Soft tissue pain

意大利医史学家卡斯蒂廖尼在《医学史》中指出，医学诞生于人类对痛苦的感知与缓解的渴望，疼痛研究始终是医学的核心命题。当前全球疼痛市场规模持续扩大，甚至被资本市场视为继减重药之后的医药新风口。现实案例印证了这一需求：年轻产妇分娩时急切要求无痛注射，耄耋老人临终前因止痛药失效饱受骨病折磨。数据显示，某三甲医院妇产科无痛分娩率已达85%，折射出现代社会对高效、安全止痛方案的迫切期待。临床期待着即兼顾疗效，又低副作用与高安全性的跨时代产品上市。2025年1月30日，Vertex Pharmaceuticals旗下FIC疗法Suzetrigine（VX-548）获FDA批准上市，用于治疗成人中至重度急性疼痛，该药为FDA批准的首款新机制的非阿片类止痛药物，FDA评价其或将推动疼痛管理进入了一个全新的时代。四大因素疼痛管理成为下一“风口”纵观历史，每个爆款新药都有着相似的底层逻辑，而疼痛之所以能被资本市场誉为下一个减重市场，其原因也类似，甚至更强。1. 庞大患者规模根据《中国疼痛防控与健康促进战略蓝皮书：中国疼痛医学发展报告（2020）》，我国慢性疼痛患者超过3亿人，且每年以1000万～2000万的速度在快速增长，患者人群有年轻化趋势。而另一方面，美国作为止痛药使用频率最高的国家，2020年数据显示，每两名美国成年人就拥有一张阿片类药物止痛处方，且阿片类药物的使用居全球之最。疼痛诊疗认知与止痛药使用犹如一把双刃剑，很难把控其中平衡点。2. 长久的用药周期对于疼痛而言，多数人认为其主要是由疾病所致，病在前，痛在后，但这既对也不对。与肥胖类似，如今的疼痛已不仅仅是一种症状，更是一类疾病，2018年世界卫生组织已将慢性疼痛列为独立疾病。而临床上伴随长期疼痛的疾病比比皆是，例如脊柱源性疼痛、软组织疼痛、神经病理性疼痛以及癌症性疼痛。某种层面来看，急性疼痛可以消失，但大部分慢性疼痛疾病无法治愈，患者往往需要长期服用止痛药，比之减重市场的用药周期与用药频率，明显更高。以DPN患者为例，在临床试验中，福泰制定的时间长达12周。不过，在实际生活中，不少慢性疼痛患者服用止痛药的时间远远大于12周。《Best Pract Res Clin Rheumatol》上的一项研究显示，有80%慢性疼痛患者服用止痛药物超过一年时间。3. 迫切的临床需求尽管临床上用于疼痛管理的药物与治疗方法很多，但其均存在着临床局限性：对于非甾体抗炎药而言，其虽不具备成瘾风险，但其止痛效果较差，且长期使用还会有胃肠道出血与肾损伤‌风险。对于阿片类药物（如芬太尼）虽然止痛效果好，对癌痛有效，但长期使用却有极大的成瘾风险，对呼吸、胃肠功能等非痛觉相关中枢系统产生抑制。更关键的是，现有疼痛管理药物还存在明显的靶向性不足，无法精准区分病理性和生理性疼痛信号，导致30%～50%神经病理性疼痛患者疗效不佳。因此，无论是临床上，还是院外市场，疼痛管理领域都存在着对更有效、更安全的疼痛治疗方法的巨大需求。4. 强烈的支付意愿长期疼痛会削弱神经自控力，疼痛程度与持续时间直接推高患者对止痛药物的依赖度和支付意愿。人类为此曾尝试过诸多非常规手段：公元46年，古罗马医师拉杰斯首创电击止痛法，将活体电鳐置于患者患处放电至麻木，认为可激发内啡肽镇痛；19世纪英国化学家戴维则发现吸入"笑气"（一氧化二氮）既能致幻又能缓解智齿剧痛，由此开创气体麻醉先河。5. 上涨的疼痛认知从医学的角度上看，这些对疼痛的轻视和忍耐是一种危险的行为。对于病源性疼痛，及时进行治疗干预是关键，而对于部分无法避免的疼痛，疼痛控制则是提升患者生活质量的有效手段。随着时代进步，大众对疼痛管理的认知也水涨船高，非甾体类药物与强效阿片类药物也逐渐被大众接受。总而言之，疼痛市场与减重市场都有着很多相类似的点，长期来看，明显具备成为爆品的潜力。时代变化20年需求迎来希望截至目前，临床上用于治疗疼痛的常见用药主要有两大类，第一类为非甾体类的消炎药，比如日常熟知的布洛芬和阿司匹林，其主要用于牙齿疼，肌肉酸痛等外周部位的炎症或外伤引起的疼痛；第二则是阿片类止痛药，代表药物有吗啡、芬太尼、可待因，因其可以阻断疼痛信号向脊髓与大脑的传递，因此理论上其止痛效果往往更强。而如今相对成熟的临床止痛药应用，却也并非一蹴而就，在人类与疼痛漫长的抗争中，无数凝聚了人类智慧的镇痛药物应运而生。有的镇痛药（阿司匹林）现已有了别的用武之地，而有的镇痛神药却消失在了历史长河中，更有的止痛药则是因其滥用风险被世界各国严格管控。