Alpelisib

编者按：随着INAVO120研究的报道，HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）精准治疗翻开了崭新的篇章，聚焦PIK3CA突变的精准治疗方案——PI3K抑制剂伊那利塞成功跻身晚期一线治疗，为此类患者带来了更多延续生存的希望。该方案将如何影响临床实践？又将如何推动HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗模式的变革？ 本期“乳事大咖说”，在北京大学肿瘤医院邵彬教授主持下，解放军总医院肿瘤医学部王涛教授、大连医科大学第二附属医院李曼教授、河北医科大学第四医院马力教授、山西白求恩医院宋彬教授，围绕INAVO120研究等前沿进展，探讨HR+/HER2-晚期乳腺癌的精准治疗。 上阙·所谓伊人 在水一方 伊那利塞开启一线精准治疗新篇章 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 非常荣幸与大家相聚在“乳事大咖说”栏目，我们将聚焦“从突变位点到临床策略：PI3K抑制剂的临床价值探索”这一主题展开讨论。2025年ASCO大会公布了INAVO120研究的OS数据，伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群，中位OS达到34.0个月，相较于对照组（27.0个月）延长7个月，死亡风险显著降低33%（HR 0.67，95%CI：0.48-0.94，P=0.0190）；且中位PFS数据也更新至17.2个月，相较于对照组（7.3个月）延长近10个月（HR 0.42，95%CI：0.32-0.55）。亚组分析显示，对于具有PIK3CA突变的患者，不论患者绝经状态、是否有内脏转移、内分泌耐药情况（原发 or 继发），中位PFS均显示伊那利塞组获益。 INAVO120研究为辅助内分泌治疗期间或完成治疗12个月内复发的PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌提供了更加强化的三药治疗方案，且有明确的生存获益。王涛教授，您如何评价该研究成果？ 王涛 教授 解放军总医院肿瘤医学部 正如您所介绍的，这次ASCO大会更新的INAVO120研究数据中，伊那利塞＋CDK4/6i＋ET三药联合组的中位PFS延长至17个月，OS也超过了30个月，两者均相较于对照组有显著改善。由此可见，对于INAVO120研究所纳入的此类内分泌耐药（包括原发和继发耐药）且携带PIK3CA基因突变的患者，在CDK4/6i＋ET的基础上增加PI3Ki确实能够带来更好的生存获益，也强调了对于HR+/HER2-晚期乳腺癌应当遵循“有靶打靶”的重要性。 实际上，携带PIK3CA突变基因的患者，对CDK4/6i＋ET标准方案的治疗并不是特别敏感，INAVO120研究中对照组的中位PFS仅有7.3个月也说明了这一点。因此，在临床实践中对于晚期一线治疗（包括早期治疗复发转移或者初诊晚期）的患者，我们应该更加积极的对患者进行基因检测，使患者获得精准治疗、改善预后的机会。 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 是的，这些结果体现了对此类晚期患者进行基因检测的重要性。那么李曼教授，您在临床实践中是基于INAVO120试验标准进行患者选择，还是在基因检测结果的基础上有其他人群选择和细分的考量？ 李曼 教授 大连医科大学第二附属医院 正如王涛教授方才所阐述，INAVO120研究证实了ET耐药且PIK3CA突变的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者接受伊那利塞＋CDK4/6i＋ET一线治疗能够带来PFS和OS的双重获益。该研究的成功标志着HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗真正实现了精准治疗的覆盖。接下来的临床实践中，我们应当在启动一线治疗前就要考虑基因检测。我们中心已经对近100例一线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行基因检测，发现超过30%的患者存在PIK3CA突变。及时发现这部分患者，能够使其通过伊那利塞＋CDK4/6i＋ET一线治疗进一步改善预后。 当然，目前的临床实践中，仍有部分医生和患者忽视了早期进行基因检测的重要性，而是在CDK4/6i＋ET失败后（即所谓的post-CDK4/6i）方才进行检测。按照目前报道的CAPItello - 291研究证据，携带PIK3CA、AKT1、PTEN变异的患者，AKTi联合ET有明确的治疗获益。 因此，总体上我还是会基于当前的循证医学证据进行药物治疗选择，一线检测发现PIK3CA突变的患者在CDK4/6i＋ET的基础上联合PI3Ki，二线检测发现PAM通路变异的患者则给予AKTi＋ET。但接下来的临床实践需要强调及早进行基因检测的重要性。 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 李曼教授分享的实践经验非常符合当前的循证医学证据。当然，临床实践中大家也会思考这样一个问题，将PI3KI提前至一线治疗应用，若发生PAM通路或旁路的相关耐药，对后续治疗是否会产生影响？马力教授您是如何看待这个问题的。 马力 教授 河北医科大学第四医院 INAVO120研究的突破性成果，无疑为临床实践开辟了一条崭新的治疗路径。在CDK4/6i＋ET基础上联合PI3Ki，能够实现对PAM、ER、CDK三条关键通路的充分阻断，为患者带来了更为全面的治疗作用。研究结果也取得了非常亮眼的数据，有显著的OS获益以及接近翻倍的PFS延长。基于这些结果，临床实践中应当给予更充分的重视并积极推行。 针对邵彬教授提出的问题，实际上是从post CDK4/6i扩大至post CDK4/6i＋PI3Ki的问题，目前尚缺乏相关循证医学证据支持，这是未来需要进一步探索和研究的问题。我们从INAVO120研究后续治疗情况和OS阳性结果来看，伊那利塞对后续治疗的影响很小。