This study is designed to demonstrate the efficacy and assess safety and tolerability of oral daily alpelisib in participants with PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS).

开始日期2025-10-21

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

NCT06739395

/ Recruiting临床2期IIT

A Pan-Cancer Basket, Real World, Open-label, Multicenter Study on Molecular Matching Therapy Guided by Molecular Tumor Boards (MTB) for Pan Solid Tumor Patients With Standard Treatment Exhaustion

The main purpose of this study is to explore the feasibility of selecting treatment plans based on genomic variations guided by MTB in patients with advanced refractory solid tumors.

开始日期2024-11-01

申办/合作机构

天津医科大学第二医院

NCT06545682

/ Recruiting临床1/2期

Phase Ib Study of AlpeliSib With PEmbroLizumab in Patients With mEtastatic Breast caNcer or melanomA (SELENA)

To find a recommended dose of the combination of alpelisib and pembrolizumab that can be given to patients with metastatic breast cancer or melanoma.

开始日期2024-10-15

申办/合作机构-

100 项与阿培利司相关的临床结果

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项与阿培利司相关的文献（医药）

2025-12-31·Adipocyte

Effects of alpelisib treatment on murine Pten -deficient lipomas

Article

作者: Horn, Andreas ; Garten, Antje ; Grunewald, Sonja ; Klöting, Nora ; Kiess, Wieland ; Kallendrusch, Sonja ; Richter, Sandy ; Le Duc, Diana ; Krause, Kerstin ; Winter, Karsten ; Merz, Lea M.

Phosphatase and tensin homolog (PTEN) hamartoma tumour syndrome (PHTS) is a rare disorder caused by germline mutations in the tumour suppressor gene PTEN, a key negative regulator of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT signalling. Children with PHTS often develop lipomas, for which only surgical resection is available as treatment. We investigated the effects of the selective PI3K-inhibitor alpelisib on Pten-deficient lipomas. After incubation with alpelisib or the non-selective PI3K inhibitor wortmannin, we analysed histology, gene expression, and Pi3k pathway in lipoma and control epididymal adipose tissue (epiWAT). Alpelisib increased adipocyte area in lipomas compared to epiWAT. Baseline gene expression showed higher levels of markers for proliferation (Pcna), fibrosis (Tgfb1), and adipogenesis (Pparg) in lipomas, while hormone-sensitive lipase expression was lower than in epiWAT. Following alpelisib incubation, target genes of Pi3k signalling and extracellular matrix factors were reduced. We confirmed Pi3k inhibition through detecting decreased Akt levels compared to control treatment. Human lipoma samples treated with alpelisib showed variable lipolysis responses, suggesting variability in therapeutic outcomes. We established an ex vivo model to study alpelisib effects on Pten-deficient lipomas. These results underscore the therapeutic potential of targeted PI3K inhibition in the treatment of PHTS-associated lipomas, particularly in cases that are inoperable.

2025-12-01·JOURNAL OF COMPUTER-AIDED MOLECULAR DESIGN

A computational study of cardiac glycosides from Vernonia amygdalina as PI3K inhibitors for targeting HER2 positive breast cancer

Article

作者: Satria, Denny ; Fakih, Taufik Muhammad ; Tafrihani, Ahmad Syauqy ; Novitasari, Dhania ; Muchtaridi, Muchtaridi ; Irmasari, Irmasari ; Hasibuan, Poppy Anjelisa Zaitun ; Hermawan, Adam ; Yoga, I Made Bayu Kresna ; Huda, Fathul ; Hanif, Naufa