图片来源：博药时至今日，止痛药领域的发展路径一方面可以说是围绕非甾体抗炎的有效性与胃肠道反应演变，而另一方面则是围绕如何降低阿片类药物成瘾性推进，期间诞生的各类新药互相弥补局限性，却又不断创造局限性，近200余年里，并没有哪款止痛药药堪称完美。直到2025年首款非阿片类药物的上市，让该领域内研究者看到了新的希望。综合临床应用场景来看，尽管阿片类镇痛药让人谈之色变，但其却是综合镇痛效果、心血管和肾脏副作用等方面，是现阶段疼痛医学的毫无疑问的基石药物，而COX-2特异性抑制剂优势渐显，逐渐有了替代传统非甾体消炎药的潜力，成为患者止痛选择的新趋势。多年来，阿片类镇痛药不仅占临床用药的最多席位，且占有绝对多的市场份额，2022年镇痛类药物PDB样本医院销售额为53.65亿元，仅地佐辛、舒芬太尼、瑞芬太尼和布托啡诺4款阿片类镇痛药的合计销售额就达36.78亿元，占市场份额的68.56%。图片来源：德邦证券但很明显，阿片类镇痛药绝非疼痛管理市场的最终归属，20年里无新机制止痛药上市也并不代表现有临床治疗已趋于完美，事实上临床上仍迫切需要一款止痛效果好、安全性佳、无成瘾性、顺应性良好、可用于慢性疼痛（如癌痛）的划时代新药。新药助力非阿片药时代来临尽管疼痛管理市场历经200余年发展，但至今，止痛药的新药研发方向仍与过去并无太大区别，绝大多数新药仍以非甾体药物优化、阿片类药物迭代两大方向，唯一不同的是，随着基础研究水平的上涨，一些拥有全新止痛机制的非阿片类新药逐渐诞生，某种层面上推动领域进入了一个全新的阶段。作为最被临床与市场寄予希望的方向，非阿片类镇痛药在过去几十年间引无数药企扎身其中，却又不断经历失败，仍不愿放弃。2006年，辉瑞花费5亿美元买下一款选择性神经生长因子（NGF）抑制剂。然而，经过十几年的研发，等待辉瑞的却是失败。2021年3月，FDA以1:19票否决了这款药物的上市申请，辉瑞不得不终止这款药物所有全球开发项目。2016年，梯瓦与再生元就NGF抑制剂Fasinumab达成2.5亿美元的研发协议，然而在其针对糖尿病周围神经病变、纤维肌痛的临床试验相继失败后，2022年再生元也选择了暂停Fasinumab的研发。2018年，已经完成三个2期临床的VX-150，虽概念性地证明了NaV1.8抑制剂在急性、慢性和神经性疼痛中的止痛作用，但由于疗效和副作用方面的原因，最终被Vertex终止。在过去的20年时间里，围绕着新型镇痛药的研发，上述类似的失败案例还有很多。可以说，过去药企们针对新型镇痛药物的研发，一直是在黑暗中前行。但这几十年对非阿片类药物的新药摸索的过程中也诞生了不少充满希望的细分赛道，有效地推动了疼痛管理新药研究的巨大进步。部分“非阿片类药物”的机制与代表药物类别作用机制代表药物乙酰苯胺类抑制中枢神经系统中前列腺素的合成对乙酰氨基酚(扑热息痛)、丙帕他莫COX抑制剂抑制COX，减少前列腺素的合成氟比洛芬酯、酮咯酸选择性COX2抑制剂抑制COX-2，减少前列腺素的合成帕瑞昔布钠、塞来昔布a2肾上腺素能受体激动剂作用于中枢和外周神经系统的a2肾上腺素能受体右美托咪定、可乐定NMDA受体拮抗剂抑制NMDA受体活性，减少兴奋性神经递质释放氯胺酮钙通道阻滞剂调节中枢神经系统钙通道，减少神经递质的钙依赖性释放VX-548TRPV1抑制剂阻断TRPV1通道的激活来发挥作用，从而实现止痛效果MTX-071NGF抑制剂抑制NGF及其受体，阻断信号传导来发挥作用Fasinumab、TanezumabWNT信号通路阻滞剂Wnt抑制剂通过调节神经元的兴奋性和脊髓突触可塑性来缓解疼痛/ATR2拮抗剂抑制P38MAPK和ERK-MAPK信号通路来缓解神经病理性疼痛TRD-205选择性CCR2拮抗剂抑制炎症和疼痛信号的传递来发挥作用CNTX-6970内源性大麻素下的FAAH通过促进内源性大麻素释放或使用外源性大麻素配体可发挥一定的镇痛作用CC-97489NTRK1抑制剂抑制NTRK1激酶的活性，阻断神经生长因子（NGF）与其受体的结合VC004、FB-1003数据来源：公开数据整理据药智数据显示，目前全球领域有超过300余种疼痛管理相关新药在研，其中除乙酰苯胺类、选择性COX2抑制剂与阿片类药物外，也有不少新生代的非阿片类药物在研，比如NaV1.8抑制剂、Nav1.7抑制剂、TRPV1抑制剂、FAAH抑制剂、NGF抑制剂等。