标本，但后者经检测也可得到可解读的结果，只是诊断不确定性或诊断失败的风险更高。芯针活检（14~18号针，在安全可行的前提下优先选用粗针）优于细针穿刺活检，因粗针活检能保留组织结构，便于免疫组化染色解读，且可获得足量标本用于全面基因组测序。活检标本的ER、PR、HER2状态，以及三阴性转移性乳腺癌的程序性死亡配体1（PD-L1）状态，是指导初始全身治疗方案选择的关键。一项纳入近万名患者的汇总研究显示，原发灶与转移灶的ER、PR、HER2状态不一致率分别为20% 、33% 和8% 。对于部分转移性乳腺癌初诊患者，尤其是存在内分泌耐药证据且适合使用inavolisib等靶向药物的患者，二代测序可能具有一定指导价值（详见下文PI3K/AKT/mTOR通路靶向治疗）。但对于大多数患者，全面基因组检测在疾病进展时的指导价值更高，此时既往存在或新发的突变（如ESR1突变）可为后续治疗选择提供依据。美国国家癌症研究所癌症控制与人口科学部明确了晚期癌症（如转移性乳腺癌）研究的五大关键空白领域：流行病学与监测、症状管理、社会心理学研究、医疗服务提供和健康行为。健康教育和支持规划应从诊断之初即启动，因为治疗目标沟通和预先医疗规划是整体治疗规划的必要组成部分。应采用现有工具系统评估患者的特殊临床情况，如高龄、衰弱、合并症、情绪/心理/精神需求，并根据需要进行合理转诊。雌激素受体阳性转移性乳腺癌治疗的发展历程：历史视角1896年，乔治·比特森爵士发表了一例双侧卵巢切除术治疗局部晚期乳腺癌后肿瘤消退的病例报告。该患者首次哺乳时发现乳腺小肿块，后自行消退，但再次妊娠后2年肿块迅速增大。比特森通过观察发现，良性和恶性乳腺增生均与月经周期相关，因此推测卵巢的功能与乳腺肿瘤的发生相关。他还援引了多项哺乳动物中泌乳与动情周期呈负相关的研究结论，以及兔卵巢切除术后乳腺增生上皮组织转化为脂肪组织的观察结果。随后，他报道了99例晚期乳腺癌患者的扩大研究系列，结果显示24例行手术去势的患者临床症状改善，但同时也指出并非所有乳腺癌都对该治疗敏感。尽管卵巢切除术已成为乳腺癌的公认治疗手段（后被卵巢放疗、促性腺激素释放激素类似物药物抑制替代），但直到20世纪50年代雌激素被发现、其受体被分离并定量后，乳腺癌内分泌治疗的科学基础才得到更广泛认可，内分泌治疗也开始在临床中广泛应用。随着对雌激素生物合成通路的深入理解，临床上开始采用序贯外科内分泌干预手段，如肾上腺切除术和垂体切除术，用于治疗出现临床耐药的患者。化疗成为淋巴瘤等高度侵袭性血液系统恶性肿瘤的有效治疗手段后，尤其是非交叉耐药联合化疗方案的应用，化疗也成为转移性乳腺癌的首选治疗。这一转变的动因包括化疗在辅助治疗中的成功应用，以及Cooper方案（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、长春新碱、泼尼松，后多柔比星替代部分药物）一线治疗转移性乳腺癌的快速疗效。但化疗的应用受限于其显著的毒性和有限的长期生存获益。临床医生为追求强效治疗，烷化剂、蒽环类、紫杉类药物的应用日益广泛，最终将剂量强度提升至需要自体骨髓和干细胞支持的水平。此类高强度化疗方案虽改善了无病生存期，但并未提高总生存期，因此自体骨髓和干细胞支持目前已不再用于乳腺癌的现代治疗。选择性ER调节剂的问世，尤其是最初作为避孕药研发的他莫昔芬，彻底改变了HR阳性乳腺癌的治疗格局。后续的内分泌治疗药物如氨鲁米特（抑制芳香化酶和肾上腺轴）、氟甲睾酮（雄激素）因毒性过大，最终被芳香化酶抑制剂（AIs，如阿那曲唑）、ER降解剂（如氟维司群）等靶向性更强的药物替代。多项研究探讨了临床耐药出现后序贯治疗的应用价值。随机临床试验证实，这些靶向内分泌药物不仅能带来治疗获益，还能通过减少化疗相关不良反应提升患者生活质量，在疾病早期治疗中该优势更为显著。多项研究表明，对于绝经后女性，芳香化酶抑制剂相较于他莫昔芬等传统内分泌治疗药物疗效更优、不良反应更少，且无他莫昔芬相关的血栓事件和子宫内膜增生/癌风险。对于既往未接受过内分泌治疗的患者，氟维司群作为初始治疗的无进展生存期（PFS）优于芳香化酶抑制剂，但总生存期无显著差异；但因氟维司群需每月注射，使用不便，通常用于二线及后线治疗。随着内分泌治疗在临床的广泛应用，区分内分泌治疗敏感型和耐药型乳腺癌对制定个体化有效治疗策略至关重要。多种临床和生物学因素与内分泌治疗的反应程度和持续时间相关，但尚无单一因素可独立预测疗效，因耐药的发生可能由多种驱动因素共同介导。原发性HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者（既往未接受过内分泌治疗）和完成辅助内分泌治疗后复发时间>2年的患者，对内分泌治疗的敏感性更高。十多年来，临床医生一致建议将内分泌治疗作为初诊HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌（无论复发或原发性转移）的首选初始治疗，联合细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂（CDKis）是该治疗策略的重要进展，相关内容将在其他部分详述。越来越多的文献综述、汇总分析和随机试验证实，内分泌治疗联合生物治疗相较于单纯内分泌治疗，无进展生存期相当且患者生活质量更优，即使对于合并内脏危象的患者也是如此。例外情况可能包括ER低表达（<10% ）的患者，以及经分子（RNA）谱分析判定为内分泌耐药型基底样内在亚型的患者（该亚型多见于三阴性乳腺癌）。但后者临床较为罕见，目前尚无前瞻性对照试验证实化疗对此类患者的优越性。激素受体阳性乳腺癌的生物学和病理生理学特征ER信号通路参与多种细胞组织类型的正常发育和维持，同时通过经典和非经典机制在HR阳性/HER2阴性乳腺癌的发生和转移中发挥核心作用。经典通路中，ER与雌激素结合后转位至细胞核，与共激活因子、共抑制因子结合，并结合于靶基因的雌激素反应元件（特定的短DNA序列），启动基因转录。这些靶基因包括促进细胞周期G1期向S期转换的CCND1、抗凋亡蛋白BCL2，以及其他促进细胞增殖、分裂和侵袭的基因。他莫昔芬等选择性ER调节剂、卵巢抑制联合芳香化酶抑制剂的雌激素剥夺疗法，以及氟维司群、依拉司群、伊姆鲁司群等选择性ER降解剂（SERDs），均可靶向作用于该经典通路。与之相反，非经典ER信号通路为膜启动的非基因组通路，可激活激酶级联反应，即使在无雌激素的情况下也能促进肿瘤发生（图1），如PI3K/AKT、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。常见的体细胞突变包括PI3K催化亚基α（PIK3CA）的激活突变，该基因编码参与细胞增殖信号传导的PI3K酶α催化亚基，此类突变可导致内分泌治疗耐药。AKT1的特定突变（尤其是热点突变E17K）也可激活PI3K信号通路。PIK3CA突变通常为截短突变，即突变既存在于原发肿瘤，也持续存在于疾病进展后的肿瘤中，且疾病进展过程中可出现其他新发突变。磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）是PI3K/AKT信号通路的负性调节因子，其编码基因作为抑癌基因，发生功能缺失突变可导致PI3K通路失控性激活，进而促进肿瘤增殖和存活。此外，ER信号通路可抑制促凋亡因子，使癌细胞逃避程序性细胞死亡。ER信号通路还通过多种级联效应参与肿瘤发生，包括促进血管生成、诱导免疫逃逸、增强间充质特征（促进转移和耐药）。图1 HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌关键分子通路的治疗意义图中展示了肿瘤增殖的驱动因素及相关治疗药物。-表示抑制；+表示激活；AKT：蛋白激酶B；CDK2：细胞周期蛋白依赖性激酶2；CDK4/6：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6；ER：雌激素受体；HER2：人表皮生长因子受体2；HR：激素受体；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；P：磷酸化；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；Rb：视网膜母细胞瘤蛋白。内分泌治疗耐药机制内分泌治疗及其他治疗耐药的生物学机制尚未完全阐明，本文将探讨目前已知的耐药驱动因素和疾病行为相关调节因子。临床上，内分泌治疗耐药可分为原发性（固有性）和继发性（获得性）。尽管耐药的发生呈连续性，但原发性耐药肿瘤定义为：辅助内分泌治疗2年内复发，或转移性乳腺癌一线内分泌治疗6个月内疾病进展。继发性耐药肿瘤则定义为：辅助内分泌治疗2年后复发、完成辅助内分泌治疗12个月内复发，或转移性乳腺癌内分泌治疗启动≥6个月后疾病进展。初始治疗后复发时间越长，患者预后越好，但原发性转移性乳腺癌患者的预后也相对较好。二代DNA测序技术的问世，彻底改变了多种关键基因组改变的检测方式，这些改变影响肿瘤行为和治疗反应，有助于深入理解肿瘤生物学特征，并将该信息实时整合到临床诊疗中。这些基因组改变大致可分为功能获得性改变（致癌突变/扩增/融合）和功能缺失性改变（缺失/丢失、移码突变、表观遗传基因沉默改变），详见表1。染色体不稳定性与治疗预后不良相关，部分原因是其可促进致癌基因组异常。常见的拷贝数变异如1q、8q扩增和16q、17p缺失，可导致促增殖、促耐药受体的异常高表达，因此这些变异可提供额外的预后信息。肿瘤内异质性和克隆选择驱动肿瘤向更具侵袭性的表型发展并产生耐药，这为临床治疗带来了持续挑战，也强调了疾病全程个体化治疗的必要性。