The PI3K/Akt pathway plays a crucial role in regulating a broad network of proteins involved in the proliferation of HER2-positive breast cancer. The ethyl acetate fraction of Vernonia amygdalina, which contains cardiac glycosides, has been shown to reduce the expression of PI3K and mTOR. However, the specific cardiac glycoside compounds with significant potential as PI3K inhibitors have yet to be clearly identified. This study employs machine learning to perform virtual screening of cardiac glycosides from V. amygdalina against the p110 subunit of PI3K. Initially, Lipinski's Rule of Five was used to filter the PIK3CA inhibitor database via KNIME software. Subsequently, QSAR modeling was conducted using KNIME's machine learning platform, employing six different algorithms. Cardiac glycosides from V. amygdalina were then evaluated using the best-performing QSAR model. The top three compounds identified underwent molecular docking and molecular dynamics simulations. The random forest algorithm was selected as the primary predictive model, which identified Vernoamyosides A (VG-1), Vernoniamyosides D (VG-8), and Vernoniosides A4 (VG-10) as the compounds with the highest confidence levels. Molecular docking results indicated that these three compounds exhibited stronger and more stable interactions with the PIK3CA receptor compared to alpelisib, a known PIK3CA inhibitor. Furthermore, molecular dynamics simulations revealed that VG-10 had the lowest binding free energy, as determined by MM-GBSA analysis. The findings of this study provide a foundational basis for preclinical and clinical investigations aimed at developing PI3K inhibitors derived from cardiac glycosides of V. amygdalina for the treatment of HER2+ breast cancer.

2025-08-10·BRITISH JOURNAL OF CANCER

Multi-node inhibition targeting mTORC1, mTORC2 and PI3Kα potently inhibits the PI3K/AKT/mTOR pathway in endometrial and breast cancer models

Article

作者: Mukherjee, Siddhartha ; Cantley, Lewis C ; Maddocks, Oliver D K ; Goncalves, Marcus D ; Tyrakis, Petros A ; Kampjut, Domen ; Lindström, H Jonathan G ; Hopkins, Benjamin D ; Chirnomas, Deborah ; Steele, Georgina F

Abstract:

Background:

While PI3K/AKT/mTOR signalling plays a critical role in cancer, targeting this pathway with single node inhibitors has limited efficacy due to several known factors such as pathway feedback reactivation, co-occurring pathway mutations, and systemic glucose dysregulation leading to hyperinsulinemia. While multi-node inhibition approaches have shown promising clinical efficacy, they require further mechanistic characterisation.

Methods:

Using models of endometrial and breast cancer, we evaluated the efficacy of a multi-node PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitor approach utilising the dual mTORC1/mTORC2 inhibitor sapanisertib, PI3Kα inhibitor serabelisib and an insulin-supressing diet. Pathway signalling inhibition versus a range of single-node inhibitors was measured via S6, AKT and 4E-BP1 phosphorylation.

Results:

The serabelisib-sapanisertib combination more effectively suppressed PI3K/AKT/mTOR pathway signalling, particularly 4E-BP1, than single-node inhibitors, including alpelisib, capivasertib, inavolisib, everolimus and mutant-specific PI3K inhibitors RLY-2608 and STX-478. Serabelisib plus sapanisertib combined effectively with a range of other therapeutics, such as chemotherapies, hormone targeted therapies and CDK4/6 inhibitors. In xenograft models, sapanisertib, serabelisib plus paclitaxel/insulin supressing diet achieved complete inhibition of tumour growth/tumour regression.

Conclusion:

Multi-node PI3K/AKT/mTOR pathway inhibition with serabelisib, sapanisertib and ISD is highly effective in preclinical models of endometrial and breast cancer, supporting continued clinical development in these and other solid tumours.

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项与阿培利司相关的新闻（医药）

2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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2025-07-30

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乳腺癌精准治疗《Prof. Liao Ning's Insight 》廖宁教授专栏——精准治疗PAM通路第一期

