Alpelisib

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）统计，乳腺癌是全球第二大高发癌症，也是全球女性中最常见的癌症。 从古罗马时代开始，手术一直承担着乳腺肿瘤治疗的重任。19世纪末到20世纪上半叶，旨在减少复发的乳腺癌根治术（将切除范围从乳腺拓宽到周围的淋巴和胸肌）成为主流，消除激素依赖的“内分泌外科治疗”（即手术切除卵巢等器官）也开始萌芽。20世纪中叶以后，科学家逐渐认识到盲目扩大切除区域并不能改善患者的预后。同时，放疗与化疗快速发展，乳腺癌病理机制也逐渐被揭开，一系列新型药物得以研发问世，在传统手术和放化疗基础上形成了抗内分泌药物与抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物治疗并驾齐驱的局面，之前激进的手术方式逐渐退出历史舞台。 近十多年来，随着病理学、分子生物学、基因检测等学科和技术的发展，科学家们已经认识到乳腺癌是一类分子水平上具有高度异质性的疾病，探索出了更多治疗策略，新药研发技术的更迭也带来了全新分子类型的药物。乳腺癌治疗可谓进入了“大航海时代”。 图片来源：123RF 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款乳腺癌创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款乳腺癌创新疗法的研发进程、造福病患。今天这篇文章将回望近25年来乳腺癌创新疗法的发展历程，向那些帮助广大患者解锁疾病“治愈密码”的英雄们致敬。 内分泌药物治疗：“最常见”乳腺癌患者的希望 20世纪60年代，随着雌激素受体（ER）被发现，科学家们逐渐认识到，大约60%~80%的乳腺癌都是激素依赖型（包括雌激素、孕激素、生长激素等），即激素受体（HR）阳性乳腺癌。因此可开发抗激素的内分泌治疗药物来抑制这类乳腺癌的生长。相比手术和放化疗，这类疗法的针对性和选择性更强，也逐渐取代了之前激进的“内分泌外科手术”。 20世纪70年代末，针对ER阳性乳腺癌的抗雌激素药物他莫昔芬（tamoxifen，商品名：Nolvadex）获FDA批准上市，拉开了乳腺癌内分泌药物治疗的序幕。多款芳香化酶抑制剂也相继登场，其中药理作用较强且耐受性较好的要数90年代末出现的第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑（anastrozole，商品名：Arimidex）、来曲唑（letrozole，商品名：Femara）和依西美坦（exemestane，商品名：Aromasin）。同一时期，以戈舍瑞林（goserelin，商品名：Zoladex）为代表的促性腺激素释放激素激动剂类药物也开始用于HR阳性乳腺癌患者。21世纪初，新的选择性雌激素受体调节剂氟维司群（fulvestrant，商品名：Faslodex）获FDA批准上市，用于HR阳性/HER2阴性乳腺癌。 传统内分泌治疗药物是通过“截断”激素供给来“饿死”癌细胞，而它的“好帮手”细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的出现，则推动内分泌疗法迈入了联合治疗的全新时代。 CDK4/6抑制剂通过阻断细胞周期中的关键调控蛋白，从而抑制癌细胞的增殖。相比仅内分泌治疗，内分泌治疗药物联合CDK4/6抑制剂可将患者的无进展生存期延长一倍以上。2015年以来，多款CDK4/6抑制剂陆续问世，如哌柏西利（palbociclib，商品名：Ibrance）、瑞波西利（ribociclib，商品名：Kisqali）与阿贝西利（abemaciclib，商品名：Verzenio）。这类药物不仅适用于疾病晚期，在早期乳腺癌的辅助治疗中也正在彰显潜力。 近年，在中国获批用于乳腺癌的CDK4/6抑制剂还有达尔西利（商品名：艾瑞康）、吡洛西利（商品名：轩悦宁）、伏维西利（商品名：复妥宁）、来罗西利（商品名：汝佳宁）和泰瑞西利（商品名：康美纳）。 首款HER2靶向疗法曲妥珠单抗的诞生 除了激素这一影响因素外，一些基因也被发现与癌症的发生发展有关。在这条道路上，以HER2为靶点的曲妥珠单抗的诞生具有划时代意义——它是人类历史上第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，也是第一个用于实体瘤治疗的靶向药物，并开创了乳腺癌靶向治疗的先河，自上市以来已惠及数百万名乳腺癌患者。 