表1 激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性转移性乳腺癌的基因组异常及相关靶向治疗基因功能异常类型生物学效应美国食品药品监督管理局批准治疗方案研究中/研发阶段治疗药物正在进行/相关临床试验ESR1雌激素受体、转录因子体细胞激活突变（如Y537S、D538G）雌激素受体组成性激活、内分泌治疗耐药Elacestrant ImlunestrantCamizestrant、Lasofoxifene、vepdegestrant选择性雌激素受体降解剂/雌激素受体靶向治疗试验（口服选择性雌激素受体降解剂、蛋白水解靶向嵌合体）PIK3CAPI3K通路激活体细胞激活突变（如H1047R、E545K）PI3K通路过度激活、内分泌治疗耐药Alpelisib或capivasertib+氟维司群 Inavolisib+氟维司群+palbociclibGedatolisib、RLY-2608、STX 478新一代PI3K抑制剂试验AKT1PI3K/AKT/mTOR信号传导体细胞激活突变（如E17K）AKT过度激活Capivasertib+氟维司群Ipatasertib、突变选择性AKT1抑制剂AKT/mTOR抑制剂试验PTEN抑癌基因、PI3K负性调节体细胞功能缺失突变/缺失PI3K/AKT过度激活Capivasertib+氟维司群AKT抑制剂、研发中的mTOR抑制剂AKT/mTOR抑制剂试验BRCA1/2DNA损伤修复（同源重组）胚系或体细胞突变同源重组缺陷、对DNA损伤敏感Olaparib、Talazoparib（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂）其他DNA损伤修复靶向药物（如ATR抑制剂、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联合用药）同源重组缺陷靶向治疗试验ERBB2（HER2）受体酪氨酸激酶体细胞激活突变（如S310F、V777L）HER2组成性激活无Neratinib+曲妥珠单抗+氟维司群HER2靶向治疗试验（如neratinib/HER2抗体/内分泌治疗联合方案）FGFR1/2受体酪氨酸激酶体细胞突变、扩增内分泌治疗耐药、增殖信号激活无Erdafitinib、rogaratinib（成纤维细胞生长因子受体抑制剂）a成纤维细胞生长因子受体靶向治疗试验注：AKT：蛋白激酶B；DDR：DNA损伤修复；ER：雌激素受体；FGFR：成纤维细胞生长因子受体；FGFRis：成纤维细胞生长因子受体抑制剂；HER2：人表皮生长因子受体2；HRD：同源重组缺陷；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；PARPi：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；PROTAC：蛋白水解靶向嵌合体；SERD：选择性雌激素受体降解剂；SERM：选择性雌激素受体调节剂。 a 尚未获批用于乳腺癌治疗。固有性内分泌耐药肿瘤细胞从治疗初始即可逃避内分泌治疗的作用，导致初始治疗反应不佳。ER低表达、PR（ER依赖性基因）缺失是与复发时间缩短相关的常见因素。尽管大多数固有性耐药病例尚未发现明确的驱动因素，但PI3K/AKT/mTOR通路的分子改变可激活不依赖雌激素的替代生存信号（非经典通路），介导耐药的发生。此外，肿瘤可通过受体酪氨酸激酶（如HER2、成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）、胰岛素样生长因子1受体（IGF1R））介导的交叉对话，或PI3K/AKT/mTOR通路改变激活替代非经典信号通路，尤其在管腔B型和HER2阳性肿瘤中，可导致对内分泌治疗的相对耐药。神经纤维瘤蛋白1由NF1基因编码，负性调节RAS/MAPK通路；该蛋白的缺失在 endocrine耐药肿瘤和CDK4/6抑制剂治疗后进展的肿瘤中高发，被证实与内分泌治疗耐药相关。此外，ER表达水平的改变或不同ER剪接变体的存在也可影响治疗反应。尽管TP53体细胞突变在ER阴性乳腺癌中更常见，但在ER阳性乳腺癌患者中，该突变的存在也与预后不良相关，可能与细胞周期调控和凋亡调节受损有关。转录组（RNA）分析如基因表达芯片，目前主要用于指导早期乳腺癌的辅助治疗，但部分预测转移性乳腺癌预后的转录组分析数据可为未来临床实践提供依据。例如，一项纳入三项MONALEESA试验的汇总分析，对580例接受一线ribociclib联合内分泌治疗的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者进行了PAM50检测，结果显示管腔A型患者的中位总生存期为68个月，管腔B型为59个月，HER2富集型为40个月，罕见的基底样亚型为19个月（该亚型通常为三阴性，仅占所有患者的2.4% ）；对照组患者的预后同样呈现上述趋势，与基底样亚型无法从内分泌治疗中获益的预期一致。转录组分析也可用于预测内分泌治疗敏感性。Sinn等开展的研究中，构建并验证了18基因表达特征SETER/PR指数，用于预测HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者的内分泌治疗敏感性；该研究纳入140例转移性乳腺癌患者，结果显示活检标本的SETER/PR指数评分越高，患者的无进展生存期和总生存期显著越长。该检测方法目前正进一步验证其作为内分泌敏感性预测标志物的价值，但仅适用于ESR1野生型患者，因ESR1激活突变可导致评分假性升高。与之相反，获得性内分泌治疗耐药发生于初始对治疗敏感、后逐渐失去反应的肿瘤。ESR1（编码ER的基因）突变多见于接受芳香化酶抑制剂或氟维司群等雌激素剥夺治疗后的患者，此类突变通常发生于配体结合域，尤以Y537S和D538G突变常见，可导致ER不依赖配体的激活，进而引发内分泌治疗耐药并增加肿瘤侵袭性，因此需要更换治疗策略以克服耐药。串联突变（多个ESR1突变同时存在）可进一步增强ER的组成性激活，加重内分泌治疗耐药。抑癌基因RB1的突变也可介导治疗耐药。RB1通过抑制调控细胞周期进入的E2F转录因子，在细胞周期G1-S期转换的调控中发挥核心作用。palbociclib、ribociclib、abemaciclib等CDK4/6抑制剂通过维持RB1的活化状态（低磷酸化），使其与E2F转录因子持续结合，从而抑制E2F的活性，阻止细胞失控性增殖。但RB1因失活突变或基因沉默导致的功能缺失，可使细胞周期G1-S期转换脱离CDK4/6的调控，导致此类抑制剂（以及单纯内分泌治疗）失效。一项对临床试验患者肿瘤标本的回顾性分析显示，基线时为RB1缺陷型的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者，接受CDK4/6抑制剂治疗后的无进展生存期显著短于RB1野生型患者；RB1突变型患者的中位无进展生存期约为3.7个月，而RB1野生型患者接受palbociclib或ribociclib治疗后的中位无进展生存期为9~12个月。RB1缺失既可出现于基线（提示原发性耐药），也可出现于疾病进展后（基线时为野生型，提示获得性耐药）。上述研究结果证实，RB1缺失是CDK4/6抑制剂原发性和获得性耐药的预测生物标志物。新数据表明，肿瘤RB1缺失的患者对内分泌/生物治疗普遍耐药，因此可能更早从化疗（包括抗体偶联药物）中获益。深入理解原发性和获得性耐药机制，有助于制定优化的治疗规划，尽管并非所有耐药表型都能通过特定的基因组改变解释。值得注意的是，转移性疾病的耐药机制不仅源于基因组改变，还与表观遗传改变等尚未完全阐明的现象相关，如染色质结构改变和其他基因沉默机制。尽管表观遗传治疗尚未应用于临床，但该策略为靶向染色质生物学和其他非基因组改变的个体化治疗提供了广阔前景。克隆进化可能从辅助治疗初始即开始，并在后续多线治疗的选择压力下沿多种进化路径持续发展，这一研究领域有望开发出基于合理设计的新型治疗方案。因此，需要进一步深入研究耐药的基础生物学机制，为合理的药物研发提供依据。该领域的突破需要收集肿瘤组织并进行多组学分析，理想情况下应获取患者治疗前、治疗有效后和/或治疗进展后的配对标本。目前，大型新型治疗临床试验中已越来越多地纳入肿瘤组织收集环节，这需要患者、患者倡导者、临床研究者、监管专家、基础科学家，以及生物信息学、药物化学和药理学专家等关键利益相关者的参与。诊断检测的复杂性和结果等待时间可能会给患者带来心理负担，我们发现，向患者解释检测的目的是获取基础生物学信息以制定个体化治疗方案，有助于患者参与治疗决策，并更好地理解整体治疗策略。肿瘤微环境对激素受体阳性乳腺癌生物学特征的影响肿瘤微环境（TME）在HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的进展和治疗反应中发挥重要作用。肿瘤微环境由细胞外基质和多种细胞成分组成，包括癌细胞、基质细胞、免疫细胞等具有独特免疫表型和功能的细胞群，这些成分动态相互作用，共同影响肿瘤行为。肿瘤微环境细胞产生的细胞因子和其他可溶性因子可调节免疫和炎症反应，直接作用于肿瘤细胞，也被视为肿瘤微环境的组成部分。肿瘤微环境通过多种机制影响HR阳性乳腺癌的生物学特征：第一，为肿瘤细胞提供支持性微环境，增强其存活、增殖和转移能力；第二，癌细胞与肿瘤微环境的相互作用可触发上皮-间质转化，这一多基因过程使癌细胞获得侵袭能力，并发生其他发育改变（如免疫下调、上皮蛋白和细胞功能丢失），进而增加肿瘤侵袭性和治疗耐药；第三，基质细胞和免疫成分分泌的因子可通过生长因子信号传导和代谢适应促进肿瘤增殖；第四，肿瘤内部可出现缺氧区域，导致癌细胞代谢改变，而营养竞争、缺氧应激及基质和免疫来源因子驱动的代谢改变，可进一步增强肿瘤微环境内肿瘤的侵袭性、免疫抑制和治疗耐药。肿瘤微环境中癌细胞与基质细胞的相互作用通过多种效应驱动肿瘤进展。肿瘤相关成纤维细胞、脂肪细胞、内皮细胞等基质成分分泌的细胞因子、生长因子和细胞外基质蛋白，可构建肿瘤支持性微环境，增强肿瘤细胞的侵袭性和转移能力。例如，基质细胞产生的白细胞介素6可激活JAK/STAT、PI3K、RAS、NF-κB等信号通路，促进肿瘤细胞增殖、存活和耐药。同时，肿瘤细胞可主动调控周围基质以促进自身增殖和存活，如改变细胞外基质的组成和结构，促进细胞迁移和侵袭；基质金属蛋白酶等酶可降解细胞外基质成分，使肿瘤浸润周围组织。此外，肿瘤细胞分泌的分子可招募基质细胞至肿瘤微环境，进一步强化基质的支持作用；这些相互作用还可能影响药物代谢或增强药物外排，使癌细胞对治疗更耐药。肿瘤微环境中通常富含调节性T细胞、髓系来源抑制性细胞等免疫抑制性免疫细胞，这些细胞可通过抑制细胞毒性T细胞的活性、构建免疫耐受微环境进一步削弱抗肿瘤免疫，最终促进肿瘤进展。免疫检查点是肿瘤微环境免疫抑制的关键机制之一，例如肿瘤细胞表达的PD-L1与T细胞表面的程序性死亡蛋白1（PD-1）结合，可抑制T细胞的激活和功能，减弱免疫反应，使癌细胞得以逃避免疫监视。乳腺癌不同亚型的免疫耐药存在差异，免疫逃逸在三阴性乳腺癌中最为显著，但HR阳性/HER2阴性乳腺癌也具有该特性，尤以管腔B型和高级别肿瘤为甚。HR阳性乳腺癌通常肿瘤突变负荷（TMB）较低、免疫浸润减少，单细胞测序证实CDK4/6抑制剂治疗后可出现免疫抑制性微环境。上述研究结果表明，免疫耐药在HR阳性乳腺癌中的作用可能比以往认知的更重要，但该发现的临床转化应用仍有限。目前已有针对特定HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者的免疫治疗专项试验，PACE试验中，氟维司群联合palbociclib加用免疫检查点抑制剂avelumab，相较于单纯氟维司群，患者的中位无进展生存期有所改善（8.1个月 vs 4.8个月），但差异无统计学意义；且该获益在ESR1或PI3KCA突变肿瘤中更显著。