点击蓝字，关注我们大家好我是广东省人民医院廖宁医生，欢迎大家来到《Liao ning’s Insight与宁同行，乳腺癌精准基因靶点GENEfield》专栏，今天我将为大家解读乳腺癌经典信号通路——PAM通路。PAM通路是指PI3K-AKT-mTOR信号通路，最先由美国科学家Lewis C. Cantley教授于 1988 年发现[1]。经过科学家们不断探索和研究，PAM通路的异常激活被证实在乳腺癌的发生、发展中起到了重要作用[2]。PAM 通路的信号转导，主要是由PIK3CA、AKT1、PTEN和mTOR基因编码的蛋白完成。PAM 信号通路的激活首先由胞外配体，与跨膜蛋白RTK结合或趋化因子与GPCR受体结合，从而激活PI3K蛋白，激活的PI3K催化PIP2磷酸化为PIP3，PIP3再招募AKT到细胞膜上，并进一步激活AKT。激活后的AKT作用于mTOR等下游底物，mTOR被激活后可增强原癌基因的转录，促进血管形成并影响代谢，促进肿瘤细胞的增殖与生存。PTEN是PAM通路的负调节因子，通过将PIP3去磷酸化，实现PI3K/PIP3信号传导的阻断，当 PIK3CA、PTEN、AKT1等关键驱动基因异常，PAM 通路调节机制失调会导致细胞异常增殖[3,4]。有研究显示，PAM信号通路的异常激活与早期乳腺癌的病理完全缓解率低[5]、复发风险高、总生存期短相关[6]，与晚期乳腺癌生存预后差相关[7]。此外，PAM信号通路的异常激活还与HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗耐药、CDK4/6抑制剂耐药相关[8]。根据广东省人民医院的数据，62.6%的乳腺癌患者存在至少一个PAM通路基因突变[9]。其中最常见的3个基因为PIK3CA发生率可达45%、PTEN发生率可达7.5%、AKT1发生率可达5.9%[9]。PIK3CA突变是PAM通路最常见的基因突变，在总体乳腺癌的发生率约为30%-40%[7]。相较高加索人，中国乳腺癌患者PIK3CA突变发生率更高，可达45.6%[10]。ER阳性和ER低表达转移性乳腺癌中，PIK3CA突变均是发生率最高的基因突变。而在ER阴性转移性乳腺癌中，PIK3CA突变发生率也可达13%[11]。PIK3CA突变与预后不良相关。一项纳入3219例HR+/HER2-转移性乳腺癌病例的回顾性分析显示，无论进行何种治疗方案，相较 PIK3CA未突变组，PIK3CA突变组患者中位PFS更短[7]。目前，乳腺癌治疗领域靶向PIK3CA的药物包括PI3K抑制剂伊那利塞、阿培利司，其中阿培利司尚未在国内获批。PTEN蛋白功能缺陷是导致 PAM 信号通路持续激活，从而使细胞持续增殖的因素之一。在TNBC 中，PTEN蛋白功能缺陷发生率可达67%，而在Luminal型乳腺癌中发生率为29%~44%，在HER2阳性乳腺癌中发生率可达22%[2]。由于PTEN蛋白功能缺陷，可能由基因突变、启动子甲基化异常、RNA 调控异常或翻译后修饰异常等多种原因导致[12]，PTEN基因突变和PTEN蛋白功能缺陷的发生率存在较大差异。一项纳入4895例乳腺癌组织样本的回顾性研究显示，PTEN蛋白功能缺失的发生率高达54.8%。其中7.0%的样本中，携带PTEN基因突变和/或51.4%的样本存在PTEN蛋白功能缺陷[13]。根据CAPItello-291研究的探索性分析结果，内分泌治疗后进展或复发HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，免疫组化检测的PTEN蛋白功能缺陷发生率达19%，而这些PTEN蛋白功能缺陷患者也可从卡匹色替联合氟维司群疗法中获益[14]。因而 PTEN蛋白功能缺陷，也可能是筛选优势患者的生物标志物之一。一项回顾性研究纳入了4111例 PTEN缺失或突变的乳腺癌患者，结果显示PTEN蛋白功能缺陷与乳腺癌预后更差有关[15]。AKT处于PAM通路的关键中心环节，可激活下游因子调控细胞周期。AKT1主要突变在各亚型乳腺癌中发生率相似，为2.6%~7.4%[2]。在中国乳腺癌患者中，AKT1的突变率约为 6.4%，尤其是Luminal A型乳腺癌患者的突变率可达12.1%[16]。目前靶向AKT抑制剂卡匹色替已被证实，可为内分泌治疗经治且存在PIK3CA/AKT1/PTEN任意突变的HR+/HER2-转移性乳腺癌带来PFS获益[17]。总的来说PAM 通路相关基因突变在乳腺癌中发生率高，且目前已有相关药物可以靶向这一信号通路，从而延缓肿瘤发展、转移的进程。相信随着基因检测的普及，越来越多的乳腺癌患者可以接受个性化、精准化治疗策略，从靶向PAM通路的治疗中获益。感谢收看，我们下期再见！廖宁教授广东省人民医院外科乳腺科行政主任，医学博士，教授，博士生导师国际肿瘤学预防和治疗学会（ISOPT）公共教育主任美国肿瘤外科学会（SSO）国际理事会理事国际前哨淋巴结学会（ISNS）国际理事会理事文章发表:Zhang W, Ning L (Corresponding author) et al. An in-situ peptide-antibody self-assembly to block CD47 and CD24 signaling enhances macrophage-mediated phagocytosis and anti-tumor immune responses. Nat Commun 2024; 15: 5470. (IF=16.6)Ning L (First author), Charles Balch et al. Accuracy and Reproducibility of ChatGPT Responses to 362 Breast Cancer Tumor Board Cases. JCO Clinical Cancer Informatics 2025.Ning L (First author & corresponding author), Li C, Cao L et al. Single-cell profile of tumor and immune cells in primary breast cancer, sentinel lymph node, and metastatic lymph node. Breast Cancer 2023; 30: 77-87 etc.Hello everyone, I am Dr. Liao Ning from Guangdong Provincial People's Hospital. Welcome to the "Liao Ning's Insight & Journey with Ning – Breast Cancer Precision Gene Target GENEfield" column,where today we'll delve into a pivotal signaling pathway in breast cancer: the PAM pathway.The PAM pathway refers to the PI3K-AKT-mTOR signaling pathway, first discovered by American scientist Prof. Lewis C. Cantley in 1988[1]. Through continuous exploration and research by scientists, the abnormal activation of the PAM pathway has been confirmed to play a crucial role in the initiation and progression of breast cancer[2].Signal transduction within the PAM pathway is