NaV1.8/1.7抑制剂遗传研究表明，人体内一共发现9个钠通道，分别为Nav1.1-Nav1.9，其中1.7和1.8仅在周围神经中表达。在感受疼痛时，Nav1.7通道率先启动，然后Nav1.8通道在疼痛信号沿着神经传导时启动，因此在疼痛管线新药研究中，该两个靶点的相关新药研究被寄予厚望。随着研究的深入，Nav1.7抑制剂在临床试验中的表现不尽如人意，靶点占位不足、生物利用度差等问题导致其在实际应用中存在较大局限性，最终使得Nav1.7作为镇痛药物开发的靶点逐渐被取代，研究者们将注意力转向了Nav1.8这一亚型。Nav1.8主要表达于伤害感受神经元上的河豚毒素不敏感型钠通道，在外周神经系统的痛觉信号传导中起着关键性作用，是疼痛治疗的高选择性作用靶点，而且，由于Nav1.8不参与中枢神经相关的活动，Nav1.8抑制剂不会对运动功能产生影响，也不会存在成瘾性问题。2025年1月30日，FDA批准了一款名为Suzetrigine（VX-548）的新型止痛药。成为20多年来首个全新作用机制的止痛药物，即不通过阻断阿片类受体而达到镇痛目的，避免了以往药物成瘾现象，兼顾有效性与安全性。有效性方面，在过去对比普瑞巴林的临床2期试验中，疗效组VX-548的治疗者组在第12周时疼痛评分较基线降低了-2.02，止痛效果与普瑞巴林相当。安全性方面，Vertex耐受性良好，不良事件（AEs）发生率为22.9%，大多数AEs为轻度至中度，无严重不良事件（SAE）与VX-548相关，且并未出现因AEs导致治疗中断的情况。VX-548的上市，成功为Nav1.8靶点打开了想象空间，使得该领域内众多药企在成药性验证方面有了足够的底气。而在Nav1.8抑制剂的研发历程中，也充满艰辛与困难，虽然目前关于NaV1.8抑制剂的代际划分尚未形成完全统一的定义标准，但从产品优势替换层面仍可初步归纳为如今的三代产品。第一代NaV1.8抑制剂：以VX-128、VX-150等早期开发的靶向NaV1.8通道的化合物为主，主要通过阻断该通道的电压门控特性来抑制外周痛觉神经元信号传导，开创了选择性阻断NaV1.8通道的先河，但由于该阶段产品选择性不足、代谢稳定性较差等问题‌，多款新药被迫终止。第二代NaV1.8抑制剂：主要在早期化合物基础上对选择性和药效进行了优化改进，使其具有了更强的靶点结合能力和更低的脱靶效应，尤其是在NaV1.8抑制剂的安全性提升明显。第三代NaV1.8抑制剂：目前公开资料中并未对其定义的明确阐述，仅出现于福泰制药的相关管线宣传中，但参考过去靶向抑制剂的迭代逻辑，第三代产品或会在有效性、安全性、耐药性与特殊适应症层面形成差异化。药品名称产品分类靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态VX-584第二代SCN10A福泰制药批准上市暂无活跃VX-150第一代SCN10A福泰制药临床Ⅱ期暂无终止LTG-001/SCN10ALatigo Biotherapeutics临床Ⅱ期暂无活跃VX-993第三代SCN10A福泰制药临床Ⅱ期暂无活跃JMKX-000623第一代SCN10A上海济煜医药科技有限公司奥立安药厂临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃HRS4800第一代SCN10A江苏恒瑞医药股份有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃PF-4531083/SCN10A辉瑞临床Ⅱ期暂无活跃PF-06305591/SCN10A辉瑞临床Ⅰ期暂无终止VX-961第一代SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无-VX-128第一代SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无终止VX-973第三代SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无活跃FZ008-145第一代SCN10A广州费米子科技有限责任公司健康元药业临床Ⅰ期临床申请活跃LTG-305/SCN10ALatigo Biotherapeutics临床Ⅰ期暂无活跃MK-5661/SCN10A默沙东临床Ⅰ期暂无活跃STC-004/SCN10ASiteOne