上述结果为探索性结论，尚需更大规模的生物标志物驱动研究验证。小叶型转移性乳腺癌浸润性小叶癌（ILC）占所有乳腺癌病例的10% ~15% ，其转移性病变以HR阳性/HER2阴性亚型为主，因此总体对内分泌治疗敏感。尽管浸润性小叶癌的诊断和治疗与浸润性导管癌相似，但其独特的生物学特征可能导致治疗策略的差异。此类肿瘤常因基因组功能缺失突变或表观遗传沉默导致CDH1（E-钙粘蛋白）缺失，而CDH1缺失可增加细胞迁移和侵袭能力，可能与疾病的高侵袭性相关。浸润性小叶癌的肿瘤结构与浸润性导管癌不同，其细胞间黏附缺失，镜下表现为肿瘤细胞呈单行排列，而非形成边界清晰的肿瘤肿块；该特征也体现在宏观层面，因此浸润性小叶癌的影像学检测和临床疗效、疾病进展监测难度更高。浸润性小叶癌的分子特征与浸润性导管癌无显著差异，仅有少数例外，如更易出现ERBB2（编码HER2受体的基因）组成性激活突变的克隆选择（见表1）。经治浸润性小叶癌患者还可出现载脂蛋白B信使RNA编辑催化酶（ApoBEC）基因组特征，该特征由胞苷脱氨酶介导，可导致多种癌症的高突变性，在浸润性小叶癌中尤为显著；这一特征可导致肿瘤突变负荷显著升高，预测患者对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗耐药，且可能对免疫检查点抑制剂敏感（见表1）。但浸润性小叶癌通常对细胞毒性化疗耐药，可能与其增殖率较低相关。由于浸润性小叶癌患者在大多数临床试验中代表性不足，新型药物如口服选择性雌激素受体降解剂、抗体偶联药物、免疫治疗对其疗效的前瞻性数据仍有限，因此需要开展专项研究，明确这一独特组织学亚型的最佳治疗方案。转移性乳腺癌的分子监测治疗前后肿瘤标本的临床评估，有助于进一步阐明驱动耐药的生物学适应机制，为制定克服内分泌治疗失败的新型策略提供依据。长期的内分泌治疗和靶向药物（如CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂）选择压力，可导致克隆选择和肿瘤适应。鉴于转移性乳腺癌的空间和时间异质性，重复肿瘤组织活检和/或液体活检的序贯活检，有望明确肿瘤进化特征、发现新发耐药机制、制定个体化治疗策略。但序贯活检的最佳时机和频率尚未确定，需根据临床情况个体化制定。液体活检技术可分析循环肿瘤DNA（ctDNA），其检测性能不断提升、成本逐步降低，能够更灵敏地检测出可行动突变（包括ESR1等亚克隆突变），并更早监测肿瘤进化。将ctDNA监测与临床评估相结合，可为转移性乳腺癌的管理提供更全面的策略，确保治疗方案与肿瘤最新的分子特征匹配。外周血ctDNA水平与肿瘤负荷和治疗反应相关：治疗周期内总ctDNA水平下降提示治疗有效，而水平稳定或升高可能提示治疗耐药或疾病进展。目前，疾病状态的确认仍需影像学检查和临床评估，检测分子监测用于指导治疗调整时机和治疗选择的试验正在进行或规划中。肿瘤DNA释放率的分析前变量，以及检测低突变等位基因频率的试验灵敏度限制，是该技术应用的潜在制约因素。PADA-1试验证实了分子监测联合适应性全身治疗策略的潜在临床价值。接受palbociclib联合芳香化酶抑制剂治疗的患者，若ctDNA中出现ESR1突变但无临床进展，被随机分为更换氟维司群联合palbociclib组和继续芳香化酶抑制剂联合palbociclib组；结果显示，更换氟维司群组患者的无进展生存期显著优于继续芳香化酶抑制剂组（11.9个月 vs 5.7个月，风险比0.61），但两组的总生存期尚无显著差异。同样，Ⅲ期SERENA-6试验显示，接受芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂治疗的患者，若系列ctDNA检测发现ESR1突变但无临床进展，更换口服选择性雌激素受体降解剂camizestrant后的中位无进展生存期为16.0个月，显著长于继续芳香化酶抑制剂治疗组（9.2个月）。两组的总生存期无显著差异，后续治疗的至第二次疾病进展时间无显著差异且数据尚未成熟；至第二次疾病进展时间可能是验证该技术临床价值的最佳终点，但该试验为非对称适应性设计，对照组临床进展后未使用camizestrant，因此难以区分分子监测指导早期治疗调整与camizestrant本身的治疗获益。未来采用分子分层指导多方案选择的试验，有望加快药物研发并优化治疗调整时机。从患者角度而言，临床状态的持续监测（包括治疗反应）需要频繁的影像学检查和体格检查；疾病进展时可能需要再次行肿瘤活检，因药物暴露和侵袭/转移的选择压力，HR和HER2状态可能发生改变。重要的是，需向患者及其家属/照护者解释这些检查的目的，并制定详细的诊疗流程，包括疾病进展时再次活检、ctDNA检测、影像学检查、潜在的治疗调整等关键节点。ctDNA分析的一个实际局限性是不确定潜能的克隆性造血（CHIP）的存在，即年龄相关的造血系统突变可能被检测到，并被误判为肿瘤来源的改变。从患者角度而言，需向其解释外周血中检测到的突变并非均来源于癌症，区分不确定潜能的克隆性造血与肿瘤来源的突变，对于避免不恰当的治疗选择至关重要。目前不确定潜能的克隆性造血尚无标准治疗方案，但该状态与血液系统恶性肿瘤和非恶性疾病（心脏、神经血管、胃肠道、肾脏、自身免疫性疾病）的发病风险升高相关，因此合理的做法是将此类患者转诊至多家学术中心进行监测，并参与相关临床试验。鉴于该疾病的复杂性和多阶段特点，在治疗的关键节点关注患者的偏好和耐受限度、充分讨论治疗选择，显得尤为重要。激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性转移性乳腺癌的治疗路径在HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的管理中，决策支持对于优化治疗选择、改善患者预后至关重要，这需要整合临床指南、基因组谱分析数据，以及患者既往内分泌治疗反应、合并症、体能状态等个体因素。多学科肿瘤诊疗团队和先进的决策支持系统，可通过整合基因组测序、患者报告结局和最新临床试验数据，帮助临床医生制定复杂的治疗算法。尽管人工智能在肿瘤学研究和药物研发中的应用日益广泛，但目前其在临床管理和多学科肿瘤诊疗团队决策中的应用仍有限。一项评估研究显示，人工智能在多学科肿瘤诊疗团队决策中的意见与专家共识并非始终一致，这提示在常规应用前，需谨慎整合并严格验证这些工具。本文将详细阐述美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌治疗方案及相关证据（总结于图2），并概述该快速发展领域中新型治疗的研究方向。CDK4/6抑制剂在转移性乳腺癌一线和二线治疗中的应用尽管内分泌治疗取得了显著疗效，但几乎所有患者最终都会产生耐药，这仍是临床亟待解决的难题。生长因子受体通路激活是内分泌治疗耐药的关键驱动因素（见图1），而细胞周期失调是癌症的标志性特征，针对该靶点研发的选择性CDK4/6抑制剂可特异性靶向细胞周期G1-S期转换，为临床治疗提供了新的方向。一线治疗中，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的标准治疗方案，无治疗禁忌证的患者均推荐使用。对于辅助内分泌治疗期间或12个月内疾病进展的患者，其对一线CDK4/6抑制剂治疗的反应持续时间显著缩短；若存在PIK3CA突变，推荐使用突变选择性PI3K抑制剂inavolisib（详见下文PI3K/AKT/mTOR通路靶向治疗）。美国获批的三种CDK4/6抑制剂的关键获批试验见表2，例如，Ⅲ期随机试验PALOMA-2纳入绝经后HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌女性患者，结果显示palbociclib联合来曲唑的中位无进展生存期为24.8个月，显著长于单纯来曲唑组（14.5个月），疾病进展风险降低42% （风险比0.58），但两组的总生存期无显著差异；3/4级中性粒细胞减少是最常见的不良反应。图2 初发复发性或原发性激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性转移性乳腺癌的临床治疗路径：1 适用于二线及后线的特定患者，以及符合inavolisib用药标准的内分泌耐药患者；2 对于疾病快速进展或肿瘤负荷高的特定患者，可考虑化疗；3 尤其适用于不适合其他生物靶向治疗、无症状或症状轻微，且既往CDK4/6抑制剂治疗持续时间较长的患者。-：阴性；+：阳性；AI：芳香化酶抑制剂；AKT：蛋白激酶B；aMOI：潜在可行动突变；CDK4/6i：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂；CT：化疗；Dato-DXd：datopotamab deruxtecan；DFI：无病间期；ER：雌激素受体；ESR1m：ESR1突变；ET：内分泌治疗；g：胚系突变；gBRCAm：胚系BRCA突变；HER2：人表皮生长因子受体2；HR：激素受体；IHC：免疫组化；ISH：原位杂交；m：突变；MBC：转移性乳腺癌；PARPi：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；PI3KCA：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α；PR：孕激素受体；PTEN：磷酸酶和张力蛋白同源物；SG：sacituzumab govitecan；T-DXd：trastuzumab deruxtecan；WT：野生型。