Alpelisib

点击蓝字，关注我们 编者按：2025年1月9日至11日，“北方沙龙·年度学术进展”在北京顺利召开。会议期间，【肿瘤瞭望】邀请青岛大学附属医院肿瘤医学中心王海波教授就HR+/HER2-晚期乳腺癌耐药困局与破解之道进行深入解读。激素受体阳性/人表皮生长因子受体 2 阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌是临床诊疗的重点与难点，内分泌治疗为该亚型患者的核心治疗手段，但原发性耐药始终限制患者长期获益。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的问世，推动HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗进入靶向联合内分泌治疗新时代，显著延长患者无进展生存期（PFS）。然而，CDK4/6抑制剂治疗后的原发与获得性耐药，再度成为阻碍患者生存获益的关键瓶颈，后线治疗缺乏统一标准、疗效有限等问题亟待破解。在此背景下，全球首款CDK2/4/6三靶点抑制剂库莫西利凭借独特的作用机制脱颖而出，其Ⅲ期CULMINATE-2研究展现出令人瞩目的临床获益，为突破HR+/HER2-晚期乳腺癌耐药困境、优化治疗格局提供了新的探索方向。本刊撷英拾萃，整理如下，以期为临床诊疗策略的制定提供参考。 01 CDK4/6抑制剂治疗后进展与耐药，已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌临床治疗的棘手难题。目前临床中，内分泌治疗原发耐药与CDK4/6抑制剂原发耐药的发生比例分别是多少？给HR+/HER2-晚期乳腺癌的后续治疗策略制定与疗效提升带来了哪些核心挑战？ 王海波教授 青岛大学附属医院 内分泌药物是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者最常见的选择，但既往研究数据显示，约30%患者会出现内分泌原发性耐药，导致初始内分泌治疗失败、疾病快速进展。近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂的出现为HR+/HER2-乳腺癌治疗带来重大变革。目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗，显著延长了患者的无进展生存期。但CDK4/6抑制剂治疗后进展和耐药性的出现成为新的临床难题。临床数据显示，约20%一线CDK4/6抑制剂治疗患者可出现快速进展，预后较差。此外，约50%患者在接受CDK4/6抑制剂治疗2年内出现获得性耐药。对于CDK4/6抑制剂耐药患者，尤其是原发耐药及快速进展患者的后续治疗，目前缺乏统一标准，治疗选择分散。其次，即便当前已开展多项后线治疗探索（如 Alpelisib+ET、Capivasertib + 氟维司群、换用其他 CDK4/6 抑制剂、西达本胺 + ET 等方案），但现有方案疗效不理想，患者无进展生存期（PFS）最长仅约 7 个月，无法满足延长患者生存、改善生活质量的核心需求。 02 作为全球首款CDK2/4/6抑制剂，库莫西利在作用机制上有何独特特征？尤其是CDK2抑制机制如何为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗带来突破？ 王海波教授 青岛大学附属医院 库莫西利作为全球首款CDK2/4/6抑制剂，其核心优势在于全球首创的CDK2/4/6 三靶点协同抑制机制，其对CDK2精准抑制的同时优化了靶点选择性，为突破HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗瓶颈提供了关键解决方案。不同于传统单一CDK4/6抑制剂，库莫西利可同时覆盖 CDK2、CDK4、CDK6 三个细胞周期关键调控靶点，形成“高效抑制CDK2、高选择性抑制CDK4以及低选择性抑制CDK6”的差异化组合，其中对CDK4的抑制活性显著优于哌柏西利，对CDK2的抑制活性更是远超同类药物。其独特的异丙基吲哚母核结构，能与CDK2铰链区形成双氢键，还可与靶蛋白 Asp104 形成盐桥、增强与 Lys43 的结合，既提升了靶点结合稳定性，又减少体内代谢消耗、提高生物利用度。而CDK6/CDK4 的 IC50比值达1.4，高于哌柏西利的0.2和阿贝西利的 1.2，为降低骨髓抑制风险奠定了结构基础。 值得一提的是，CDK2 激活是内分泌治疗及传统 CDK4/6 抑制剂治疗失败的核心耐药机制。