曲妥珠单抗的问世还要从1985年说起，那时基因泰克（Genentech，现为罗氏旗下子公司）的科学家阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich）博士和阿特·列文森（Art Levinson）博士发现了HER2基因，并推测其可能与癌症相关。1986年，乌尔里希博士关于HER2的分享引起了加州大学洛杉矶分校丹尼斯·史莱门（Dennis J. Slamon）教授的关注，二人随即开始了多年的合作。1987年，他们在《科学》杂志上发表研究，证实HER2基因确实与乳腺癌有关——在部分乳腺癌细胞中，HER2基因表达量非常高，而HER2阳性的乳腺癌比其他亚型扩散得更快、预后更差。后续一系列研究进一步证实了HER2会促进侵袭性癌症的形成。不难想象，如果能开发一种抗体药物来阻断HER2这种受体蛋白与配体的结合，进而抑制它的功能，可能是一种不错的选择。 然而，当基因泰克的迈克尔·谢泼德（H. Michael Shepard）博士和同事们成功设计出适用于人体治疗的抗体时，尚处于初创期的基因泰克因公司规划，决定停止支持尚未有成功先例的抗HER2新药开发。加上当时产业界对“单克隆抗体渗透实体肿瘤”的可能性有所犹疑，这一项目几乎到了死亡边缘。 好在，谢泼德博士、史莱门教授和基因泰克参与该项目的科学家们并未死心。他们通过放射性标记实验证明，这些抗体只在HER2过表达的肿瘤细胞中积累，并开发出了识别HER2阳性女性乳腺癌患者的诊断测试。此外，史莱门教授还经常在基因泰克的办公楼附近向路人介绍HER2项目的亮眼数据，大量无药可治的患者被打动，愿意参加临床试验。史莱门教授还在机缘巧合下成功说服了基因泰克的一位副总裁成为该项目的支持者，这位副总裁的母亲被确诊乳腺癌，他也深知患者有多么需要新的治疗选择。终于，在各方齐心协力之下，HER2项目被重启了。 1998年9月，经历了长达10年的曲折研发之路后，曲妥珠单抗（trastuzumab，英文商品名：Herceptin）成为首款获得FDA批准上市的HER2靶向药物。2001年发布的一项3期临床试验显示，在患有HER2阳性转移性乳腺癌、且此前未因癌症转移进行过化疗的患者中，只接受标准化疗的患者1年死亡率是33%，联用曲妥珠单抗后，1年死亡率减少到了22%。 更多HER2靶向疗法：从造福部分患者，到改变超一半患者的命运 在曲妥珠单抗问世后，科学家们继续探索开发出了一系列以HER2为靶点的具有不同作用机制的靶向药物，比如2013年问世的全球首个获批用于实体瘤的抗体偶联药物（ADC）、也是首款乳腺癌ADC疗法——恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，商品名：Kadcyla）。ADC疗法通过结合单抗的靶向能力与化疗药物的杀伤力，可以更精准有效打击癌细胞。 2019年，第二款靶向HER2的乳腺癌ADC疗法德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，商品名：Enhertu）闪耀登场，这款疗法在ADC的细胞毒性药物和连接子上进行了多种技术创新，带来了优异的疗效数据：在接受过多种（中位数为6种）前期疗法的HER2阳性乳腺癌患者中，德曲妥珠单抗让多达97.3%的患者肿瘤缩小、消失或保持稳定（即疾病控制），患者的中位无进展生存期长达16.4个月。 不过问题来了——属于HER2阳性、适合HER2靶向药的患者只占所有乳腺癌患者的约20%。但“HER2阴性”并不等于癌细胞没有表达HER2，其中大部分只是表达水平不高而已。为了让HER2低表达的患者也有靶向药可用，医药企业与科学家们又踏上了探索之路。 之前已经“一战成名”的德曲妥珠单抗，也是在HER2低表达领域试水的药物之一，并于2022年再次带来了出乎意料的惊喜成果。这项临床试验的参与者都是HER2低表达的转移期乳腺癌患者，无法使用过去的HER2靶向药。试验中，相比标准疗法（化疗），德曲妥珠单抗能让患者肿瘤进展或死亡的风险降低50%。人们开始确信，真的有HER2靶向药可以打破常规限制，让HER2低表达的患者也能获益。 有多少乳腺癌患者是HER2低表达呢？80%的乳腺癌患者被认为是HER2阴性，但其中超过60%是有低度HER2表达的。也就是说，德曲妥珠单抗让HER2靶向药适用人群从原来的不到20%的HER2乳腺癌患者，一下子增加到了一半以上。 德曲妥珠单抗带来的这一颠覆性发现，让乳腺癌从分类与治疗都发生了翻天覆地的变化。2个月后，也就是2022年8月，美国FDA批准了德曲妥珠单抗在HER2低表达乳腺癌患者中的使用，正式开启了乳腺癌的分类与治疗变革。 