表2 激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性转移性乳腺癌靶向通路的标志性临床试验治疗场景试验治疗方案生物标志物/研究人群中位无进展生存期（月）总生存期（月）风险比（95% 置信区间）样本量关键研究结果CDK4/6抑制剂：一线PALOMA-2Palbociclib+来曲唑绝经后女性24.8 vs 14.553.9 vs 51.2（无统计学差异）0.58（0.46~0.72）666无进展生存期获益；总生存期无改善 MONALEESA-2Ribociclib+来曲唑绝经后女性未达到 vs 14.763.9 vs 51.40.76668总生存期获益 MONARCH-3Abemaciclib+芳香化酶抑制剂绝经后女性未达到 vs 14.7最新更新仍无生存获益0.54（0.41~0.72）493无进展生存期最长；总生存期数据尚未成熟 MONALEESA-7Ribociclib+内分泌治疗（他莫昔芬/芳香化酶抑制剂）绝经前女性23.8 vs 13.069.7 vs 43.00.70672唯一针对绝经前患者的试验；总生存期获益CDK4/6抑制剂：二线PALOMA-3Palbociclib+氟维司群绝经前/后女性9.5 vs 4.634.9 vs 28.0（无统计学差异）0.46（0.36~0.59）521无进展生存期获益；总生存期有改善趋势但无统计学意义 MONARCH-2Abemaciclib+氟维司群绝经前/后女性16.4 vs 9.346.7 vs 37.30.76669总生存期显著获益 MONALEESA-3Ribociclib+氟维司群绝经前/后女性未达到 vs 18.353.7 vs 41.50.73726全治疗线总生存期获益CDK4/6抑制剂：特殊人群RIGHT ChoiceRibociclib+内分泌治疗 vs 化疗肿瘤负荷高/内脏危象21.8 vs 12.8数据尚未成熟0.61（0.43~0.87）222内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂在危象患者中可行获批CDK4/6抑制剂单药MONARCH-1Abemaciclib单药经多线治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌6.017.7—132无基因组靶点患者的治疗选择CDK4/6抑制剂：序贯/再挑战PACEPalbociclib再挑战所有患者无获益——220无再挑战价值 MAINTAINRibociclib用于palbociclib治疗后所有患者5.3 vs 2.8无统计学差异0.57（0.39~0.83）120疾病进展后有一定获益 PostMONARCHAbemaciclib用于CDK4/6抑制剂治疗后所有患者7.9 vs 5.4数据尚未成熟0.57（0.44~0.73）368无进展生存期获益，既往CDK4/6抑制剂治疗>12个月的患者获益更显著PI3K/AKT/mTOR通路BOLERO-2依西美坦+依维莫司无生物标志物选择7.8 vs 3.231.0 vs 26.6（无统计学差异）0.45（0.36~0.53）724确立mTOR抑制剂的治疗价值 PrE0102氟维司群+依维莫司无生物标志物选择10.4 vs 5.1未达到0.61（0.40~0.92）131临床获益显著且一致 SOLAR-1Alpelisib+氟维司群PIK3CA突变11.0 vs 5.739.3 vs 31.40.65（0.50~0.85）572首个PI3K抑制剂获批 INAVO120Inavolisib+palbociclib+氟维司群PIK3CA突变15.0 vs 7.334.2（95% 置信区间28.4~44.8）0.43（0.32~0.59）325无进展生存期显著改善 CAPItello-291Capivasertib+氟维司群AKT/PTEN/PIK3CA改变7.3 vs 3.129.3 vs 23.40.74708通路改变肿瘤患者均获益ESR1突变EMERALDElacestrant vs 内分泌治疗ESR1突变8.6 vs 2.112.3 vs 8.30.55（0.39~0.77）477首个口服选择性雌激素受体降解剂获批；总生存期获益 SERENA-2Camizestrant vs 氟维司群ESR1突变/野生型7.2 vs 3.7数据尚未成熟0.42（0.31~0.56）240疗效显著；Ⅱ期试验 EMBER-3Imlunestrant±abemaciclibESR1突变/野生型9.4 vs 5.5数据尚未成熟0.57（0.44~0.73）400无进展生存期获益；Imlunestrant联合abemaciclib疗效更佳注：-：阴性；+：阳性；±：联合/不联合；AI：芳香化酶抑制剂；AKT：蛋白激酶B；CDK4/6i：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂；chemo：化疗；CI：置信区间；ET：内分泌治疗；Fulv：氟维司群；HR：风险比；MBC：转移性乳腺癌；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；NR：未达到；NS：无统计学差异；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；PTEN：磷酸酶和张力蛋白同源物；SERD：选择性雌激素受体降解剂；Tam：他莫昔芬；WT：野生型。同样，Ⅲ期试验MONALEESA-2显示，ribociclib联合来曲唑相较于单纯来曲唑，患者的中位无进展生存期为25.3个月 vs 16.0个月（风险比0.57，P<0.001），中位总生存期为63.9个月 vs 51.4个月（风险比0.76，P=0.004）；中性粒细胞减少和QT间期延长是主要不良反应。MONALEESA-7试验显示，绝经前女性接受ribociclib联合芳香化酶抑制剂+卵巢抑制治疗的获益与绝经后患者相似，中位无进展生存期为20.5个月（风险比0.59，P<0.001），中位总生存期显著改善（42个月时生存率70.2% vs 46.0% ，风险比0.71，P=0.00973）。MONARCH-3试验中，绝经后女性接受abemaciclib联合芳香化酶抑制剂的中位无进展生存期为28.2个月，显著优于安慰剂组（14.8个月，风险比0.54，P<0.001），但总生存期无显著差异（风险比0.804，P=0.0664）；腹泻等胃肠道不良反应是主要不良事件。二线治疗中，PALOMA-3试验显示，palbociclib联合氟维司群相较于安慰剂联合氟维司群，患者的中位无进展生存期显著改善（9.5个月 vs 4.6个月，风险比0.46，P<0.0001），中位总生存期为34.9个月 vs 28.0个月（风险比0.81，P=0.043）。此外，MONALEESA-3试验将ribociclib联合氟维司群的应用拓展至绝经后女性的一线和二线治疗，结果显示，ribociclib组的中位无进展生存期为20.5个月，显著长于单纯氟维司群组（12.8个月，风险比0.59，P<0.001）；ribociclib联合氟维司群组的中位总生存期为53.7个月，显著优于氟维司群单药组（41.5个月，风险比0.73，P=0.004）；中性粒细胞减少、乏力、肝功能指标升高是主要不良反应。MONARCH-2试验显示，abemaciclib联合氟维司群相较于单纯氟维司群，患者的无进展生存期（16.4个月 vs 9.3个月，风险比0.553，P<0.001）和总生存期（46.7个月 vs 37.3个月，风险比0.784，P=0.01）均显著改善；腹泻是最常见的不良事件，重度中性粒细胞减少的发生率低于其他CDK4/6抑制剂。CDK4/6抑制剂关键试验引发的核心问题之一，是该类药物是否能延长患者生存期。无进展生存期是这些研究的主要终点，试验并未独立设效检测总生存期获益，但事后分析显示，与单药内分泌治疗相比，ribociclib（一线和二线）和abemaciclib（二线）治疗的总生存期更优且95% 置信区间无重叠，而palbociclib无此获益。需要注意的是，不同药物的生存期获益难以直接比较，因总生存期并非主要终点，且研究纳入的人群存在差异，尤其是转移性疾病的既往治疗史不同。采用倾向评分匹配等工具校正患者异质性和治疗选择偏倚的真实世界分析，得出的结果存在争议。最大规模的人群研究显示，三种获批的CDK4/6抑制剂的生存期相似；两两比较显示，abemaciclib相较于palbociclib有轻微的总生存期优势，且总生存期风险比均大于1。尽管生存期数据的差异可能影响临床医生对具体CDK4/6抑制剂的选择，但毒性谱可能是初始和后续治疗药物选择中最重要的考量因素。ribociclib和palbociclib的中性粒细胞减少和其他血细胞减少发生率更高，而abemaciclib更易引发胃肠道不良反应（尤其是腹泻）；此外，ribociclib还与罕见的肝毒性和QT间期延长相关。值得注意的是，上述观察结果基于跨试验比较，解读时需谨慎。三种抑制剂均可能增加血栓事件和间质性肺病/肺炎的发生风险。对于存在CDK4/6抑制剂治疗禁忌证的患者，推荐单纯内分泌治疗。除上述改变临床实践的研究外，RIGHT Choice、ABIGAIL等试验进一步加深了对肿瘤负荷高、合并内脏危象的转移性乳腺癌患者治疗策略的认识。RIGHT Choice试验显示，绝经前女性一线接受ribociclib联合内分泌治疗的中位无进展生存期为21.8个月，显著长于联合化疗组（12.8个月）；客观缓解率分别为66.1% 和61.8% ，中位缓解时间为4.9个月 vs 3.2个月；ribociclib的不良反应为中性粒细胞减少、肝毒性、QT间期延长，而化疗的不良反应为骨髓抑制、神经病变、脱发。同样，ABIGAIL试验显示，abemaciclib联合芳香化酶抑制剂治疗侵袭性乳腺癌的12周缓解率优于紫杉醇，abemaciclib的不良反应包括腹泻、中性粒细胞减少、乏力，紫杉醇的不良反应包括神经病变、脱发、骨髓抑制。多项试验直接比较了CDK4/6抑制剂治疗与化疗，用于既往接受过内分泌治疗的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者。PEARL试验中，对于既往芳香化酶抑制剂治疗进展的患者，palbociclib联合内分泌治疗（依西美坦或氟维司群）的无进展生存期未优于卡培他滨，总人群中位无进展生存期7.5个月 vs 10.0个月，ESR1野生型患者8.0个月 vs 10.6个月；palbociclib联合内分泌治疗组的中位总生存期为31.1个月，卡培他滨组为32.8个月（P=0.550），但前者的耐受性更好，且患者生活质量更高。与之相反，Young-PEARL试验纳入既往他莫昔芬治疗进展、未接受过芳香化酶抑制剂治疗的绝经前患者，结果显示palbociclib联合内分泌治疗的无进展生存期显著长于卡培他滨（19.5个月 vs 14.0个月，风险比0.74，P=0.036），但两组的总生存期无显著差异（54.8个月 vs 57.8个月，风险比1.02，P=0.92）；palbociclib的常见不良反应为中性粒细胞减少、乏力，卡培他滨的不良反应为手足综合征、腹泻、黏膜炎。综上，基于无进展生存期的持续改善和患者生活质量的整体提升，上述研究结果证实了CDK4/6抑制剂在改善转移性乳腺癌患者临床结局中的变革性作用。CDK4/6抑制剂的治疗时机在转移性乳腺癌治疗的不断发展中，CDK4/6抑制剂的最佳启动时机仍是重要的临床问题。SONIA试验探讨了一线治疗中内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是否为必需，或延迟至二线使用是否不影响患者预后。