而库莫西利可直接抑制CDK2，阻断“Rb-E2F”通路的异常激活，逆转或延缓耐药发生，为耐药患者提供新的治疗选择，突破传统治疗的疗效局限，打破了“无药可用”的困境，为“靶点导向”的精准治疗提供新方向，实现治疗方案的精准匹配。 03 CULMINATE-2研究作为库莫西利一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的关键Ⅲ期试验，其核心结果如何？尤其是各亚组人群的获益情况是否体现了治疗的普适性？ 王海波教授 青岛大学附属医院 库莫西利凭借在CULMINATE-2研究中“PFS 未封顶＋高缓解＋长持续”三线并进的诊疗优势，首次在一线治疗场景中将CDK阻断从“延缓”升级为“深度长控”，为 HR+/HER2−晚期乳腺癌确立治疗新基准。研究结果显示，库莫西利联合氟维司群显著延长患者生存期，mPFS尚未达到，疾病进展/死亡风险降低44%(NR  vs 20.2个月，HR=0.56，P=0.0004）。次要终点独立评估委员会（IRC）评估的PFS获益更突出（HR=0.40，P<0.0001），优势提前锁定“超长平台”。且与对照组相比，库莫西利联合氟维司群显著提高了经确认的客观缓解率（ORR：59.3% vs. 42.3%，P=0.0009）与中位缓解持续时间（DoR）（NR vs. 16.7个月，HR=0.45，P=0.0064），治疗早期便显现出更深的缓解能力。 此外，CULMINATE-2研究预设亚组也交出“全绿”答卷，所有亚组均一致体现库莫西利联合方案的治疗获益。其中，内脏转移亚组HR=0.57（P=0.0071），肝转移亚组HR=0.42（P=0.0170），证实库莫西利在预后不良高危人群中更为显著的治疗优势，填补了传统方案的治疗短板，打破了“内脏转移患者获益有限”的认知。值得一提的是，库莫西利联合方案耐受性较高，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）多为1-2级，≥3级中性粒细胞降低的发生率仅为20.3%，且导致治疗终止比例较低（3.5%），提示长期治疗安全可控，易于管理。 04 如果库莫西利成为新一线标准，临床医生和患者可以期待的‘最大不同’是什么？ 王海波教授 青岛大学附属医院 当下，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗，但较高的继发耐药率迫使医生在疾病进展后频繁更换方案，导致治疗碎片化、患者依从性下降。库莫西利通过同步抑制 CDK2/4/6，把耐药机制“提前封死”，将疾病进展风险再降 64%，mPFS 突破 16 个月，且≥3 级骨髓抑制发生率不足 25%。意味着医生首次拥有“一线即可覆盖原发与获得性耐药”的工具，将化疗、ADC 等“救火”手段真正后移，治疗路径由“被动应对”转为“主动布局”。 若未来库莫西利被确立为一线治疗标准，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者则有望实现“生活质量-治疗体验”双维度跃升，患者可维持既定社会角色与职业功能，无需因骨髓抑制反复就医。且口服制剂更便捷化，大幅缩减住院治疗天数，同步减轻家属照护压力与患者家庭的直接、间接医疗成本。此外，温和的不良反应谱可有效规避因药物不耐受导致的剂量下调或治疗中断，确保全程治疗剂量强度，保障疗效稳定性与持续性，推动 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌 “慢病化” 管理模式的落地。 【小结】 HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗历经从单纯内分泌治疗到CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的革新，但耐药问题始终是临床亟待解决的核心挑战。库莫西利作为全球首款 CDK2/4/6 三靶点抑制剂，通过精准抑制CDK2靶点阻断耐药核心通路，为内分泌及CDK4/6抑制剂耐药人群提供了新的治疗选择。其关键Ⅲ期CULMINATE-2研究，充分验证了库莫西利在疗效与安全性上的双重优势，为不同临床特征的患者群体带来了新的治疗希望。未来，库莫西利有望重塑 HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗标准，推动HR+/HER2-晚期乳腺癌实现从被动应对耐药到主动防控耐药的跨越式发展，为助力晚期乳腺癌“慢病化”管理的全面落地、提升患者生存质量与生存期奠定坚实基础，也为肿瘤精准治疗的创新发展提供宝贵的实践经验。 