Therapeutics Inc临床Ⅰ期暂无活跃HBW-004285第一代SCN10A成都海博为药业有限公司临床Ⅰ期临床Ⅰ期活跃ODM-111/SCN10A奥立安药厂临床Ⅰ期暂无活跃HRS-2129第二代SCN10A山东盛迪医药有限公司临床Ⅰ期临床Ⅰ期活跃HBW-004-03/SCN10A成都海博为药业有限公司临床申请暂无活跃CN114437062A/SCN10A成都海博为药业有限公司临床前暂无活跃数据来源：药智数据截至目前，全球还有10余款Nav1.8靶向药在研，其中福泰制药作为领域开拓者，既是技术迭代的主要推动者，也是管线布局数量最多的企业。国内企业而言，济煜医药、恒瑞医药、健康元与海博为药业则均有不同阶段与技术的布局。产品分类药品名称靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态第一代VX-150SCN10A福泰制药临床Ⅱ期暂无终止VX-961SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无终止VX-128SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无终止第二代VX-584SCN10A福泰制药批准上市暂无活跃第三代VX-993SCN10A福泰制药临床Ⅱ期暂无活跃VX-973SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无活跃数据来源：药智数据TRPV1抑制剂TRPV1是一种非选择性阳离子通道，属于瞬时受体电位（TRP）离子通道家族的香草素亚家族。其最初从辣椒中被发现，因此也被称为辣椒素受体或香草素受体1。随着研究深入，TRPV1在许多疼痛传导途径的上游区的调节功能被证实，因此TRPV1成为治疗疼痛的新靶点，尤其是针对慢性疼痛，可有效避免药物成瘾和大量副作用。而对于TRPV1靶点，其最初载体其实是TRPV1激动剂，辣椒碱也被美国药典收录，但后来由于其诸多不良反应，比如灼热感、数天至几星期后会导致痛觉丧失，缺乏对有害刺激的反应，之后TRPV1抑制剂逐渐成为新的研究重点。目前，市面上已有部分新型TRPV1靶向制剂被陆续报道，其在研发数量上也是仅次于NaV抑制剂的存在，在非阿片类止痛药领域拥有不错的临床价值。据药智数据显示，全球TRPV1靶向药领域仅有Qutenza与Zucapsaicin获批上市，前者用于成人患者治疗足部与糖尿病周围神经病变（DPN）相关的神经性疼痛及治疗带状疱疹后遗神经痛引起的神经病理性疼痛；后者则用于骨关节炎。药品名称适应症场景原研单位全球最高阶段管线状态RTX-GRT7039骨关节炎疼痛格兰泰临床Ⅲ期活跃瑞尼毒素 Resiniferatoxin癌性疼痛;骨关节炎疼痛Sherrington Pharmaceuticals Inc临床Ⅲ期活跃伏卡赛辛 Vocacapsaicin术后疼痛Concentric Analgesics Inc临床Ⅲ期/SAF-312慢性疼痛;牙痛;眼痛;眼表疼痛诺华临床Ⅱ期活跃ACD-440周围神经痛;疼痛;神经病理性疼痛AlzeCure Pharma AB临床Ⅱ期活跃NEO-6860骨关节炎疼痛Neomed Institute临床Ⅱ期/V-116517带状疱疹后遗神经痛;流感病毒感染;疼痛;骨关节炎疼痛Purdue Pharma LP;盐野义制药临床Ⅱ期/DWP-05195带状疱疹后遗神经痛大熊制药临床Ⅱ期/GR-705498偏头痛;慢性疼痛;牙齿疾病;疼痛葛兰素史克临床Ⅱ期/JTS-653带状疱疹后遗神经痛Japan Tobacco Inc临床Ⅱ期/AZD-1386创伤后神经痛;带状疱疹痛;术后疼痛;神经痛;骨关节炎疼痛阿斯利康临床Ⅱ期/MK-2295术后疼痛默沙东临床Ⅱ期/JM2947疼痛JMackem Co Ltd临床Ⅰ期活跃玛伐曲普 Mavatrep疼痛强生临床Ⅰ期/ABT-102术后疼痛;炎症性疼痛;疼痛雅培临床Ⅰ期/PF-3864086疼痛辉瑞临床Ⅰ期/GRC-6211牙痛Glenmark Pharmaceuticals SA临床Ⅰ期/AMG-517疼痛安进临床Ⅰ期/BSEN-760慢性疼痛Bsense Bio Therapeutics Ltd临床前活跃数据来源：药智数据而在研药物层面，全球临床阶段用于疼痛管理的TRPV1靶向药接近20个，但其中仅有少部分管线的状态处于积极阶段，最有望上市的产品有两款，分别是格兰泰的RTX-GRT7039与Sherrington的Resiniferatoxin，均处于临床Ⅲ期阶段。