该试验的主要终点至第二次疾病进展时间，在早期启动组和延迟启动组间无显著差异：一线CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂组的中位至第二次疾病进展时间为31.0个月，一线芳香化酶抑制剂序贯二线CDK4/6抑制剂组为26.8个月（风险比0.87，P=0.10）；此外，一线CDK4/6抑制剂组的中位总生存期为45.9个月，二线CDK4/6抑制剂组为53.7个月（风险比0.98，P=0.83）。尽管两种治疗策略的疗效无显著差异，但延迟使用palbociclib可显著降低患者的总体毒性暴露，且两线治疗的总成本更低。因此，SONIA试验支持基于共同决策的个体化、价值导向治疗策略：对于肿瘤负荷低、疾病惰性、对累积毒性、生活质量或治疗成本高度关注的患者，将CDK4/6抑制剂延迟至二线使用是合理的选择；相反，对于肿瘤负荷高、合并内脏危象、有症状性疾病或存在疾病快速进展高危因素的患者，一线联合治疗仍为重要选择，因早期试验已证实其缓解率和无进展生存期获益，且目前尚无明确的预测生物标志物筛选能从早期CDK4/6抑制剂治疗中获得长期生存获益的患者。目前，如何筛选适合单纯内分泌治疗、适合联合CDK4/6抑制剂治疗的患者，仍存在不确定性。未来的研究应聚焦于生物标志物发现、不同CDK4/6抑制剂的比较效果研究，以及反映当代二线及后线治疗选择的序贯治疗研究。CDK4/6抑制剂治疗后基于生物标志物的治疗CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者，二线全身治疗有多种选择，临床需综合考量患者对内分泌治疗的潜在反应可能性，以及是否需要转向化疗。决策过程需整合临床因素（如一线内分泌治疗的反应持续时间、疾病总体负荷）与肿瘤生物标志物数据。鉴于CDK4/6抑制剂已广泛用于一线治疗，二线治疗方案的选择应参考既往治疗史和基因组分析结果。疾病进展后，若距上次活检时间较短（最佳时间间隔尚未明确），可考虑再次获取肿瘤组织，以确认受体状态（ER、PR、HER2）并开展基因组分析。受体生物标志物的组织检测需遵循美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院的既定指南。若肿瘤活检不可行，可选择液体活检。建议通过肿瘤组织或循环肿瘤DNA（ctDNA）进行全面检测，筛查PI3KCA、ESR1等基因突变，以及NTRK融合、微卫星不稳定性、高肿瘤突变负荷（TMB）、RET融合等相对少见但具有临床意义的异常改变。液体活检在检测ESR1突变方面可能更具优势，因该突变多为亚克隆突变，在单一肿瘤样本中可能无法均匀检出。随着液体活检技术的灵敏度提升、检测范围扩大且成本降低，其临床应用可能会更受青睐。美国食品药品监督管理局（FDA）日益要求靶向治疗药物需同步开发用于预测风险-获益比的合格生物标志物。基因组测序结果的解读应结合基因注释信息，包括基因功能、异常类型及其影响、推荐治疗方案等，具体可参考表1。PI3K/AKT/mTOR通路靶向治疗Ⅲ期SOLAR-1研究评估了alpelisib联合氟维司群用于既往内分泌治疗进展的PI3KCA突变HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者的疗效。结果显示，alpelisib联合氟维司群组的中位无进展生存期为11.0个月，显著长于安慰剂联合氟维司群组（5.7个月，风险比0.65，95% 置信区间0.50-0.85）；alpelisib组的中位总生存期为39.3个月，安慰剂组为31.4个月（风险比0.86，95% 置信区间0.64-1.15，P=0.15），基于此alpelisib获批上市。随后，BYLieve研究证实了alpelisib在CDK4/6抑制剂治疗进展后的临床活性。 同样，CAPItello-291试验显示，对于存在PI3K、AKT或PTEN基因组改变的患者，AKT抑制剂capivasertib联合氟维司群治疗的中位无进展生存期为7.3个月，显著优于氟维司群联合安慰剂组（3.1个月，风险比0.50，95% 置信区间0.38-0.65）。 在CDK4/6抑制剂应用之前的时代，BOLERO-2试验显示，依西美坦联合依维莫司治疗的中位无进展生存期为10.6个月，显著长于安慰剂组（4.1个月，风险比0.36，95% 置信区间0.31-0.48，P<0.001），但总生存期无显著获益（依维莫司联合依西美坦组31.0个月 vs 安慰剂联合依西美坦组26.7个月，风险比0.89，95% 置信区间0.75 1.05，P=0.17）。此外，PrE0102研究显示，氟维司群联合依维莫司的中位无进展生存期为10.4个月，显著长于单纯氟维司群组（5.1个月，风险比0.61，95% 置信区间0.40~0.92）；依维莫司组的中位总生存期为28.3个月，安慰剂组为31.4个月（风险比1.31，P=0.37）。研究还证实，依维莫司联合他莫昔芬可改善无进展生存期。尽管依维莫司联合氟维司群或他莫昔芬尚未获得FDA批准，但已被纳入NCCN指南推荐，适用于既往芳香化酶抑制剂治疗不耐受的患者。对于无其他靶向治疗适用突变、或无法耐受其他治疗方案的患者，含依维莫司的治疗方案可作为后线治疗选择。 INAVO120试验探讨了突变选择性PI3K抑制剂inavolisib联合标准治疗（palbociclib+氟维司群）作为一线治疗，用于PI3KCA突变且内分泌治疗耐药的转移性乳腺癌患者（定义为辅助内分泌治疗期间或完成后12个月内疾病进展）的疗效。结果显示，该高危人群接受联合治疗后的中位无进展生存期显著延长（15.0个月 vs 7.3个月，风险比0.43，95% 置信区间0.32-0.59，P<0.001），中位总生存期也显著延长（治疗组34.0个月，95% 置信区间28.4-44.8个月；安慰剂组27.0个月，95% 置信区间22.8-38.7个月，风险比0.67，95% 置信区间0.48-0.94，P=0.02）。该试验促成了inavolisib在该特定患者群体中的获批，凸显了疾病早期识别并靶向特定分子改变的治疗获益。 该类药物的常见不良反应包括高血糖、皮疹、口腔炎、腹泻及其他胃肠道反应。其中，alpelisib相关的高血糖尤为突出（因胰岛素受体也通过PI3K通路传导信号），需密切监测，必要时进行预防性治疗，或联合内分泌科医生共同管理高血糖。capivasertib更常引发腹泻，高血糖发生率相对较低；依维莫司则存在口腔炎、高血糖和肺炎的风险。与SOLAR-1试验中alpelisib的入组标准相比，inavolisib的基线糖尿病患者入组标准更为严格，其高血糖、皮疹和胃肠道反应的发生率更低，但因联合palbociclib，中性粒细胞减少的发生率更高。选择治疗方案时，需综合考量疗效数据、患者合并症及药物安全性特征。新型内分泌治疗与ESR1突变内分泌治疗指直接靶向ER的治疗方式。ESR1突变常见于雌激素剥夺治疗后，如前所述，选择性雌激素受体降解剂（SERDs）对此类突变肿瘤具有显著活性。EMERALD试验显示，依拉司群单药治疗的中位无进展生存期显著长于标准内分泌治疗（总人群2.8个月 vs 1.9个月；ESR1突变患者3.8个月 vs 1.9个月，风险比0.55，95% 置信区间0.39~0.77；既往CDK4/6抑制剂治疗持续≥12个月的患者8.6个月 vs 1.9个月），但总生存期差异未达到预设的统计学显著性标准。主要不良反应为胃肠道毒性（以恶心、呕吐、腹泻、食欲减退为主）和乏力。目前，依拉司群已获批用于携带激活型ESR1突变的患者，其与CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂的联合治疗方案正在研究中。Ⅲ期EMBER-3试验比较了选择性雌激素受体降解剂伊姆鲁司群单药或联合abemaciclib，与标准内分泌治疗用于HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者的疗效，该类患者均在芳香化酶抑制剂单药或联合CDK4/6抑制剂治疗后出现疾病复发或进展。结果显示，ESR1突变队列中，伊姆鲁司群组的中位无进展生存期为5.5个月，显著长于标准治疗组（氟维司群或依西美坦，3.8个月，风险比0.62，95% 置信区间0.46-0.82，P=0.008）；基于此，伊姆鲁司群已获FDA批准，用于经一线及以上内分泌治疗后的单药治疗，但ESR1野生型队列未观察到显著获益。无论ESR1突变状态如何，伊姆鲁司群联合abem)aciclib组的无进展生存期均长于伊姆鲁司群单药组（9.4个月 vs 5.5个月，风险比0.57，95% 置信区间0.44-0.73，P<0.001）。对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，伊姆鲁司群联合abemaciclib仍显示出持续获益，中位无进展生存期为9.1个月 vs 3.7个月（风险比0.51，95% 置信区间0.38~0.68）。主要毒性反应为胃肠道紊乱和乏力。其他新型选择性雌激素受体降解剂正处于早期研究阶段。例如，随机Ⅱ期SERENA-2试验显示，对于ESR1突变或野生型患者，camizestrant治疗的中位无进展生存期为7.2个月，显著长于氟维司群组（3.7个月，风险比0.42，95% 置信区间0.31~0.56），主要不良反应为潮热和胃肠道症状。蛋白水解靶向嵌合体雌激素受体降解剂Vepdegestrant（ARV-471）Vepdegestrant是一种蛋白水解靶向嵌合体，可通过细胞蛋白酶体机制快速降解ER。Ⅱ期VERITAC试验显示，该药物的总体临床获益率为38% ，ESR1突变肿瘤患者的临床获益率为51% ，中位无进展生存期分别为3.5个月和5.5个月。Ⅲ期VERITAC-2试验证实，对于ESR1突变肿瘤患者，vepdegestrant的无进展生存期显著优于氟维司群（5.0个月 vs 2.1个月，风险比0.57，P<0.001）。联合治疗研究显示出令人鼓舞的活性：vepdegestrant联合palbociclib治疗的客观缓解率为42% ，中位无进展生存期为11.1个月（无论ESR1状态）；联合abemaciclib治疗的临床获益率为62.5% ，客观缓解率为26.7% 。大多数毒性反应为1~2级，无需调整剂量，安全性特征与CDK4/6抑制剂一致。本综述发表时，该药物尚未获得FDA批准。最终，新型内分泌药物可能与已证实有效的生物制剂联合使用时疗效最佳，相关联合方案正在研究中。生物标志物阴性转移性乳腺癌的二线及后线治疗对于生物标志物无法直接指导靶向治疗选择的肿瘤患者，仍有多种有效治疗方案可供选择。如前文所述（详见PI3K/AKT/mTOR通路靶向治疗），无论PI3KCA、AKT或PTEN是否突变，内分泌治疗联合依维莫司均为可行选择。此外，多项试验探讨了CDK4/6抑制剂在转移性乳腺癌进展后的持续应用价值，尤其是对于不适合其他生物靶向治疗、无症状或症状轻微，且既往对CDK4/6抑制剂治疗反应持续时间较长的患者。