其他获FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的靶向药还有：帕妥珠单抗（pertuzumab，商品名：Perjeta）、马吉妥昔单抗（margetuximab，商品名：Margenza）、拉帕替尼（lapatinib，商品名：Tykerb）、奈拉替尼（neratinib，商品名：Nerlynx）和tucatinib（商品名：Tukysa）。在中国获批上市的还有吡咯替尼（商品名：艾瑞妮）、伊尼妥单抗（商品名：赛普汀）和维迪西妥单抗(商品名：爱地希)。这些新药为HER2阳性患者带来了更丰富的治疗选择。 免疫疗法和Trop-2靶向疗法：为难治患者带来新选择 尽管内分泌治疗和HER2靶向治疗覆盖了绝大多数乳腺癌患者，但并不适用于号称是“最毒”的三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌既不表达ER或孕激素受体（PR），也不是HER2阳性，难以针对性治疗，远端转移患者的5年生存率只有15%，远远低于HR阳性/HER2阴性与HR阴性/HER2阳性患者。 不过，这并不意味着三阴性乳腺癌没有任何可以靶向的靶点。近年来，免疫疗法在癌症治疗中掀起变革，也向“最难治”的三阴性乳腺癌发起了挑战，其中帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名：Keytruda）于2020年获FDA批准，联合化疗用于治疗有PD-L1表达的不可切除局部复发性或转移性三阴性乳腺癌。 科学家们还发现，在多种恶性肿瘤中表达量上调的Trop-2，在一些三阴性乳腺癌患者的癌细胞中也有表达。2020年，针对这一靶点的ADC疗法戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，商品名：Trodelvy）获FDA加速批准上市，为三阴性乳腺癌患者带来新的治疗选择。同样靶向Trop-2的ADC疗法还有德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan，商品名：Datroway），于今年获FDA批准用于治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者。 此外，PD-1抑制剂特瑞普利单抗（商品名：拓益），以及靶向Trop-2的抗体偶联药物芦康沙妥珠单抗（商品名：佳泰莱）也于去年在中国获批三阴性乳腺癌适应症。 针对遗传因素的其他靶向疗法 与此同时，越来越多与乳腺癌相关的致癌突变也浮出水面。多款针对这些驱动基因的疗法陆续问世，拓展了乳腺癌治疗的蓝图。 比如大家现在熟知的BRCA1和BRCA2基因，在20世纪90年代就被发现与遗传性乳腺癌有关。大约5%-10%的乳腺癌患者携带有BRCA基因突变。经过20多年的耕耘，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂破茧而出——2018年，奥拉帕利（olaparib，商品名：Lynparza）、他拉唑帕利（talazoparib，商品名：Talzenna）获FDA批准上市，让携带生殖系BRCA基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者有了靶向治疗药物。PARP蛋白是BRCA基因相关的替代修复通路，在BRCA突变癌症中同时抑制PARP会出现“合成致死”效应，从而杀死癌细胞。在中国获批用于这类乳腺癌治疗的PARP抑制剂还有氟唑帕利（商品名：艾瑞颐）。 在乳腺癌最常见类型（HR阳性/HER2阴性）中，还有一个基因突变极具意义——约40%的这类晚期乳腺癌患者携带PIK3CA突变，PI3K通路改变是这些患者疾病恶化、治疗耐药的最常见原因。2019年，alpelisib（商品名：Piqray）成为FDA批准的首款用于治疗乳腺癌的PI3K抑制剂。在携带PIK3CA突变的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中，相比仅用抗激素治疗，加用alpelisib让患者的中位无进展生存期接近翻倍。2024年，另一款PI3K抑制剂伊那利塞（inavolisib，商品名：Itovebi）也获批上市。 ESR1突变、PIK3CA/AKT1/PTEN变异同样会导致患者对内分泌疗法更容易耐药。针对这些通路，从2023年到今年9月底，共有3款疗法获FDA批准用于特定乳腺癌患者，包括两款雌激素受体降解剂艾拉司群（elacestrant，商品名：Orserdu）和imlunestrant（商品名：Inluriyo），以及一款AKT抑制剂卡匹色替（capivasertib，商品名：Truqap）。 此外，ATM、PALB2和TP53等基因也被陆续发现与乳腺癌有关，目前也已有相关研究在进行中。 