primarily mediated by proteins encoded by the PIK3CA, AKT1 , PTEN , and mTOR genes. Activation of the PAM signaling pathway is initiated by the binding of extracellular ligands to transmembrane receptor tyrosine kinases or by the interaction of chemokines with G protein-coupled receptors, leading to the activation of PI3K protein. Activated PI3K catalyzes the phosphorylation of PIP2 to PIP3, which subsequently recruits AKT to the cell membrane, resulting in its further activation. Activated AKT then acts on downstream substrates, including mTOR. Upon activation, mTOR enhances oncogene transcription, promotes angiogenesis, and influences metabolism, thereby facilitating tumor cell proliferation and survival. PTEN functions as a negative regulator of the PAM pathway by dephosphorylating PIP3, thereby blocking PI3K/PIP3 signal transduction. Dysregulation of the PAM pathway's regulatory mechanisms, often due to abnormalities in key driver genes such as PIK3CA, PTEN, and AKT1, contributes to aberrant cellular proliferation [3,4].Studies have demonstrated that the dysregulation and subsequent hyperactivation of the PAM signaling pathway are associated with a diminished pathological complete response rate [5], elevated recurrence risk, and reduced overall survival in patients with early-stage breast cancer [6]. Moreover, this aberrant activation is correlated with an unfavorable survival prognosis in advanced breast cancer[7].Beyond these associations, the abnormal activation of the PAM pathway has also been implicated in mediating resistance to endocrine therapy and CDK4/6 inhibitors in individuals with HR+/HER2- breast cancer [8].Data from Guangdong Provincial People's Hospital indicate that 62.6% of breast cancer patients possess at least one mutation in a PAM pathway gene [9]. Among these, the three most common mutated genes are PIK3CA, with an incidence of up to 45%, PTEN, at up to 7.5%, and AKT1, at up to 5.9% [9].PIK3CA mutations represent the most prevalent genetic alteration within the PAM pathway, with an overall incidence of approximately 30-40% in breast cancer [7]. Notably, the incidence of PIK3CA mutations is higher in Chinese breast cancer patients compared to Caucasians, reaching up to 45.6% [10]. PIK3CA mutations are the most frequent genetic alterations observed in both ER-positive and ER-low-expressing metastatic breast cancer. Even in ER-negative metastatic breast cancer, the incidence of PIK3CA mutations can reach 13% [11]. PIK3CA mutations are associated with a poor prognosis. A retrospective analysis of 3219 cases of HR+/HER2- metastatic breast cancer revealed that patients with PIK3CA mutations had a shorter median progression-free survival compared to those without the mutation, regardless of the treatment regimen [7]. Currently, drugs targeting PIK3CA in breast cancer treatment include the PI3K inhibitors Inavolisib and alpelisib. Of these, alpelisib is not yet approved in China.PTEN protein dysfunction is a contributing factor to the sustained activation of the PAM signaling pathway, which in turn drives continuous cell proliferation. The incidence of PTEN protein dysfunction can reach up to 67% in Triple-Negative Breast Cancer, while it ranges from 29% to 44% in Luminal breast cancer and up to 22% in HER2-positive breast cancer [2].Since PTEN protein dysfunction can stem from various causes, including gene