研究结果表明，CDK4/6抑制剂的序贯使用可能比非序贯使用更具获益。Ⅲ期postMONARCH随机试验显示，对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，氟维司群联合abemaciclib治疗的结局优于安慰剂联合治疗（中位无进展生存期6.0个月 vs 5.3个月，风险比0.73，95% 置信区间0.57-0.95），且既往CDK4/6抑制剂治疗持续时间超过12个月的患者获益更为显著；ESR1突变和野生型亚组均观察到一致的获益。此外，Ⅱ期MAINTAIN随机试验纳入了HR阳性/HER2阴性、既往CDK4/6抑制剂治疗进展的转移性乳腺癌患者，疾病进展后随机接受ribociclib联合更换的内分泌治疗（氟维司群或依西美坦），或安慰剂联合更换的内分泌治疗。结果显示，ribociclib组的中位无进展生存期显著延长（5.3个月 vs 安慰剂组2.8个月，风险比0.57，95% 置信区间0.39-0.83，P=0.006）。与之相反，Ⅱ期PACE随机试验和Ⅱ期PALMIRA随机试验显示，对于既往接受palbociclib治疗（辅助治疗或转移性乳腺癌一线治疗，且治疗后应答或疾病稳定≥24周）后进展的患者，palbociclib再挑战联合内分泌治疗相较于单纯内分泌治疗未显示出获益；palbociclib联合内分泌治疗组的中位无进展生存期为4.2个月，单纯内分泌治疗组为3.6个月，风险比0.84。综上，基于样本量充足的Ⅲ期试验数据，abemaciclib是转移性乳腺癌进展后二线使用CDK4/6抑制剂的最佳选择。此外，abemaciclib已获批作为后线治疗的单药方案。相较于CDK4/6双重抑制，选择性CDK4单抑制可能更有效且毒性更低，目前相关对照试验正在进行中。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂用于BRCA缺陷型癌症的治疗已较为成熟，并已纳入HER2阴性、BRCA突变转移性乳腺癌的治疗管理（表3）。OlympiAD试验显示，PARP抑制剂奥拉帕利治疗的无进展生存期显著优于化疗（中位7.0个月 vs 4.2个月，风险比0.58，95% 置信区间0.43-0.80，P<0.001），但总生存期无显著差异（中位19.3个月 vs 17.1个月，风险比0.90，95% 置信区间0.66-1.23，P=0.513）。主要毒性反应为贫血、恶心和乏力。EMBRACA试验显示，对于携带胚系BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者，talazoparib治疗的中位无进展生存期长于化疗（8.6个月 vs 5.3个月），但中位总生存期无显著差异（19.3个月 vs 19.5个月，风险比0.848，95% 置信区间0.690~1.040，P=0.17）。主要毒性反应为骨髓抑制、乏力和胃肠道不良反应。奥拉帕利对携带体细胞BRCA1/2突变（客观缓解率50% ，中位无进展生存期6.3个月）或胚系PALB2突变（客观缓解率82% ，中位无进展生存期13.3个月）的转移性乳腺癌患者也具有治疗活性。表3 抗体偶联药物和PAPR抑制剂与医生选择化疗治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌的疗效对比治疗方案试验人群无进展生存期（月）总生存期（月）客观缓解率（% ）关键考量因素Trastuzumab deruxtecanDESTINY-Breast04HER2低表达转移性乳腺癌9.9 vs 5.123.4 vs 16.852.3 vs 16.3HER2低表达转移性乳腺癌患者显著获益；存在间质性肺病/肺炎风险Trastuzumab deruxtecanDESTINY-Breast06HER2低表达/HER2超低表达转移性乳腺癌13.2 vs 8.1（HER2低表达）37.9% 数据未成熟（风险比0.83，95% 置信区间0.66~1.05）56.5 vs 32.2（HER2低表达）应用拓展至HER2超低表达疾病Sacituzumab govitecanTROPiCS-02HR+/HER2-转移性乳腺癌5.6 vs 2.114.4 vs 11.221.0 vs 14生存期改善；存在腹泻/中性粒细胞减少风险Datopotumab deruxtecanTROPION-Breast01HR+/HER2-转移性乳腺癌7.6 vs 5.1尚未报告36.4 vs 27.1疗效前景良好，间质性肺病风险低于Trastuzumab deruxtecan奥拉帕利（PARP抑制剂）OlympiAD胚系BRCA突变HR+/HER2-转移性乳腺癌7.0 vs 4.219.3 vs 17.160.0 vs 29.0胚系BRCA突变患者显著获益Talazoparib（PARP抑制剂）EMBRACABRCA突变HR+/HER2-转移性乳腺癌8.6 vs 5.322.3 vs 19.562.6 vs 27.2疗效与奥拉帕利相当奥拉帕利TBCRC 48胚系PALB2突变或体细胞BRCA1/2突变转移性乳腺癌13.3（胚系PALB2突变），6.3（体细胞BRCA1/2突变）尚未报告82.0（胚系PALB2突变），50.0（体细胞BRCA1/2突变）胚系PALB2突变和体细胞BRCA1/2突变患者疗效显著；对ATM或CHEK2单独突变无活性注：-：阴性；+：阳性；CI：置信区间；g：胚系；HER2：人表皮生长因子受体2；ILD：间质性肺病；MBC：转移性乳腺癌；ORR：客观缓解率；OS：总生存期；PARPi：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；PFS：无进展生存期；s：体细胞；T-DXd：Trastuzumab deruxtecan。内分泌治疗难治性疾病对于内分泌治疗难治性疾病，卡培他滨、紫杉类、脂质体多柔比星、艾日布林、长春瑞滨、吉西他滨等化疗药物一直是治疗的基石。主要毒性反应包括骨髓抑制、神经病变（紫杉类）、手足综合征（卡培他滨）、脱发和乏力。强效抗体偶联药物（ADCs）的疗效已优于化疗。抗体偶联药物通过抗体靶向结合肿瘤细胞表面特定受体，被内化进入肿瘤细胞后释放强效化疗药物（载荷），进而杀伤肿瘤细胞并释放药物至肿瘤微环境。Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）是一种由人源化抗HER2单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂载荷连接而成的抗体偶联药物。DESTINY-Breast04试验比较了Trastuzumab deruxtecan与医生选择的化疗方案，用于HER2低表达转移性乳腺癌患者（免疫组化表达1和2+，荧光原位杂交阴性）的疗效。HR阳性亚组中，Trastuzumab deruxtecan组的中位无进展生存期为9.6个月，显著长于化疗组（4.2个月，风险比0.37）；中位总生存期为23.9个月，也显著长于化疗组（17.6个月，风险比0.69）。此外，DESTINY-Breast06试验评估了Trastuzumab deruxtecan用于HER2低表达或HER2超低表达肿瘤患者（免疫组化评分为0，≤10% 的细胞存在不完全/微弱膜染色）的疗效，该类患者均接受过一线及以上内分泌治疗，但未接受过转移性乳腺癌化疗。结果显示，Trastuzumab deruxtecan组的中位无进展生存期为13.2个月，显著长于化疗组（8.1个月，风险比0.63，95% 置信区间0.53-0.75，P<0.0001）；总生存期数据尚未成熟（约40% 成熟度），但显示出Trastuzumab deruxtecan治疗的获益趋势。值得注意的是，Trastuzumab deruxtecan存在特定不良反应风险，包括肺炎，尽管致命性肺炎较为罕见。因此，选择治疗方案时需权衡治疗毒性与潜在临床获益。TROPiCS-02试验显示，TROP2靶向抗体偶联药物sacituzumab govitecan治疗HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的无进展生存期（中位5.5个月 vs 标准化疗4.0个月）和总生存期（中位14.4个月 vs 化疗11.2个月）均显著延长，主要毒性反应为中性粒细胞减少、腹泻和恶心。TROPION-Breast01试验显示，TROP2靶向抗体偶联药物datopotamab deruxtecan治疗的中位无进展生存期为6.9个月，长于化疗组（4.9个月），但总生存期无显著改善（风险比1.01，95% 置信区间0.83~1.22，P=0.94）。主要毒性反应为黏膜炎、肺炎和血细胞减少。抗体偶联药物通常用于HER2低表达患者内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗进展后的二线、三线及后线治疗。对于疾病快速进展（如内脏危象）、症状负荷高、原发性或继发性内分泌耐药，或存在与治疗无应答相关的基因组特征（如RB1缺失导致CDK4/6抑制剂耐药、FAT1缺失）的患者，可考虑该治疗方案。抗体偶联药物的序贯使用需考量其有限的疗效和潜在毒性（如肺炎），因此，相关治疗决策需基于共同决策原则。适用于激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性转移性乳腺癌的泛肿瘤治疗策略尽管在乳腺癌中较为罕见，但NTRK、RET融合和突变仍是具有潜力的治疗靶点。SCOUT试验中，NTRK抑制剂larotrectinib治疗携带NTRK基因融合的晚期癌症患者，客观缓解率达75% ~80% ；ALKA-372-001试验中，NTRK抑制剂entrectinib也显示出类似疗效。此外，RET选择性抑制剂selpercatinib已获批用于RET融合驱动的实体瘤治疗。BRAF V600突变在乳腺癌中的发生率<1% ，dabrafenib联合trametinib（BRAF/MEK抑制剂）治疗该突变的多种癌症，客观缓解率达38% 。部分HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者（n=28）的肿瘤突变负荷>10个突变/兆碱基，该指标是免疫检查点抑制剂治疗应答的预测因子，因此，此类患者可考虑单药pembrolizumab治疗，这也是泛肿瘤治疗的适应症之一。微卫星高度不稳定性在转移性乳腺癌中的发生率约为0.6% ，但该特征与较高的突变负荷相关，可能筛选出可从免疫治疗中获益的小众患者群体。激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性转移性乳腺癌的在研新型药物多种新型口服选择性雌激素受体降解剂、选择性雌激素受体调节剂、蛋白水解靶向嵌合体和完全雌激素受体拮抗剂正处于临床研发阶段。