王海波 教授 医学博士、主任医师、博士研究生导师 青岛大学附属医院乳腺病医院院长 青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心主任 青岛大学实体肿瘤临床转化研究院院长 中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会副主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员 中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员 中国医师协会微无创委员会乳腺分会副主任委员 中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员 中国医学促进会乳腺整形分会常务委员 山东省康复医学会乳腺疾病分会主任委员 山东省临床肿瘤协会乳腺分会候任主任委员 山东省医学会乳腺多学科协作分会副主任委员 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

在激素受体阳性（HR+）、HER2阴性乳腺癌的治疗中，PIK3CA基因突变是一个极为常见却又棘手的难题。约40%的患者携带此突变，它就像肿瘤细胞内的一个“异常加速开关”，持续驱动癌症生长，并对内分泌治疗产生耐药。虽然已有PI3Kα抑制剂（如阿培利司）上市，但高血糖、皮疹等副作用，以及不可避免的耐药问题，仍让许多患者和治疗之路充满挑战。 今天，一款名为 JYP0035 的国产创新药物，凭借其革命性的 “抑制+降解”双重机制，为携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者带来了全新的破局希望。它不仅是“关掉”异常开关，更致力于“拆除”这个开关本身。 第一部分：深入敌后——PIK3CA突变为何如此难缠？ 要理解JYP0035的突破性，首先需认识其对手。1. PIK3CA：驱动乳腺癌生长的“核心引擎”之一 角色定位：PIK3CA基因编码的PI3Kα蛋白，是细胞内一条关键生长信号通路（PI3K/AKT/mTOR）的“核心启动器”。一旦该基因发生突变，就如同引擎被卡死在“高速挡”，导致细胞不受控制地疯狂增殖。 临床关联：在HR+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA突变是导致内分泌治疗（如来曲唑、氟维司群等）耐药的最主要原因之一。它让肿瘤即使在被阻断激素信号后，仍能通过这条旁路疯狂生长。2. 传统PI3Kα抑制剂的局限：治标难治本 现有的PI3Kα抑制剂（如阿培利司）作用机制是 “竞争性抑制” ：它们像一块“塞子”，堵住PI3Kα蛋白的活性位点，使其暂时无法工作（“关掉开关”）。 副作用显著：由于对正常细胞的野生型PI3Kα也有影响，易引发高血糖、皮疹、腹泻等，影响治疗耐受性和生活质量。 耐药难免：狡猾的肿瘤细胞可以通过多种方式“绕开”这个塞子，例如激活上下游其他信号（旁路激活）或产生新的突变，导致药物最终失效。 因此，临床迫切需要一种更精准、更彻底、更持久的解决策略。第二部分：揭秘JYP0035——如何实现“一个顶俩”的精准打击？ JYP0035的设计理念超越了传统的“抑制”，引入了“降解”这一治本之策，实现了双重打击。机制一：高选择性抑制——精准“关掉”异常开关 作为一款高选择性PI3Kα口服抑制剂，JYP0035能精准识别并结合突变型PI3Kα蛋白，高效阻断其激酶活性，即刻中断下游促癌信号的传导。其高选择性意味着它对正常细胞中的野生型PI3Kα影响更小，从设计上就旨在降低传统药物常见的高血糖等副作用风险，有望显著改善患者耐受性。机制二：诱导蛋白降解——彻底“拆除”故障引擎 这是JYP0035最核心的革命性创新。它不仅能抑制，更能作为 “分子胶”或“蛋白降解剂”，引导细胞自身的“垃圾处理系统”（即泛素-蛋白酶体系统）来识别、标记并彻底降解突变的PI3Kα蛋白。 形象比喻：传统抑制剂是给疯转的引擎泼冷水让它暂停（可修复）；而JYP0035是直接派拆卸队将故障引擎拆解、运走、回收。后者作用更彻底，从根源上减少了靶点蛋白的数量。双重机制联动的巨大优势 作用更深、更持久：直接清除靶蛋白，可能产生更深度的通路抑制和更持久的疗效。 有望克服或延缓耐药：通过减少靶点蛋白的“存量”，使得肿瘤细胞更难通过扩增或突变该靶点来产生耐药。