mutations, abnormal promoter methylation, aberrant RNA regulation, or post-translational modifications [12], there's a significant disparity between the incidence of PTEN gene mutations and PTEN protein dysfunction. A retrospective study of 4895 breast cancer tissue samples revealed that PTEN protein loss occurred in a high proportion of cases, reaching 54.8%. Within this group, 7.0% of samples carried PTEN gene mutations and/or 51.4% exhibited PTEN protein dysfunction [13].According to exploratory analysis results from the CAPItello-291 study, the incidence of PTEN protein dysfunction, as detected by immunohistochemistry, was 19% in HR+/HER2- advanced breast cancer patients who had progressed or relapsed after endocrine therapy. Patients with this PTEN protein dysfunction also benefited from capivasertib combined with fulvestrant therapy [14]. Consequently, PTEN protein dysfunction could serve as a biomarker for selecting patients who would most benefit from targeted therapies. A retrospective study involving 4111 breast cancer patients with PTEN deletion or mutation demonstrated that PTEN protein dysfunction was associated with a poorer breast cancer prognosis [15].AKT occupies a central, pivotal position within the PAM pathway, capable of activating downstream effectors and regulating the cell cycle. The incidence of AKT1 mutations is relatively consistent across various breast cancer subtypes, ranging from 2.6% to 7.4% [2]. In Chinese breast cancer patients, the AKT1 mutation rate is approximately 6.4%, with a notably higher incidence of up to 12.1% observed specifically in Luminal A subtype breast cancer patients [16]. Currently, the AKT inhibitor capivasertib has demonstrated progression-free survival benefits in HR+/HER2- metastatic breast cancer patients who have previously undergone endocrine therapy and harbor any PIK3CA, AKT1, or PTEN mutation [17].In summary, PAM pathway-related gene mutations are highly prevalent in breast cancer, and existing targeted therapies are capable of modulating this signaling pathway to impede tumor progression and metastasis. As genetic testing becomes more widespread, it is anticipated that an increasing number of breast cancer patients will receive personalized and precision treatment strategies, thereby benefiting from PAM pathway-targeted therapies.Thank you for watching, and we'll see you next time! See you!Prof. Ning LiaoAdministrative Director, Department of Breast Surgery, Guangdong Provincial People's Hospital; MD, Professor, Doctoral SupervisorDirector of Public Education, International Society of Oncology Prevention and Treatments (ISOPT)International Board Member, Society of Surgical Oncology (SSO), USAInternational Board Member, International Society of Sentinel Node (ISNS)Publications:Zhang W, Ning L (Corresponding author) et al. An in-situ peptide-antibody self-assembly to block CD47 and CD24 signaling enhances macrophage-mediated phagocytosis and anti-tumor immune responses. Nat Commun 2024; 15: 5470. (IF=16.6)Ning L (First author), Charles Balch et al. Accuracy and Reproducibility of ChatGPT Responses to 362 Breast Cancer Tumor Board Cases. JCO Clinical Cancer Informatics 2025.Ning L (First author & corresponding author), Li C, Cao L et al. Single-cell profile of tumor and immune cells in primary breast cancer, sentinel lymph node, and metastatic lymph node. Breast Cancer 2023; 30: 77-87 etc.