立足当下的临床实践，临床较为接受的一个基本且朴素的逻辑是“好药先用”。因此，我们应当在条件允许的情况下，积极建议一线治疗的患者进行PIK3CA突变检测，以争取得到治疗获益最大化。 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 相信随着临床实践经验和循证医学证据的积累，这个问题会越来越清晰。宋彬教授，您如何看待INAVO120研究对当前临床实践的影响？ 宋彬 教授 山西白求恩医院 我认为INAVO120研究是一项极具价值的临床研究。PI3K一直是肿瘤研究领域备受关注的靶点。在以往的临床实践与基础研究中，我们发现PIK3CA与NOTCH1在某些瘤种中具有预后判断作用，且二者变异存在互斥，显示肿瘤基因突变也存在较强的异质性。因此，正如马力教授所言，需要从多个维度的治疗来克服耐药性。 INAVO120研究中，K-M曲线在早期即呈现明显的分离趋势，表明该治疗方案对ER、PAM和CDK通路的三重抑制作用，可能具有克服耐药性的潜在作用。值得一提的是，PIK3CA突变在中国人群中的发生率相对（欧美人群）较高。因此，INAVO120研究对于中国患者而言意义尤为重大，为我们提供了全新的治疗思路与策略，也为众多携带PIK3CA突变的患者带来了更多的生存获益希望。 下阙·溯游从之 宛在水中央 PI3Ki当前临床实践和未来探索方向 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 从刚才几位专家的介绍可见，INAVO120研究中伊那利塞联合CDK4/6i和内分泌治疗，在CDK4/6i未使用人群显示了显著的PFS和OS双重获益。那么，对于CDK4/6i治疗后进展的患者，您如何看待伊那利塞的潜在价值？ 王涛 教授 解放军总医院肿瘤医学部 INAVO120研究聚焦于ET耐药后的晚期一线治疗，但结合当前临床实践来看，真实世界中有非常多的患者为CDK4/6i经治人群。在INAVO120研究之前，已经有研究探讨了第二代PI3Ki用于内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗，比如SOLAR-1、BYLieve研究。李曼教授所提的CAPItello-291研究入组患者中有超过一半为CDK4/6i经治人群，在ET基础上联合AKTi卡匹色替可使PIK3CA、AKT1、PTEN变异患者获益。 那么，PI3Ki对CDK4/6i经治患者是否有应用价值？目前INAVO121研究正在开展中，该研究将比较新一代PI3Ki伊那利塞和阿培利司联合氟维司群用于CDK4/6i经治PIK3CA突变晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性。从研究设计的底层逻辑来看，是认可PI3Ki治疗CDK4/6i经治患者的应用价值的，我们期待未来的研究结果能够提供确凿的循证医学证据。此外，也有一些初期的临床研究探讨了PI3Ki联合化疗（如紫杉类）的疗效和安全性，展现了不错的应用潜力，PI3Ki也将有更广阔的应用空间。 总之，对于CDK4/6i经治患者，关键在于“有靶打靶，精准选择”，携带可操作基因变异的患者，应采取针对性的精准治疗方案；其余不存在治疗靶点的患者则可使用化疗或抗体偶联药物（ADC）。 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 现阶段伊那利塞在ET耐药人群的晚期一线治疗是有明确获益证据的，期待未来INAVO121研究进一步提供CDK4/6i经治人群的循证医学证据。在INAVO120研究及既往报道研究中，PI3Ki存在一定的高血糖不良事件，临床实践中应该如何进行监测和管理？ 李曼 教授 大连医科大学第二附属医院 从INAVO120研究中，我们确实看到了极为出色的治疗效果，但同时也注意到有一定比例的高血糖不良事件发生。其中任意级别和3-4级高血糖事件率分别为63.4%和6.8%，提示临床需要对高血糖风险人群进行妥善评估和管理。我们建议采取分层监测、分级管理以及多学科会诊的综合管理策略。 分层监测方面，对于基线时未患糖尿病的患者，建议在第1个月每周进行一次空腹血糖（FBG）监测，每三个月进行一次‌糖化血红蛋白（HbA1c）监测。若第2-3月FBG保持正常，可改为每2周一次FBG；若4个月后仍维持正常则可改为每月监测一次。 分级管理即对不同高血糖水平的患者采取不同的管理策略。如FBG＜8.9mmol/L的患者无需调整伊那利塞剂量。FBG 8.9-13.9mmol/L的患者可暂停伊那利塞，若7天内可降至8.9mmol/L以下则维持原剂量使用伊那利塞。FBG 13.9-27.8mmol/L的患者则建议通过降糖药物（主要推荐二甲双胍，不建议使用胰岛素）控制血糖，降至8.9mmol/L以下则维持原剂量，20天内仍维持高血糖则需降低伊那利塞剂量。部分有糖尿病基础病史的患者甚至可出现超过27.8mmol/L的高血糖合并酮症酸中毒，则应立即停用伊那利塞；短时间可恢复正常水平则降低伊那利塞剂量重启使用，若1个月内仍维持高血糖则永久停药。 此外，我们还需要采取多学科会诊的方式，联合内分泌科、营养科等，共同为糖尿病及高血糖患者制定个性化的干预方案。监测是关键，治疗和预防同样重要，二甲双胍是目前解决伊那利塞相关高血糖的主要药物。 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 随着INAVO120研究的成功，伊那利塞将深入影响临床实践并得到广泛应用。除目前已报道的研究成果外，您认为伊那利塞还有哪些探索方向？ 马力 教授 河北医科大学第四医院 基于对伊那利塞药物作用靶点、机制及其前期研究基础，我认为未来伊那利塞的探索方向主要集中在以下几个方面： 一是在其他分子亚型乳腺癌中的应用，例如HER2阳性乳腺癌也有一定比例的PIK3CA突变率（约30%），甚至超过了HER2过表达频率。针对这部分特定患者，以伊那利塞联合曲帕双靶为骨架的治疗方案具有探索价值，有望为患者带来疗效更好的治疗选择。此外，三阴性乳腺癌虽PIK3CA突变率较低（约10%），但也接近于BRCA突变率，同样具有临床研究的探索价值。 二是向早期乳腺癌领域拓展。