乳腺癌管理进入“慢病”时代，探索仍在继续 过去25年间，FDA共批准了至少26款治疗乳腺癌的新疗法，除上述药物之外，还有化疗药白蛋白紫杉醇（paclitaxel，商品名：Abraxane）、伊沙匹隆（ixabepilone，商品名：Ixempra）和艾立布林（eribulin，商品名：Halaven），以及mTOR抑制剂依维莫司（everolimus，商品名：Afinitor）；近25年在中国获批乳腺癌适应症的还有化疗药物表柔比星（商品名：法玛新）、长春瑞滨（商品名：诺维本）、紫杉醇脂质体（商品名：力扑素）、多西他赛（商品名：泰索帝）和优替德隆（商品名：优替帝），以及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺（商品名：爱谱沙）和恩替司他（商品名：景助达）。 作为新药研发一体化赋能平台，药明康德很荣幸能为其中多款疗法的研发提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。 得益于这些疗法的诞生、发展和乳腺癌早期筛查的推广，自20世纪90年代起，全球乳腺癌死亡率已呈现下降趋势。如今，乳腺癌的5年生存率在部分国家和地区已达到90%以上，乳腺癌管理正在进入“慢病”时代。尤其近十年来，乳腺癌创新疗法迎来新一轮蓬勃发展，近10个不同细分治疗方向纷纷迎来“首款”疗法，让治疗更精准、更有效，更多患者的生命得以延长。 图片来源：123RF 不过，人类对乳腺癌的攻坚战远未结束，产业圈仍在探索更多创新疗法以更进一步改善患者生存。当前还有800多款针对乳腺癌的新疗法正处于积极的临床研究中，其中近60款疗法已进入3期临床阶段，涵盖小分子靶向药、多肽类药物（包括环状多肽和多肽偶联药物）、非降解型分子胶和治疗性疫苗（包括多肽疫苗）等。 在攻克乳腺癌的漫漫征途中，正是科学家们的坚守，以及广大患者及其家庭的信任，才让诸多创新疗法从理念变为现实。 最后，让我们再次向那些不畏艰难、抗击乳腺癌的勇士们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续同行，见证更多创新疗法的问世，为广大患者带去更多选择与希望。 参考资料 [1] Bray, F., Laversanne, M., Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. 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点击上方蓝字 关注我们 编者按：随着HR+/HER2-乳腺癌治疗全面进入精准治疗时代，CDK4/6抑制剂经治后的治疗选择重要性越发突出，而近年来取得明显进步的靶向治疗，尤其是靶向PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路的创新药物，有望成为满足迫切临床需求的有力治疗选择，以卡匹色替为代表的PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂已获批进入我国临床实践。2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会现场，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授、西安交通大学第一附属医院杨谨教授与欧洲肿瘤内科学会（ESMO）候任主席、意大利米兰欧洲肿瘤研究所Giuseppe Curigliano教授共同做客《肿瘤瞭望》“CSCO中外圆桌派”栏目，共同探讨PAM通路抑制剂药物对CDK4/6抑制剂经治晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗的临床价值，并分享用药心得体会、不良事件管理和相应靶点检测等多方面相关知识，以助力临床工作者更好地使用创新靶向药。 01 《肿瘤瞭望》：如何看待PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路在HR+/HER2-乳腺癌诊疗中的价值？ 杨谨 教授 西安交通大学第一附属医院 在PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路中，AKT是影响肿瘤增殖和存活的中心节点，可以被称为通路“主开关”，它不仅可影响驱动肿瘤生长存活的大量下游靶点，还可限制上游信号传导。因此，精准抑制AKT即可全面阻断该通路内任意基因改变导致的信号通路异常激活，与仅抑制PI3K的效果明显不同；而现有mTOR抑制剂如依维莫司仅可抑制mTORC1，无法阻断mTORC2对AKT的代偿性激活，因此靶向AKT来治疗HR+/HER2-乳腺癌可更全面地起到治疗效果。 