参考文献：（滑动查看）[1] Whitman M, Downes CP, Keeler M, Keller T, Cantley L. Type I phosphatidylinositol kinase makes a novel inositol phospholipid, phosphatidylinositol-3-phosphate. Nature. 1988;332(6165):644-646. doi:10.1038/332644a0[2] Zhu, Kunrui et al. PI3K/AKT/mTOR-Targeted Therapy for Breast Cancer. Cells vol. 11,16 2508. 12 Aug. 2022, doi:10.3390/cells11162508[3] Rasti, Aryana R et al. PIK3CA Mutations Drive Therapeutic Resistance in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer. JCO precision oncology vol. 6 (2022): e2100370.[4] Browne IM, André F, Chandarlapaty S, Carey LA, Turner NC. Optimal targeting of PI3K-AKT and mTOR in advanced oestrogen receptor-positive breast cancer. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):e139-e151.[5] Jank P, Karn T, van Mackelenbergh M, et al. An analysis of PIK3CA hotspot mutations and response to neoadjuvant therapy in breast cancer patients from four prospective clinical trials. Clin Cancer Res. Published online June 5, 2024. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-0459[6] Zagami P, Fernandez-Martinez A, Rashid NU, et al. Association of PIK3CA Mutation With Pathologic Complete Response and Outcome by Hormone Receptor Status and Intrinsic Subtype in Early-Stage ERBB2/HER2-Positive Breast Cancer. JAMA Netw Open. 2023;6(12):e2348814. Published 2023 Dec 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.48814[7] 赵佳宁,刘月平. 乳腺癌PIK3CA突变的临床意义及其检测研究进展[J]. 临床与实验病理学杂志,2024,40(9):973-978. DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2024.09.014.[8] Schagerholm, C., Robertson, S., Toosi, H. et al. PIK3CA mutations in endocrine-resistant breast cancer. Sci Rep 14, 12542 (2024).[9] Weikai Xiao, et al. J Cancer. 2021 May 27;12(14):4408-4417. [10] Jia M,Liao N,Chen B,et al. PIK3CA somatic alterations in invasive breast cancers:different spectrum from Caucasians to Chinese detected by next generation sequencing[J].Breast Cancer,2021,28(3):644-652. [11] Chiara Corti, et al. Differential genomic landscape of estrogen receptor (ER)-low versus ER-positive (ER+) and ER-negative (ER-) metastatic breast cancer (MBC).2025 ASCO 1071.[12] Lee YR, Chen M, Pandolfi PP. The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor: new modes and prospects. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Sep;19(9):547-562. doi: 10.1038/s41580-018-0015-0. PMID: 29858604. [13] Khoury K, et al. Prevalence of Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) Pathway Alterations and Co-alteration of Other Molecular Markers in Breast Cancer. Front Oncol. 2020 Aug 31;10:1475.[14] Capivasertib–fulvestrant for patients with HRpositive/HER2-negative advanced breast cancer who had relapsed or progressed during or after aromatase inhibitor treatment: exploratory analysis of PTEN deficiency by IHC from the Phase III CAPItello-291 trial.2024 SABCS P2-03-19.[15] Wang T,et al. Loss of PTEN Expression, PIK3CA Mutations, and Breast Cancer Survival in the Nurses' Health Studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2022 Oct 4;31(10):1926-1934. [16] Jiang YZ, Ma D, Jin X, et al. Integrated multiomic profiling of breast cancer in the Chinese population reveals patient stratification and therapeutic vulnerabilities. Nat Cancer 2024;5(4):673-690.[17] Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.（来源：良医汇肿瘤资讯）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床1期临床结果