后者更是在2024年5月获得了FDA的突破性疗法认定，其在降低疼痛以及安全性方面具有显著效果。TRPV1抑制剂对比NaV1.8抑制剂，其在作用机制、靶点特性及临床应用场景均存在显著差异性，TRPV1抑制剂主要抑制伤害性热刺激和炎症介导的痛觉敏化，主要应用于炎症性疼痛、慢性疼痛等领域，而NaV1.8抑制剂则直接阻断痛觉神经元的电信号传导，适用于急性疼痛和神经病理性疼痛。‌因此，严格意义上来讲，TRPV1抑制剂与NaV1.8抑制剂并非竞品，反而有望在未来形成协同止痛机制，也是被研究界寄予厚望的止痛技术。NGF抑制剂近1个世纪以来，学者们关注并不断揭示神经营养因子（Neurotrophins）在外周神经传导（包含疼痛的传导）过程中的重要作用。在慢性疼痛的关节周围，神经生长因子（Nerve Growth Factor，NGF）浓度异常升高，促使机体释放P物质等引发一系列神经源性炎症，最终诱发疼痛。神经生长因子（NGF）是一种重要的致痛物质，可通过促进外周炎症反应、伤害感受器敏化、异位放电、交感神经芽生及中枢敏化参与神经病理性疼痛的发生和维持，NGF及其受体已成为临床镇痛药物开发的重要靶点。抑制NGF及其受体可有效缓解神经病理性疼痛。基于NGF及其受体的镇痛药物主要是通过阻断NGF、拮抗TrkA 受体和（或）p75 受体、抑制胞内TrkA激酶活性及NGF/TrkA 下游通路等策略开发相关药物。其中NGF抑制剂的研究热度相对更高。目前，NGF抑制剂领域主要分为两个主要方向，一者是人源化NGF单克隆抗体，由于其促神经分化的作用，镇痛剂量的NGF抗体不会引起认知功能的下降，对神经系统无显著的副作用，但临床试验却发现了神经病变和破坏性关节病等副作用可能，且与剂量、用药时间正相关；另一个则是NGF小分子抑制剂，但研究进度相对靠后，多处于临床前阶段。药品名称靶点适应症方向原研单位全球最高阶段管线状态法司努单抗 FasinumabNGF腰痛;骨关节炎;骨关节炎疼痛再生元制药临床Ⅲ期活跃伏雷努单抗 FulranumabNGF;NGFR癌性疼痛;神经痛；腰痛;膀胱疼痛;骨关节炎疼痛等安进临床Ⅲ期/他奈珠单抗 TanezumabNGF;NGFR慢性疼痛;癌性疼痛;神经痛;腰痛;膀胱疼痛;骨痛;骨转移疼痛礼来；辉瑞临床Ⅲ期/LEVI-04BDNF;NGFR;NT-3;NT-4骨关节炎疼痛Levicept Ltd;辉瑞临床Ⅱ期活跃EP-9001ANGF骨转移疼痛苑东生物临床Ⅱ期活跃DS002NGF;NGFR疼痛达石药业临床Ⅱ期活跃MEDI-7352NGFR慢性疼痛;糖尿病性神经性疼痛;骨关节炎疼痛阿斯利康临床Ⅱ期/ABT-110NGF疼痛;腰痛;骨关节炎疼痛PanGenetics BV;雅培临床Ⅱ期/SSS40NGF癌性疼痛;骨转移疼痛三生制药临床Ⅰ期活跃TNM009NGF关节痛;慢性疼痛;疼痛;癌性疼痛;骨关节炎疼痛;骨转移疼痛泰诺麦博制药临床Ⅰ期活跃AK-115NGF疼痛康方生物临床Ⅰ期/MEDI-578NGFR骨关节炎疼痛Medimmune LLC临床Ⅰ期/AMG-819NGF疼痛安进临床Ⅰ期/数据来源：药智数据数据显示，目前全球共有13款用于疼痛管理的单抗进入临床阶段，但其中活跃管线占比不足50%，NGF治疗开发层面全球制药企业屡屡受挫。辉瑞/礼来合作开发的Tanezumab作为最早进入临床的NGF抗体药物，但由于其安全性问题（包括OA快速进展和全膝关节置换术需求增加）其上市之路数度受阻。再生元的Fasinumab也因安全性问题，被FDA叫停了临床试验。强生、阿斯利康、安进也纷纷布局NGF抗体项目开发，却也举步维艰。目前来看，在NGF单抗用于关节疼痛治疗层面，制约其发展的主要原因在于关节止痛后的关节置换风险，据多项数据显示，LEVI-04有望解决NGF药物的上述安全性问题，其在拥有相当的镇痛效果(WOMAC疼痛评分平均降幅大于50%)的同时，不会导致骨关节炎快速进展，甚至还能维持神经营养因子稳态，利于维持软骨和骨修复。作为疼痛管理领域最具希望的下一代镇痛药物靶点之一，领域内后来者的热情非凡，尤其是国内相关Biotech企业，目前已知的就有苑东生物的EP-9001A、达石药业的DS002、三生制药的SSS40、泰诺麦博的TNM009。