目前，针对HR+/HER2 -乳腺癌患者的新辅助内分泌治疗存在疗效瓶颈，整体的pCR率较低。若能筛选出PIK3CA突变人群，在原有治疗方案基础上增加伊那利塞，或许能够突破当前的治疗局限，提高治疗效果。此外，对于早期中高危患者，目前已有CDK4/6i强化辅助治疗的策略，但PIK3CA突变的存在可能使之产生耐药，因此可能需要联合伊那利塞进行强化辅助治疗。 三是开展多瘤种的探索，PIK3CA突变并非仅存在于乳腺癌患者中，结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌等瘤种中该突变率也较高，一般超过20%，部分甚至接近40%。目前，已有篮子或伞式研究正在探讨不同瘤种的PI3Ki应用价值。 此外，需要进一步优化治疗策略，包括毒副作用的精准管理、后续治疗方案的合理选择等问题。通过深入研究这些问题，可以进一步优化伊那利塞的临床应用，提高患者的治疗依从性和生活质量。 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 总体上，伊那利塞有望进一步扩大治疗覆盖人群，并且向早期治疗拓展；而且需要结合基础和转化研究，对耐药机制、生物标志物等有更深入的理解。目前，按照INAVO120研究，伊那利塞主要与哌柏西利和氟维司群联用。在临床实践中是否可以和其他CDK4/6i联合使用，并且有哪些注意事项？ 宋彬 教授 山西白求恩医院 在临床实践中，药物间相互作用（DDI）是一个重要考量因素。由于不同药物作用机制和副反应存在差异，联合使用时可能导致药效增强、减弱或副作用叠加。目前临床常用的CDK4/6i有哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利和国产的达尔西利等。不同药物存在不同的不良事件谱，如骨髓抑制、腹泻、QT间期延长、肝毒性等。在联合用药时需基于患者特征及药物不良事件谱进行个体化考量。 与此同时，临床用药也需要参照药代动力学（PK）数据（尤其是特殊人群用药）。已有小样本研究探索瑞波西利和阿贝西利（各6例）的安全性和PK特征，显示两组均未发生≥3级不良事件或停药事件，且PK特征与临床研究相似。未来值得扩大样本进一步验证不同CDK4/6i联合伊那利塞的安全性和PK。此外，未来可能会有更多不同靶点和作用机制的药物涌现，近期有研究报道通过阻断不同的分子结合域或表位从而抑制PI3K激活的策略，提供了新的研究方向，也希望能够得到最佳的联合治疗方案。 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 感谢各位专家的精彩分享，使我们对HR+/HER2-乳腺癌精准治疗有了更深入的理解，尤其是PI3Ki伊那利塞开启了HR+/HER2-晚期乳腺癌一线精准治疗的序幕。未来PI3Ki及其他精准治疗方案仍有很大的应用空间，包括不同方案的联合应用，不同人群、不同治疗场景（从晚期到早期拓展）的探索，以及更加科学合理的毒副作用管理，乃至更多全新机制的药物研发，有望谱写更加多元化的精准治疗篇章，力求使乳腺癌患者取得治疗获益最大化。 邵彬 教授 北京大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科 北京大学肿瘤医院内蒙古医院 乳腺中心学术主任 副主任医师 副教授 擅长：乳腺癌的精准治疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗的综合性治疗。对于复发、耐药、难治性乳腺癌，不同分型：HER2 阳性，三阴性，激素受体阳性，各种转移形式：肝、脑、肺、骨、胸壁转移，胸腔积液，心包积液的综合治疗及副反应处理。 MD Anderson 访问学者 中华医学乳腺肿瘤青年学组委员 北京健康促进会乳腺癌专家委员会秘书长兼副主任委员 中国健康促进基金会乳腺癌专家委员会常委 中国医促会乳腺疾病分委会常委 北京健康促进会肿瘤心脏病专家委员会常委 北京性腺轴疾病防治研究会监事 北京乳腺病防治学会委员 北京癌症防治协会精准靶向诊疗专业委员会委员 北京癌症防治学会乳腺分会委员 王涛 教授 医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师 解放军总医院第五医学中心肿瘤内科四病区负责人  CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员 CSCO乳腺疾病专家委员会委员 中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会副主任委员 中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委 北京乳腺病防治学会副理事长 李曼 教授 医学博士，教授，博士研究生导师 大连医科大学附属二院肿瘤学科主任、教研室主任 I期临床试验病房主任 辽宁省特聘教授、辽宁省百千万人才百人层次中国临床肿瘤学会常务理事 中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常务委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员 辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员 辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员 大连市医学会肿瘤分会主任委员 马力 教授 主任医师、教授、博士研究生导师 河北医科大学第四医院乳腺中心病区主任 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员 中国医师协会外科医师分会乳腺外科专家工作组委员 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组委员 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委 河北省医师学会外科医师分会乳腺学组组长 河北省肿瘤防治联合会乳腺癌专业委员会主任委员 河北省临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会候任主任委员 宋彬 教授 主任医师、医学博士、硕士生导师 山西白求恩医院肿瘤中心副主任 山西省攀升计划肿瘤耐药机制方向学科带头人 山西省抗癌协会乳腺癌专业委员会第二届青年委员会常务委员 山西省抗癌协会肿瘤转移防治专业委员会青年委员会副主任委员 中国医药教育协会肿瘤临床科研专业委员会第二届常务委员 山西省基层卫生协会肿瘤防治专业委员会副主任委员 山西省老年学和老年健康学会疼痛康复专业委员会常务委员 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

1 引言 激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望 从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1  NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间 药品名(商品名) 靶标 批准适应证 原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌 贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌 江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌 正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌 江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌 和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病 翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌 豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌 贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤 和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌 艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶 肝细胞癌; 甲状腺癌 苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌 和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病 亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤 上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌 上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶 肾细胞癌; 多癌症 贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌 迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌 贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤 北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌 齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤 科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌 正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌 上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌 信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌 正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌 圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤 迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌 江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌 葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌 奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎 江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌 轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌 嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌 复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌 江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化 苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌 加科思/艾力斯医药 总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