而就晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗而言，靶向PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路的精准治疗药物，可使在内分泌治疗中得到显著获益的患者继续使用内分泌治疗，延迟开始使用化疗的时间，减少化疗相关不良反应以保证生活质量。目前国内外靶向PI3K/AKT/mTOR（PTEN）的获批药物包括卡匹色替、伊那利塞(Inavolisib)、阿培利司(Alpelisib)等，其中卡匹色替及伊那利塞已在国内上市，阿培利司仅在欧美获批。 Giuseppe Curigliano 教授 意大利米兰大学 HR+/HER2-乳腺癌治疗已进入精准治疗时代，且对CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者，当前治疗选择由生物标志物驱动，首先要进行基因检测，明确是否存在治疗靶点，如ESMO临床实践指南即推荐用二代测序（NGS）检测PIK3CA、AKT1和PTEN基因改变，CAPItello-291研究已表明，卡匹色替联合氟维司群可改善此类患者的中位无进展生存期（mPFS）。在当前欧洲临床实践中，对任何CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗后疾病进展的患者，都会常规检测PIK3CA、AKT1和PTEN基因改变，检出基因改变的患者就将是卡匹色替联合氟维司群治疗的候选者，该方案不仅被写入ESMO临床实践指南，还因其mPFS明确获益得到了I级推荐和A类证据评级；值得注意的是，CAPItello-291研究在意向治疗人群（ITT）中也取得了PFS阳性结果。同时以我的用药经验，卡匹色替的整体安全性和耐受性也非常好，引发高血糖症较为少见，而治疗相关腹泻和皮疹都较易处理。 02 《肿瘤瞭望》：目前针对PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路，国际上已有阿培利司、卡匹色替、伊那利塞获批并进入国内外指南。作为国际、国内权威指南的专家组成员，制定指南过程中推荐相关药物时，会进行哪些考量？ 王碧芸 教授 复旦大学附属肿瘤医院 晚期HR+/HER2-乳腺癌一线治疗当前以CDK4/6抑制剂为主，后续治疗选择包括内分泌治疗、靶向治疗及抗体偶联药物（ADC），其中靶向治疗选择主要针对PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路，可用于ESR1突变患者的新药也已在国内申报上市，因此应在后线治疗阶段进行基因检测、明确治疗选择；而在我国临床目前可及的药物中，卡匹色替获批基于的CAPItello-291研究入组患者约70%为CDK4/6抑制剂经治患者，较为符合临床实践，伊那利塞则适用于辅助内分泌治疗耐药患者，且为三联方案即联合CDK4/6抑制剂及内分泌治疗。 指南推荐和临床用药需根据循证医学证据，并结合药物安全性进行个体化选择。我认为卡匹色替在临床上有广泛应用前景，不过在制定国内指南时，除考虑循证医学证据外，还会综合考虑专家共识度、国内药物可及性及是否纳入医保等因素，给出推荐意见级别，而卡匹色替刚在国内获批不久、尚未进入医保，因此推荐级别还略低于国外；但后续基于CAPItello-291研究明确获益证据和跻身医保目录的可能性，卡匹色替推荐级别很可能与ESMO等国外权威指南对齐，成为PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路基因改变患者后续治疗的重要选择。 Giuseppe Curigliano 教授 意大利米兰大学 首先，阿培利司与伊那利塞的获批应用范围就与卡匹色替不同，如阿培利司的获批基于SOLAR-1研究，该研究在从未使用过CDK4/6抑制剂的患者中开展，因此阿培利司的治疗获益并不直接适用于CDK4/6抑制剂经治患者；而伊那利塞获批基于的INAVO120研究，在接受辅助内分泌治疗期间疾病快速进展的患者中开展，也与卡匹色替有所不同，研究入组患者很少在新辅助/辅助治疗中使用CDK4/6抑制剂，因此伊那利塞的mPFS及总生存期（OS）获益，也不能直接反映在CDK4/6抑制剂经治患者中。 我认为对伴有PIK3CA突变、AKT或PTEN基因改变的CDK4/6抑制剂经治患者，卡匹色替仍是后续治疗中最好的选择，这也是ESMO临床实践指南根据现有循证医学证据做出的推荐。 