Palazestrant（OP-1250）Palazestrant是一种具有选择性雌激素受体降解剂活性的完全雌激素受体拮抗剂。Ⅰ/Ⅱ期试验显示，该药物单药治疗的中位无进展生存期为4.6个月，临床获益率为40% ；ESR1突变患者的中位无进展生存期为5.6个月，临床获益率为52% 。大多数不良反应为低级别，6例患者出现4级中性粒细胞减少。Palazestrant联合ribociclib治疗的客观缓解率为27% ，临床获益率为76% ，凸显了选择性雌激素受体降解剂与CDK4/6抑制剂联合使用的潜在协同作用。目前，该药物与CDK4/6抑制剂联合治疗的进一步研发正在进行中。LasofoxifeneLasofoxifene是一种针对ESR1突变肿瘤开发的新一代选择性雌激素受体调节剂。Ⅱ期ELAINE1试验显示，lasofoxifene治疗的无进展生存期未显著优于氟维司群（5.6个月 vs 3.7个月），但显示出一定获益趋势。单臂Ⅱ期ELAINE2试验显示，lasofoxifene联合abemaciclib治疗的客观缓解率为55% ，中位无进展生存期为13个月，且耐受性良好。目前，比较lasofoxifene联合abemaciclib与氟维司群联合abemaciclib的Ⅲ期ELAINE3试验正在进行中。GiredestrantⅢ期evERA试验显示，对于既往接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的患者，口服选择性雌激素受体降解剂giredestrant联合依维莫司治疗的无进展生存期显著长于标准内分泌治疗联合依维莫司（意向治疗人群：8.77个月 vs 5.49个月，风险比0.56，疾病进展或死亡风险降低44% ；ESR1突变患者：9.99个月 vs 5.45个月，风险比0.38，疾病进展或死亡风险降低62% ）。尽管总生存期数据尚未报告，但上述结果支持giredestrant联合依维莫司作为CDK4/6抑制剂治疗后患者的新型全口服治疗选择。CDK2和CDK4抑制剂CDK2激活是CDK4/6抑制剂耐药的逃逸途径之一。新型CDK2抑制剂（包括PF-07104091、BLU-222）正作为单药或联合内分泌治疗方案进行临床研究。Atirmociclib（PF-07220060）是一种高选择性CDK4抑制剂，相较于现有CDK4/6抑制剂，其中性粒细胞减少的发生率更低，目前正处于Ⅲ期试验阶段。早期研究结果显示，该药物具有良好的抗肿瘤活性，且毒性可控。成纤维细胞生长因子受体抑制剂成纤维细胞生长因子（FGF）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）异常，尤其是FGFR1扩增（约占HR阳性/HER2阴性肿瘤的10% ），是内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药的驱动因素。Ⅱ期FOENIX-MBC2研究显示，对于CDK4/6抑制剂治疗后进展、FGFR1高水平扩增的患者，不可逆FGFR1~FGFR4抑制剂futibatinib联合氟维司群治疗的中位无进展生存期为7.2个月，客观缓解率为18% 。不良反应包括高磷血症、脱发、便秘和口干。尽管该药物显示出一定的治疗活性，但患者筛选仍是临床应用的一大挑战。HER2突变HER2突变与内分泌治疗耐药相关，但联合不可逆HER2酪氨酸激酶抑制剂（如neratinib）可发挥治疗作用。SUMMIT试验显示，neratinib（尤其是联合氟维司群和HER2抗体治疗）对HER2突变/HR阳性转移性乳腺癌患者具有临床获益，尽管该治疗方案尚未获批。PI3K通路抑制剂Gedatolisib是一种双PI3K/mTOR抑制剂，联合palbociclib和内分泌治疗显示出显著的临床活性。Ⅰb期研究显示，初治患者的客观缓解率为85% ，中位无进展生存期为48.4个月；既往接受过内分泌治疗但未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，客观缓解率为61.5% ，中位无进展生存期为12.9个月；但既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，获益有所降低（客观缓解率25.0% -55.6% ，无进展生存期5.1-12.9个月）。该药物的临床活性与PI3KCA突变状态无关。最常见的3-4级不良反应为中性粒细胞减少（63% ）、口腔炎（27% ）和皮疹（20% ）；高血糖的发生率较低（6% ）。Ⅲ期VIKTORIA-1临床试验（三臂设计）显示，gedatolisib联合氟维司群+palbociclib的三联方案治疗的中位无进展生存期为9.3个月，显著长于氟维司群单药组（2.0个月，风险比0.24，95% 置信区间0.17-0.35）；gedatolisib联合氟维司群的二联方案治疗的中位无进展生存期为7.4个月，也显著长于氟维司群单药组（风险比0.33，95% 置信区间0.24-0.48）。无论既往使用何种CDK4/6抑制剂，治疗获益均一致。含gedatolisib的两种方案耐受性均良好，大多数不良反应为1-2级。高血糖（9% -11% ）和腹泻（12% -17% ）的发生率显著低于其他PI3K/AKT/mTOR通路靶向药物。尽管总生存期数据尚未报告，但上述令人鼓舞的结果证实了双PI3K/mTOR通路抑制在PI3KCA野生型疾病中的治疗价值，并支持gedatolisib联合氟维司群（联合或不联合palbociclib）作为CDK4/6抑制剂治疗后患者的潜在新标准治疗方案。需注意的是，该试验未正式比较双mTOR/PI3K抑制与单一PI3K或mTOR抑制联合内分泌治疗的疗效差异。目前，比较一线氟维司群+CDK抑制剂联合或不联合gedatolisib的VIKTORIA-2试验正在进行中，结果值得期待。此外，突变选择性药物（包括RLY-2608、OKI-219、TOS-358、STX 478）作为更有效、毒性更低的PI3K抑制剂，也在研究中；ALTA2618是一种AKT1 E17K突变特异性抑制剂，相关研究也在开展。免疫治疗更多证据表明，免疫治疗联合方案对部分HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者具有治疗前景，但免疫反应相关特征（如免疫细胞浸润、PD-L1表达、高危基因表达谱）作为获益预测因子的价值尚未明确。抗体偶联药物采用其他化疗载荷（如抗微管药物）甚至靶向治疗药物作为载荷的新型抗体偶联药物正在接受临床测试。Ⅱ期ICARUS-BREAST01研究显示，patritumab deruxtecan（HER3-DXd）用于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者，具有良好的疗效和可控的安全性；探索性分析显示，HER3表达、空间分布和ESR1突变状态可能影响治疗应答和耐药。表4总结了评估内分泌治疗耐药HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌新型ER靶向治疗（包括针对ESR1突变的治疗）的关键正在进行和已完成的临床试验。表4 内分泌治疗耐药激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性转移性乳腺癌的新型雌激素受体靶向治疗试验药物/类别作用机制试验研发阶段关键疗效常见/关键毒性Palazestrant（完全雌激素受体拮抗剂/选择性雌激素受体降解剂）雌激素受体拮抗剂/选择性雌激素受体降解剂活性NCT05126465Ⅰ/Ⅱ期单药治疗：无进展生存期4.6个月；临床获益率40% ；联合ribociclib：客观缓解率27% ；临床获益率76% 多为低级别；罕见4级中性粒细胞减少Vepdegestrant（蛋白水解靶向嵌合体雌激素受体降解剂）快速雌激素受体降解VERITAC（NCT04072952）、VERITAC-2（NCT05654623）、NCT05501769、NCT05548127Ⅱ/Ⅲ期单药治疗：无进展生存期5.0个月 vs 氟维司群2.1个月，风险比0.57；联合palbociclib：客观缓解率42% ；无进展生存期11.1个月；联合abemaciclib：临床获益率62.5% 多为1~2级；与CDK4/6抑制剂安全性特征一致Lasofoxifene（选择性雌激素受体调节剂）对ESR1突变肿瘤具有活性的选择性雌激素受体调节剂ELAINE1、ELAINE2、ELAINE3（NCT05696626）Ⅱ/Ⅲ期ELAINE1：无进展生存期5.6个月 vs 氟维司群3.7个月（无统计学差异）；ELAINE2：无进展生存期13个月；客观缓解率55% 耐受性良好CDK2/4抑制剂克服CDK4/6抑制剂耐药Atirmociclib；Ⅲ期（NCT04553133、NCT05252416、PF-07220060）Ⅰ~Ⅲ期CDK4/6抑制剂治疗后早期显示出良好的抗肿瘤活性选择性CDK4抑制剂的中性粒细胞减少发生率更低Futibatinib（成纤维细胞生长因子受体抑制剂）不可逆FGFR1~FGFR4抑制FOENIX-MBC2Ⅱ期FGFR1扩增肿瘤患者：无进展生存期7.2个月；客观缓解率18% 高磷血症、脱发、便秘、口干Gedatolisib（双PI3K/mTOR抑制剂）PI3K和mTOR抑制Ⅰb期研究、VIKTORIA-1/2Ⅰb/Ⅲ期初治患者：客观缓解率85% ；无进展生存期48.4个月；CDK4/6抑制剂治疗后：客观缓解率25% ；无进展生存期5.1个月中性粒细胞减少、口腔炎、皮疹；高血糖发生率低（6% ）注：CBR：临床获益率；CDK：细胞周期蛋白依赖性激酶；CDK4/6i：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂；CERAN：完全雌激素受体拮抗剂；ER：雌激素受体；FGFRi：成纤维细胞生长因子受体抑制剂；HR：风险比；mTORi：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂；NCT：ClinicalTrials.gov标识符；NS：无统计学差异；ORR：客观缓解率；PFS：无进展生存期；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；PROTAC：蛋白水解靶向嵌合体；SERD：选择性雌激素受体降解剂；SERM：选择性雌激素受体调节剂。