当然，除了上述NaV1.8抑制剂、NGF抑制剂与TRPV1抑制剂外，当今非阿片类止痛药研发领域还有不少值得重点注意的新药领域，比如WNT信号通路阻滞剂、ATR2拮抗剂、选择性CCR2拮抗剂、α2肾上腺素受体激动剂、内源性大麻素下的FAAH、NMDAR受体拮抗剂、NTRK1抑制剂等。每个细分领域都有着一份独属于自身的发展历程，虽然如今表面上NaV1.8抑制剂似乎在新机制止痛药层面已然拔得头筹，不过未来谁敢保证上述细分领域就不会迎来爆发？小结总结来看，疼痛管理的爆发逻辑已清晰可见：‌庞大患者基数‌、‌长周期用药属性叠加强大的支付意愿，使其市场黏性媲美减重赛道，加之现有药物（阿片类成瘾、非甾体药效弱）存在明显‌临床局限性与未满足需求，千亿替代空间，怎能不让人异常兴奋。而事实上，过去20年，疼痛管理新药研发屡屡碰壁，MNC药企无一不在该领域栽过跟头，但2025年Nav1.8抑制剂‌VX-548的获批却给行业注入一剂强心针，也让非阿片止痛药市场成为新的市场热点。展望未来，随着靶点迭代能力持续加强（从第一代到第三代Nav1.8抑制剂）、适应症差异化布局（聚焦口服制剂，专注癌痛、慢性痛）等竞争要素的细分。更关键的是，国内药企在疼痛管理新药研发层面投入强劲，尽管短期来看，在各细分领域均无任何一款新药占据头部优势，但如恒瑞、海思科与一众Biotech企业仍有望给行业带来新的惊喜。可以预见，疼痛管理新药市场，即将迎来百年时代变革，这场从精准机制打破阿片依赖的变革，或将重塑人类对抗疼痛的终极范式。来源 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药物通常是治疗疼痛的首选途径。过去几年，美国花费了2400亿美元来治疗急性和慢性肌肉骨骼疼痛，其中与阿片类药物使用相关的支出为1.02万亿美元。而这些治疗方式可能会对人体产生严重的副作用和成瘾倾向。为提供软组织疼痛治疗和软组织损伤愈合的候选疗法，ZetrOZ Systems的创始人George K. Lewis博士设计出了一种可穿戴的治疗设备。该设备提供低强度的超声波，便于患者在家中安全地进行疼痛管理。美国国家卫生研究院（NIH）下属的国家少数民族健康和健康差异研究所（NIMHD）为Lewis博士提供了多次小企业创新研究(SBIR)资助，用于设备研发和测试。目前ZetrOZ Systems共获得1亿美元的NIH和国防部拨款。ZetrOZ获SBIR资助历史 图源：SBIR官网2014年，FDA批准了ZetrOZ的可穿戴超声设备sam（Sustained Acoustic Medicine）。研究表明，sam在临床上可有效改善关节功能并显着减轻疼痛。今天，sam已经惠及超过25万患者。Lewis博士说：“患者喜欢我们的设备，因为无需药物和注射，他们的疼痛就可以得到控制。”    改善87%患者的身体功能，花费仅为手术治疗的1/10sam（Sustained Acoustic Medicine）是一种可长时间持续工作的低强度超声治疗设备。与超声波疗法类似，它在皮肤表面以下5厘米深的软组织中产生透热作用，增加局部循环和激活细胞通路的能力，以减少患者对止痛药和手术的需求。利用机械生物学技术，sam的透热效果强大而安全。患者身体的目标组织在治疗过程中从4°C升温至12°C，在产生深层热量的同时保持皮肤处于安全温度范围。在这个过程中，患者血管舒张，含氧血红蛋白增加，细胞因子酶和细胞废物被清除。颈部、膝盖、肩部和中下背部等部位的软组织损伤和慢性疼痛由此得到更快的治愈。研究表明，通过使用sam，87%的患者的身体功能和生活质量有明显改善。另外还有20多项随机对照试验、四本专著中的研究结果数据支持sam的临床应用。2021年12月，一篇发表在Nature上的文章称：一些患者对传统物理疗法没有反应，而sam可以治愈他们的软组织损伤，并减轻他们的疼痛。这篇论文涵盖13项临床研究的结果，涉及372名患者。他们的症状包括：颈部和背部肌筋膜疼痛和损伤、中度至重度膝关节疼痛和骨关节炎，肘部、肩部、背部和踝关节功能受限的全身软组织损伤。结果显示，sam的治疗效果显著且具有临床意义：接受治疗的患者肌肉骨骼疼痛程度减少了1.96-3.94分（0-10分疼痛量表），血乳酸减少了20%。其中部分患者关节功能改善80%。