03 《肿瘤瞭望》：PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂的临床用药体验如何？几种药物安全性是否有所不同? 有哪些需要特别注意的地方？ 杨谨 教授 西安交通大学第一附属医院 我们最早接触的PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂是依维莫司，它的副作用主要是口腔黏膜炎、乏力及间质性肺炎；此后卡匹色替、伊那利塞及阿培利司的临床研究数据相继公布，如CAPItello-291研究中，卡匹色替联合氟维司群的治疗相关不良反应（TRAEs）以腹泻和皮疹为主，≥3级TRAEs发生率为32.6%，且停药率较低（13%），腹泻虽常见（72.4%）但≥3级占比较低（9.3%），而高血糖症发生率及严重程度均较低，患者整体治疗耐受性好。同时，卡匹色替“用4停3”的用药方案也相对灵活，患者每周有3天药物间歇期，部分不良反应可在此期间得到恢复。 我们中心除参与CAPItello-291研究外，还参与了卡匹色替联合紫杉醇每周给药，一线治疗三阴性乳腺癌的CAPItello-290研究，患者往往在治疗早期，特别是前两周出现皮疹和腹泻症状，以抗组胺药和洛哌丁胺干预，症状就可及时缓解。 PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂类药物应特别重视的不良反应是高血糖症，在伊那利塞的INAVO120研究中，≥3级不良事件发生率高达94.4%，各级别高血糖症发生率超过50%，符合我们中心接受伊那利塞治疗患者高血糖发生率较高的情况，例如我有一例患者虽然未达糖尿病标准，但糖化血红蛋白水平较高，开始伊那利塞治疗后血糖达到20mmol/L以上，需二联降糖药物治疗；卡匹色替虽也可能引起高血糖，但严重程度及降糖难度都较易管理，因此只要在早期合理处理腹泻和皮疹，并一定程度上关注高血糖症问题，它仍是适合CDK4/6抑制剂经治患者的更好选择。 Giuseppe Curigliano 教授 意大利米兰大学 阿培利司是更具α特异性的PI3K抑制剂，因此毒性相对较大，高血糖症发生率接近70%，因此选择适用阿培利塞的患者时，需根据基线测定血糖值判断，对已有高血糖患者需预防性使用二甲双胍，同时腹泻、皮疹和食欲不振等问题也较为突出，患者生活质量会受不利影响，治疗耐受性很差，因此我在实践中从不使用阿培利司，而是更倾向于使用卡匹色替，它引起高血糖相对较少，皮疹和腹泻也更少见，且腹泻和皮疹均较易处理。 04 《肿瘤瞭望》：PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂卡匹色替有望在明年进入国家医保，为提升这类精准诊疗药物在临床的应用，应采取哪些相应措施？ 王碧芸 教授 复旦大学附属肿瘤医院 我认为最重要的是检测，目前临床实践中并未全面对晚期HR+/HER2-乳腺癌进行基因检测，而靶向治疗药物上市后，普及检测也是一大挑战。我院已在检测方面做了一些工作，如建立包含22个基因的检测小panel，检测费用也大幅下降。因此当前实践中对分型为HR+/HER2-，可能用上靶向新药的患者，我都会积极推荐进行ctDNA检测，但组织样本检测还比较欠缺，需进一步普及，它相比血液样本检测更加可靠，在有组织样本的情况下应建议组织学检测，但组织再活检往往面临较大困难。同时，对PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路基因改变的检测，应在有条件的地区、中心或患者，优先考虑提供更大信息量的NGS检测，以最大程度地检出适合靶向治疗的人群，并获取其它生物标志物信息指导后续治疗决策。 杨谨 教授 西安交通大学第一附属医院 HR+/HER2-晚期乳腺癌中PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路异常激活患者的占比可达50%以上，且我国患者中比例相对更高，如一项纳入1018例患者的我国回顾性研究显示，我国HR+/HER2-患者的PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路基因改变检出率可达57%，显著高于其它乳腺癌亚型，全人群PTEN改变检出率也高于欧美白人患者（8.4%）；来自中国乳腺癌基因组图谱项目（CBCGA）的数据也显示,我国Luminal A型浸润性导管癌（IDC）患者，AKT1突变携带率高达12.1%，即我国患者不仅有与全球患者相同的突变谱，还在个别位点有独特的较高突变频率，这在CAPItello-291研究中国亚组中已有所体现，因此靶向PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路对我国HR+/HER2-乳腺癌患者有重要意义。 