激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌脑转移的治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌脑转移的临床管理具有挑战性，其发生率在数年内为5% ~15% ，低于HER2阳性或三阴性乳腺癌亚型。传统上，HR阳性/HER2阴性乳腺癌脑转移的治疗以局部治疗为主，如手术切除、放疗（包括立体定向放疗或全脑放疗），同时继续进行适当的全身治疗。然而，目前临床试验正在探索在局部干预前使用具有颅内活性的全身治疗方案，这一趋势部分源于全身治疗药物更有利的安全性特征。值得注意的是，Trastuzumab deruxtecan等抗体偶联药物已显示出显著的颅内活性。一项试验显示，接受Trastuzumab deruxtecan治疗的HER2低表达乳腺癌合并软脑膜疾病患者，中位总生存期为13.3个月，中位无进展生存期为8.9个月。上述结果可能得益于宏观转移灶中血脑屏障的破坏以及旁观者载荷效应。在全身治疗药物中，abemaciclib是唯一在HR阳性疾病中具有前瞻性颅内临床数据的CDK4/6抑制剂。此外，研究显示依拉司群可达到有意义的脑脊液浓度，提示其具有血脑屏障穿透能力。患者报告结局通过患者报告结局（PROs）或症状量表，综合考量治疗不良反应、门诊就诊和血液检查频率、身体和情绪健康状况，可确保治疗策略不仅与肿瘤生物学特征匹配，还能契合患者个体价值观、治疗目标和耐受性阈值。目前，患者报告结局已常规纳入随机临床试验，用于评估治疗对症状、情绪健康和日常功能的影响。Basch等开展的一项研究评估了癌症治疗期间常规症状监测（基于患者报告结局）对总生存期的影响。结果显示，患者报告结局干预组的生存期显著获益，中位总生存期为31.2个月，常规治疗组为26.0个月（风险比0.83，P=0.04），提示患者报告结局的评估过程、患者报告结局本身以及基于患者报告的干预措施，均有助于改善临床结局。尽管患者报告结局正逐步整合到全程治疗中，但在患者接受后线治疗时，其重要性可能更为突出，因此时需更精细地权衡治疗获益与风险。转移性乳腺癌患者在临床试验中接受常规治疗的同时，往往能从关注身体、情绪及精神需求的整体姑息治疗中获益。将正念疗法、自我护理和与医疗团队的开放沟通融入治疗管理，有助于改善患者的生活质量和健康状况。重要的是，关键试验和相关性研究为治疗决策提供了依据，并强调了基于肿瘤生物学特征、生物标志物状态和患者个体因素的转移性乳腺癌个体化治疗。我们鼓励患者利用倡导者提供的多种综合资源，拓展对疾病的认知，从而能够自主做出治疗决策。新诊断乳腺癌患者可通过表5所列的地方和国家层面的患者倡导组织获取支持。表5 研究倡导资源组织网站协作教育倡导者https://advocatecollaborative.orgALAMO乳腺癌基金会（圣安东尼奥乳腺癌研讨会项目）https://www.alamobreastcancer.org/sabcs-advocacy美国癌症研究协会https://www.aacr.org/patients-caregivers/patient-advocacy/scientist-survivor-program/美国癌症协会CARES移动应用程序https://www.cancer.org/support-programs-and-services/acs-cares.html乔治敦乳腺癌倡导者https://georgetownbcadvocates.comGRASPhttps://graspcancer.org科曼科学倡导者https://www.komen.org/how-to-help/advocacy/komen-advocates-in-science/become-an-advocate-in-science/超越乳腺癌生活https://www.lbbc.org/about-breast-cancer/emotional-health/online-breast-cancer-support-groups小叶乳腺癌联盟https://lobularbreastcancer.org/category/educational-webinars-and-podcasts/intro-to-lobular-breast-cancer/国家乳腺癌基金会（Project Lead项目）https://www.stopbreastcancer.org/what-we-do/education/project-lead/研究倡导网络https://researchadvocacy.org特蕾莎研究基金会（MARP项目）https://theresasresearch.org/advocacy-program堪萨斯大学（PIVOT项目）https://www.kucancercenter.org/research/give-back/patient-research-advocacy年轻幸存者联盟https://youngsurvival.org/find-support-online患者的体验和视角正日益融入并影响临床护理，尤其是在转移性乳腺癌领域。患者期望与乳腺肿瘤治疗团队建立良好的合作关系，拥有自己的个人风险管理优先级，并希望能与医护人员和其他患者进行开放沟通。许多转移性乳腺癌患者在治疗过程中面临诸多障碍，对乳腺癌生物学特征和治疗的认知有限，这阻碍了其做出明智的治疗决策。弗朗西斯·培根曾说“知识就是力量”，这一观点表明知识是进步的基石和未来的指南。乳腺癌导航员是患者获取知识的重要途径之一，他们可协助患者进行自我教育，并与肿瘤治疗团队合作，确保患者充分了解自身病情、治疗方案及潜在结局，并为未来可能需要的治疗方案制定计划。导航员还可指导患者采取健康的生活方式，如均衡饮食、体育锻炼和压力管理，这些均有助于降低复发风险并改善生存期。激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性转移性乳腺癌的监测和检查总结建议图2展示了初发复发性或原发性HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的推荐临床治疗路径。以下要点总结了初发复发性或原发性HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的关键建议，整合了标准治疗方案（内分泌治疗联合或不联合靶向药物），并强调了生物标志物驱动决策、定期监测和多学科管理的重要性。新诊断转移性乳腺癌的检查• 对于疑似存在转移的患者，应进行全面的分期扫描（如适当的CT、骨扫描或PET/CT）。• 对疑似转移灶进行活检分析（优先选择最安全可及的病灶，首选非骨部位），以确认诊断并重新评估受体状态（ER、PR、HER2）。• 对于确诊的转移性乳腺癌患者，应根据临床适用性和可操作性，考虑进行基因组/分子检测（如二代DNA/RNA测序）。不影响一线治疗选择的检测可延迟至疾病进展后进行。一线治疗（HR阳性/HER2阴性）• 考量肿瘤生物学特征和负荷。• 内脏疾病负荷高可能促使医生选择更积极的治疗方案或联合治疗方案。• 推荐内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂。根据美国临床肿瘤学会/NCCN指南，这是HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的首选一线治疗方案，包括内脏疾病负荷高的患者。• 对于携带PI3KCA突变的内分泌耐药癌症，氟维司群、palbociclib和inavolisib均为可选治疗方案。后续治疗• 检查生物标志物（如既往未检测，需检测ESR1、PI3KCA和BRCA状态）。分子谱分析可能识别出其他较罕见的可行动靶点，包括泛肿瘤靶点（如NTRK或RET融合、高肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性），可用于靶向治疗或免疫治疗。• 对于胚系BRCA1/2突变患者，推荐奥拉帕利或talazoparib。• 对于PI3KCA突变患者，推荐氟维司群联合capivasertib或alpelisib。• 对于PTEN缺失/AKT1突变患者，推荐氟维司群联合capivasertib。• 对于ESR1突变患者，推荐停用芳香化酶抑制剂，启用依拉司群或伊姆鲁司群。内分泌治疗不敏感或肿瘤负荷高• 对于HER2表达（1+）的肿瘤，建议使用Trastuzumab deruxtecan，尤其是存在脑或软脑膜受累的患者。• 若无可靶向的突变或靶点，可转换为sacituzumab govitecan或单药化疗。治疗应答监测和随访• 影像学检查频率• 通常每3~4个月进行一次，以评估治疗应答。• 为保证一致性，应使用相同的影像学检查方式（如CT或PET/CT）。• 临床评估• 定期评估体能状态、器官功能和症状负荷。• 根据需要调整治疗或支持治疗策略。• 长期随访• 继续进行定期扫描和临床评估；若疾病持续稳定，可延长检查间隔。• 积极管理合并症和治疗相关不良反应。结论HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的治疗已取得显著进展，治疗模式已从传统化疗转向更具靶向性的内分泌治疗和创新生物制剂。以患者为中心的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌治疗理念正日益影响治疗决策，生活质量往往比轻微的生存获益更为重要。转移性乳腺癌患者强调维持功能独立性、最大限度减少治疗相关不良反应以及保持日常生活质量的重要性。在真实世界临床实践中，部分患者因不良反应而提前停药，这凸显了临床试验疗效与常规治疗实用性之间的差距。尽管已取得重大进展，但HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌治疗的未来仍取决于更个体化的治疗方案。生物标志物识别、基因组谱分析以及新兴联合治疗策略（如内分泌治疗联合免疫治疗或其他新型治疗）的应用，可能是克服治疗耐药和优化治疗策略的关键。此外，整合机器学习和人工智能分析复杂的多组学数据，有望进一步实现治疗决策的个体化和优化。未来的研究无疑将加深我们对这一复杂疾病的理解，并改善患者结局。如PADA-1和SERENA-6试验所示，根据耐药机制的演变调整治疗方案，是对经验性序贯治疗标准的创新性改进。我们期待新一代临床试验采用多组学技术和先进的生物信息学工具，更有效地指导个体化治疗。我们完全可以预见，患者将根据基因组演变情况，要求将转移性乳腺癌的一线和二线治疗方案提前至更早的治疗阶段。科学家和患者均对转移性乳腺癌个体化治疗的未来抱有极大的希望和强烈的乐观态度。 内容来源：https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.70055