2025-07-29

·医药笔记

Celcuity大涨167%：PI3K/Akt/mTOR抑制剂乳腺癌三期临床成功

▎Armstrong2025年7月28日，Celcuity宣布其PI3K/Akt/mTOR抑制剂Gedatolisib在治疗PI3KCA野生型、HR+/HER2-乳腺癌的三期临床中达到具有临床意义的PFS改善终点。Celcuity当天股价大涨167%，市值达到14亿美元。PI3K/Akt/mTOR（PAM）的反馈loops为实体瘤的驱动基因通路，且不同PI3K亚型、AKT、mTOR之间存在冗余本来保证信号过通路通能，因此只抑制一个靶点效力有限，故而第一代的PAM都是pan-PI3K/mTOR抑制剂，但其毒性较大，经过不断地迭代，终于开发出今天更安全、活性更强的pan-PI3K/Akt/mTOR抑制剂。PAM为实体瘤中最被低估的靶点，其突变率在主要实体瘤中高达38%，高于HER2（主要在乳腺癌）、EGFR（主要在肺癌）、ALK（主要在肺癌）。Gedatolisib为一款高度差异化的分子，同时抑制不同PI3K亚型、mTOR、AKT，作用机制区别于Alpelisib、依维莫司、Capivasertib等。Gedatolisib的安全性也显著优于单靶点的竞品分子。的此次公开数据的三期临床VIKTORIA-1方案设计如下，此次公开的为PI3KCA野生型部分，拟入组351例，三个队列分为为Gedatolisib+Palbociclib+氟维司群三联疗法、Gedatolisib+氟维司群二联疗法、氟维司群单药对照组，主要终点为PFS。VIKTORIA-1实际入组392例。三联疗法队列mPFS为9.3个月，氟维司群对照组mPFS为2.0个月，mPFS延长7.3个月，疾病进展或死亡风险降低76%，p＜0.0001。二联疗法队列mPFS为7.4个月，氟维司群对照组mPFS为2.0个月，mPFS延长5.4个月，疾病进展或死亡风险降低67%，p＜0.0001。与竞品相比，Gedatolisib三联和二联疗法二线治疗的mPFS都具有明显优势。与内分泌治疗相比的mPFS延长幅度，为目前最佳临床数据。HR值更是提高到一个新的水平。总结Celcuity预计今年四季度递交上市申请，针对PI3KCA突变人群队列的临床数据预计今年底读出。PI3K/Akt/mTOR三期临床大获成功意味着HR+/HER2-乳腺癌领域的重大进展，也意味着PAM多靶点抑制剂的里程碑，更多国产PAM或将迎来出海热潮。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

临床3期临床2期抗体药物偶联物

100 项与阿培利司相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11011	阿培利司	L01XX65	DB12015

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
PIK3CA相关的过度生长现象	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-04-05
乳腺癌	澳大利亚	Novartis Oncology, Inc.	2020-03-20
晚期乳腺癌	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2020-03-11
转移性乳腺癌	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2020-03-11
PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-05-24

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
淋巴管畸形	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2023-11-24
淋巴管畸形	临床3期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2023-11-24
淋巴管畸形	临床3期	法国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2023-11-24
淋巴管畸形	临床3期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2023-11-24
淋巴管畸形	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2023-11-24
淋巴管畸形	临床3期	西班牙	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2023-11-24
HER2阳性乳腺癌	临床3期	奥地利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-09-14
HER2阳性乳腺癌	临床3期	法国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-09-14
HER2阳性乳腺癌	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-09-14
HER2阳性乳腺癌	临床3期	荷兰	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-09-14