研究总结：“作为一种安全的非侵入性和非麻醉性治疗方式，sam是医生的良好选择。”sam 图源：ZetrOZ官网一般治疗疼痛的手术的花费在4万美元以上，许多阿片类药物处方每月花费超过1000美元。而sam的零售价仅为4400美元，这使它比其他疗法更具成本效益。另外，这还是一种居家化的治疗方案——ZetrOZ称，95%的患者能够居家自行使用第二代sam设备（sam家用版）。与政府医疗保健机构和95%美国国家队签署供应协议除了获得临床试验的成功，sam还满足了大量的市场需求，极具商业价值。2022年1月，ZetrOZ Systems与美国政府医疗保健机构签署了一项价值340万美元的协议。根据协议，ZetrOZ将参与医疗保健联邦供应计划，为军事基地和医院、老牌医疗保健医院，以及FBI、CIA、DOL、邮政服务和美国国内外其他部门或机构的员工提供sam设备和低过敏性超声耦合贴片。与普通人群相比，退伍军人、联邦特工和邮政工作人员不仅要应对急性伤害，还面临着工作对身体的重复性损伤。sam则可以每天为这类人群提供数小时的治疗，对术后恢复和骨关节炎等疼痛状况进行长期管理。2022年6月，ZetroOZ创始人兼首席执行官George Lewis博士参加了PHATS（专业曲棍球运动教练协会）SPHEM（专业曲棍球设备经理协会）2022年会议并发表演讲。他表示：“冰面上的运动员需要的不仅仅是R.I.C.E.法（休息、冰敷、按压、抬高）。”受到滑冰时步幅和腿部姿势的影响，腹股沟、髋屈肌、膝盖内侧副韧带拉伤，对于曲棍球运动员而言十分常见。另一方面，为应对密集的赛期，教练和队医非常看重运动员在治疗后恢复正常活动的速度。使用sam，患者的疼痛感通常可以在2到6周内减轻20%到50%，其中55%的患者能够在治疗后立即恢复活动。并且运动员可以在佩戴sam的同时参加大多数训练。因此，许多国家队选择这一物理疗法加快运动员的康复速度，让他们能更早回到赛场。到目前为止，已有30个VHA医疗机构和6个美国军事基地使用了sam技术，并与ZetrOZ签订了美国国家政府合同。此外，美国国家橄榄球联盟、美国职业棒球大联盟、美国国家篮球协会、国家冰球联盟、美国职业足球大联盟和95%美国国家队队医选择sam治疗。 George K Lewis：多举措支持医疗创新产品的商业化ZetrOZ成立于2009年，总部位于康涅狄格州南部沿海地区，在美国各地设有制造工厂。该公司现拥有多个FDA批准的产品和46项独家控制的全球专利和专利申请，涵盖治疗算法、治疗方法、新型药物输送和技术平台。公司创始人及sam的发明者George K. Lewis在康奈尔大学获得博士学位，具备医疗技术、转化科学和教育领域的专业知识和商务经验。Lewis目前在退伍军人健康管理局研究和康复审查委员会，以及骨科基金会董事会任职，之前还曾担任总统生命科学研究员和国家科学基金会研究员。此外，他筹集了数百万美元来支持医疗创新产品的商业化。George K. Lewis 图源：ZetrOZ官网1、制定IP组合管理战略Lewis认为，能否在医疗技术领域创造竞争优势，关键在于对知识产权（IP）的有效管理。这就需要管理者深入了解专业技术、监管要求，并制定完整的IP保护战略。Lewis分享了ZetrOZ制定IP组合管理战略的具体流程：● 考虑公司规模：公司的规模和当前发展阶段是制定战略的基础。处于初创阶段的创业公司暂时不会将大量资源投入IP，而成熟公司的投资组合中往往拥有多个IP。● 创建管理大纲：大纲应涵盖IP保护的形式以及市场调查结果，确保公司的研发目标不会干扰现有IP，引导企业识别和利用新的研发机会。● 评估需求和壁垒：确定IP是否以独特和合法的方式解决问题。例如，通过开发用于软组织愈合和疼痛管理的高剂量非侵入性技术，ZetrOZ实现了差异化并满足了市场需求。同时，从产品的开发到商业化，ZetrOZ始终注重其研究过程的机密性和合法性。● 评估第三方：医疗器械公司通常依赖第三方供应商和合作伙伴来扩大新产品的生产规模。然而，若第三方制造商受到黑客攻击，与他们合作的所有公司的机密数据也会遭到泄露。因此，应全面评估任何将参与创造核心服务或产品的第三方。● IP审计：对IP进行全方位的审计，以量化IP价值，识别潜在风险，为整个过程中可能出现的任何危机做好应急准备。2、教育计划打破“医生-保险公司”恶性循环虽然sam已获得FDA批准和多项研究的支持，但它仍面临频繁的保险承保拒绝。