CAPItello-291研究在我国由胡夕春教授牵头进行，即采用涵盖33个位点的NGS检测PIK3CA突变、AKT或PTEN基因改变，如按既往使用PCR单个试剂盒法检测，就可能导致很多靶点漏检，因此我赞同王碧芸教授的观点，在临床实践中应更多建议患者接受NGS检测，但NGS检测费用确实较高，我院目前也在推行21基因小panel检测，以满足HR+/HER2-晚期乳腺癌患者检测PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路基因改变的需求；希望后续中华病理学会推出对PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路活检的专家共识，推动临床实践有更大进步。 Giuseppe Curigliano 教授 意大利米兰大学 PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂是一种精准治疗，所以首先要做的就是开展NGS检测，我认为对任何CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者都应进行NGS检测，并设计包含某些特定基因改变的检测panel，在降低检测费用的同时确保患者获得创新治疗的机会。以我的经验，CDK4/6抑制剂治疗患者约37%为PIK3CA突变阳性，AKT突变发生率约为15%，PTEN改变则为约10%，所以普及NGS检测可使许多患者有机会接受卡匹色替治疗，显著改善mPFS。 Giuseppe Curigliano 教授 医学博士 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）候任主席 意大利米兰欧洲肿瘤研究所（IEO）早期药物开发部主任实验治疗项目联合主席 米兰大学肿瘤与血液肿瘤科学系指导委员会成员 意大利国家卫生理事会成员 《ESMO Open》主编 《欧洲肿瘤学杂志》（European Journal of Oncology）《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）等国际期刊编委 王碧芸 教授 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 乳腺及泌尿肿瘤专科主任 中国临床肿瘤学会CSCO常务理事 中国临床肿瘤学会CSCO青委会主任委员 中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员兼秘书长 中国临床肿瘤学会CSCO 乳腺癌专家委员会委员 上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC主任委员 上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员 杨谨 教授 西安交通大学第一附属医院癌症中心主任，精准研究中心主任 医学博士，主任医师/教授，博士生导师，肿瘤学系副主任 中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委 国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员 中国女医师协会临床肿瘤专委会常委 中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员 中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长 中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员 陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员 陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员 西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员 美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 肿瘤中心访问学者 陕西省五一巾帼标兵 发表论文50余篇，SCI收录47篇 主持国家自然科学基金面上项目4项 获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。