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05143229 (phase I study of alpelisib and sacituzumab govitecan (SG) in patients with HER2-negative metastatic breast cancer (MBC), ASCO2025)	临床1期	转移性HER2阴性乳腺癌 HER2-negative \| TNBC \| HR-positive	12	Alpelisib 250 mg + SG 8 mg/kg	鏇積鏇淵網衊網觸鏇鏇(壓選淵衊鹽憲糧顧醖壓) = G3 17%, G4 0% 網製壓膚鏇鏇醖願壓簾 (膚網淵顧衊獵製艱製網 ) 更多	积极	2025-05-30
NCT03056755 (BYLieve, Pubmed \| Lancet Oncol)	临床2期	晚期乳腺癌 PIK3CA mutation	127	Alpelisib 300 mg/day + Fulvestrant 500 mg	鹹壓淵觸蓋製窪積餘觸(廠構齋膚鑰齋憲網願壓) = 37 (29%) of 127 patients 鹹壓網獵鑰衊齋簾鏇廠 (築鬱製憲獵鬱膚顧構蓋 ) 更多	积极	2024-12-01
NCT04753203 (ALCAP, ESMO2024) 人工标引	临床2期	转移性结直肠癌三线	26	Alpelisib capecitabine	簾夢遞鏇觸窪蓋積選簾(鏇壓鹹積鹽憲製願齋廠) = 製鑰願網襯觸襯憲鹽艱鬱簾糧餘網鏇鏇蓋膚鏇 (艱範膚襯餘淵壓遞顧壓, 0.7 ~ 9.3) 更多	积极	2024-09-16
NCT05966584 (CTgov)	临床2期	皮疹 \| PIK3CA突变的乳腺癌	1	fulvestrant+alpelisib+Benralizumab	繭齋網醖鏇網壓觸壓願 = 齋築鏇簾憲簾觸築鹽窪鹽襯窪網壓窪膚窪廠艱 (觸襯壓夢淵獵網餘艱襯, 鏇鹽壓顧簾鹹鹹積醖齋 ~ 蓋淵觸鹹鏇鹹鏇鏇顧憲) 更多	-	2024-08-29
ASCO2024	N/A	HR阳性乳腺癌 PIK3CA-mutated \| CDK4/6i	115	Alpelisib + Endocrine Therapy	獵築窪艱選製鹹艱願壓(鑰夢積鑰艱網膚襯繭糧) = 壓膚壓願繭願鏇繭遞繭積製鑰顧醖糧願願範築 (夢鏇顧遞鹽鬱膚簾繭鬱, 5.5 ~ 13.0) 更多	不佳	2024-05-24
ASCO2024	N/A	HR阳性乳腺癌 PIK3CA-mutated \| CDK4/6i	115	Everolimus + Endocrine Therapy	獵築窪艱選製鹹艱願壓(鑰夢積鑰艱網膚襯繭糧) = 鹹簾衊艱襯艱醖壓窪範積製鑰顧醖糧願願範築 (夢鏇顧遞鹽鬱膚簾繭鬱, 7.0 ~ 14.0) 更多	不佳	2024-05-24
BYLieve trial (ASCO2024)	N/A	-	139	ALP 300mg QD + FUL 500mg IM	餘鹽簾醖鏇鹽選築艱構(廠鬱積憲憲觸願構鏇觸) = 餘積壓衊獵膚繭顧齋鏇齋構夢觸構選鹽鹹範範 (鹹鏇淵糧糧膚製膚積繭 ) 更多	积极	2024-05-24
BYLieve trial (ASCO2024)	N/A	-	139	Metformin	觸廠壓遞蓋簾壓餘膚獵(夢顧鬱糧淵鏇鬱襯憲憲) = 餘餘憲醖鹹顧艱築醖糧鹹選繭選窪膚蓋膚鏇獵 (糧積衊艱選齋簾構淵衊 )	积极	2024-05-24
ASCO2024	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 PIK3CA gene mutation	33	Alpelisib with fulvestrant	獵醖憲積願構鹹製鹽醖(鏇壓糧觸壓鏇願顧餘顧) = 63.6% patients experiencing hyperglycemia (grade 3-4 - 30.3%) 鏇齋積簾構鏇衊鹽網鑰 (憲窪簾築襯窪簾遞齋糧 ) 更多	积极	2024-05-24
ASCO2024	N/A	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 PIK3CAmut	139	Alpelisib 300mg + Fulvestrant 500mg	淵夢構蓋鬱夢憲積壓遞(艱壓窪簾蓋鏇膚積遞鬱) = 醖鏇顧淵鏇構獵鑰繭積鹹觸簾願鹹膚糧顧壓窪 (觸淵憲淵窪艱壓糧齋願 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04300790 (METALLICA, ESMO_BC2024) 人工标引	临床2期	PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌 PIK3CA Mutation \| HER2 Negative \| HR Positive	68	Alpelisib plus endocrine therapy (ALP+ET)	範膚醖顧蓋築製選鹹廠(壓壓憲壓餘顧願築餘鏇) = 餘壓觸艱範觸繭簾範願廠顧構鬱膚膚範鬱艱鏇 (壓壓繭製窪構蓋艱鏇願 )	积极	2024-05-14
NCT04300790 (METALLICA, ESMO_BC2024) 人工标引	临床2期		68	Alpelisib (Prior CDK4/6i therapy <12 months)	範膚醖顧蓋築製選鹹廠(壓壓憲壓餘顧願築餘鏇) = 廠艱蓋蓋製簾範膚蓋願廠顧構鬱膚膚範鬱艱鏇 (壓壓繭製窪構蓋艱鏇願 )	积极	2024-05-14
NCT04285723 (EPIK-P1, FDA_CDER) 人工标引	N/A	PIK3CA相关的过度生长现象 PIK3CA Mutation	57	VIJOICE	齋選鑰餘簾選夢壓製齋(夢襯衊願鏇簾鹽鏇遞醖) = 遞積願顧願蓋願簾淵繭積衊蓋夢繭獵鑰鹽鹹醖 (齋範獵蓋繭繭網鹽獵糧, 14 ~ 44) 更多	积极	2024-04-24