同时，降解机制可能对某些因蛋白构象改变导致的耐药也有效。 潜在安全性更优：高选择性抑制结合降解机制对野生型蛋白影响小，副作用谱可能更友好。 简言之，JYP0035的策略是：先“精准制动”（抑制），再“定点清除”（降解），双管齐下，力求对PIK3CA突变实现根本性的打击。 第三部分：患者获益与行动指南——谁适合，如何抓住机会？1. 明确目标人群：精准的“生物标志物”治疗 JYP0035并非适用于所有乳腺癌患者，它精准锁定以下人群： 分子分型：激素受体阳性（HR+）、HER2阴性的晚期乳腺癌。 核心关键：必须经基因检测（组织或血液）证实存在 PIK3CA基因突变。 治疗背景：适用于既往内分泌治疗进展，或对现有治疗方案耐药的患者。它有望成为这类患者全新的后线乃至更前线治疗选择。2. 患者的核心获益 对于符合条件的患者，JYP0035代表了多重价值： 获得前沿机制的治疗：免费使用这款代表“抑制+降解”新范式的口服创新药物。 潜在更优的疗效与耐受性：有望获得更深、更持久的疾病控制，同时可能经历更轻的副作用，提升生活质量。 克服耐药的新希望：为已对现有PI3K抑制剂或内分泌治疗耐药的患者，提供了一个基于全新作用机制的、有科学依据的解决方案。3. 当前机遇：临床试验是首要途径 目前，JYP0035已获得国家药监局临床试验默示许可，这意味着它即将或已经启动临床研究。 如何参与：对于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，尤其是已知PIK3CA突变且后续治疗选择有限的患者，应立即与主治医生讨论，或通过正规渠道咨询JYP0035的临床试验信息。 准备材料：准备好完整的病理报告、基因检测报告（明确PIK3CA突变）以及既往治疗记录，以便快速评估。4. 未来展望：不止于乳腺癌 由于PIK3CA突变在卵巢癌、结直肠癌、头颈鳞癌等多种实体瘤中也较常见，JYP0035的成功研发，未来有望惠及更广泛的癌症患者群体。结语：从“控制”到“清除”，开启靶向治疗新维度 JYP0035的出现，标志着我国抗癌药物研发已从“跟跑”、“并跑”进入特定领域的“领跑”阶段。它将靶向治疗从传统的“功能抑制”层面，提升到了“结构清除”的新维度。 对于携带PIK3CA突变的HR+乳腺癌患者而言，这意味着在面对耐药困境时，手中多了一张极具分量的“新牌”。这张牌的背后，是更精准的科学、更巧妙的策略和更人性化的考量。 请记住： 知识是力量：了解自己的基因分型（PIK3CA状态）是获得精准治疗的前提。 主动是机遇：在标准治疗出现瓶颈时，主动关注如JYP0035这类具有新机制药物的临床试验信息，就是为自己打开一扇新的希望之窗。 科学是路径：与您的主治医生充分沟通，基于科学的证据做出决策，共同迎接乳腺癌治疗新时代的到来。 抗癌之路，道阻且长，但科学的每一次突破，都在将这条路拓宽、照亮。JYP0035所代表的“抑制+降解”策略，正是这束照亮PIK3CA耐药迷途的强光之一。 请关注微信公众号：【肺知道】目前有肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、 肠癌、胰腺癌、妇瘤、泌尿肿瘤、血液肿瘤......等几乎涵盖所有癌种的临床试验 正在招募患者！扫描下方二维码 添加医学助理一对一咨询！肺知道与您同行，共创健康未来。 参与临床试验，获取国际前沿新药 免费使用机会！ 更有一线专家团队为您的治疗 保驾护航！ end 北肿健康病友交流群，为您提供全方位的支持与交流平台: 具体包括： 呼吸系统肺癌病友交流群：小细胞肺癌，非小细胞肺癌（肺腺癌、肺鳞癌）... 消化系统癌症病友群：胃癌、肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、胆囊癌、食管癌、贲门癌... 妇科癌症病友群：乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、子宫内膜癌、输卵管癌... 泌尿系统癌症病友群：肾癌、前列腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、睾丸癌。阴茎癌... 头颈癌病友群：鼻咽癌、甲状腺癌，舌癌、口腔癌、胶质瘤... 血液癌病友群：淋巴瘤、白血病交流群... 罕见病病友群：胸腺瘤、平滑肌瘤，恶性脂肪瘤、黑色素瘤…… end 您的赞+在看+分享是我更新的动力！ 也能帮到更多病友，积极关注、分享能积福接好运哦！ 愿每个人都能早日康复！ 分享 收藏 点赞 在看