Lewis表示，新型医疗设备和疗法赢得保险公司批准的关键是患者和医生之间能否提前沟通，以制定经得起审查的治疗计划。然而，“医生-保险公司”这一闭环阻止了许多有效且具有成本效益的新技术受到采纳。在止痛药和物理治疗不成功的情况下，许多医生通常会求助于不可持续的治疗方法，因为他们不愿意开出保险公司不承保的治疗。因此，提高医生的意识可以推动保险公司承保新技术。ZetrOZ作为医疗设备开发商，正在扩大其临床教育计划，希望通过产生需求来打破这一恶性循环。ZetrOZ提供包括在线视频在内的临床培训资源，以及电视和社交媒体上的广告，让医疗专业人员现在获得有关无药物和无创治疗患者损伤的信息，以期减少他们对手术和止痛药的需求。3、支持经济激励措施为了让sam这类创新技术受到医疗保健系统内的认可，ZetrOZ还十分关注并支持相关的经济激励措施。2021年，美国国会提出一项该法案：针对在医院门诊部和门诊手术中心使用的非阿片类药物治疗，要求CMS（健康与人口服务部）提供单独的医疗保险报销。从本质上讲，这项法案基本上可以使医保支出从阿片类药物转向其他管理疼痛的治疗方式，对那些符合条件的设备或药物进行报销，如sam。在参议院财政委员会的听证会举行之前，包括ZetrOZ在内的一些医疗设备制造商通过联系所在州的参议员和代表来支持这项法案。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

动脉网获悉，多尼尔医疗科技的控股公司Advanced  MedTech  Holdings（简称AMTH）宣布了对中国慧康公司的收购，持续推进冲击波医学应用，助力医生造福更广大病患。AMTH总部位于新加坡，是一家跨国医疗科技集团，隶属于新加坡淡马锡控股。其专注于泌尿外科疾病治疗领域的设备研发及相关服务。多尼尔医疗科技是AMTH的全资子公司。慧康公司总部位于“中国硅谷”深圳科技中心，在中国泌尿外科和体外冲击波治疗领域深耕多年。其中，慧康公司体外冲击波碎石机稳居中国市场份额前列。同时，其提供骨科疾病冲击波治疗的综合解决方案。慧康公司产品覆盖泌尿系结石、勃起功能障碍及关节、肌肉、软组织疼痛等疾病的治疗。 根植中国，提供更好的本土化解决方案此次收购将扩大AMTH在中国市场的产品组合，通过包括慧康公司营销网络、本土研发、生产制造能力和完善的供应链体系等的纳入，提升服务客户的能力。同时，将增加AMTH在骨科、康复疼痛、男科等领域的产品开发，扩展医用冲击波多学科应用。该收购也将为AMTH搭建一个符合中国医疗器械本土化战略的全新平台，更好地服务于中国这个发展潜力巨大、增长快速的医疗保健市场。据悉，预计这项收购将于2022年底完成。AMTH和多尼尔团队开展丰富的市场活动新基地，面向全球慧康公司成立于1996年，致力于泌尿外科领域高科技医疗设备的研发和制造，尤其是在体外冲击波碎石设备的研发制造和销售方面成绩斐然。其产品涵盖体外冲击波碎石系列（ESWL）、体外冲击波骨科治疗仪以及疼痛治疗康复系列(ESWT)、泌尿外科诊疗床系列(UROT)和排石床等，产品销售已扩展至全国及海外40多个国家和地区，其中，体外冲击波碎石机全球累计装机量超过六千台。慧康公司部分产品AMTH的全资子公司多尼尔医疗科技（Dornier MedTech）是德国历史悠久的医疗科技企业，也是体外冲击波碎石设备及技术（ESWL）的开创者。早在1980年，全球首台体外冲击波碎石机——多尼尔HM1在德国慕尼黑诞生，这一突破引领了尿石症非手术治疗的全新变革。凭借源自德国的强大技术研发实力，多尼尔在全球体外冲击波医学领域深耕四十余年，持续推出创新的高附加值产品。从最早一代的多尼尔HM1 碎石机, 历经数十代的机型更新，到现在的多尼尔Delta II Pro一体化碎石系统、Sigma Pro模块化碎石机及康复领域产品智能变焦聚焦式冲击波治疗仪Aries系列等，多尼尔为临床提供更便捷、高效、安全的体外冲击波治疗解决方案，并大力推进体外冲击波技术的规范化发展。多尼尔医疗科技旗下部分产品通过此次并购，慧康公司成为了AMTH的全球研发与制造基地之一。多尼尔的德国工程技术实力、产品及业务体系恰好与慧康公司的本土化创新能力相融合，优势互补、强强联手、双剑合璧。并购后，AMTH将为患者和医生提供完善的产品和服务解决方案，并为全球泌尿外科发展搭建高潜力的研发平台。AMTH将深度整合本土化的研发和制造能力，满足中国医疗市场的同时，为全世界提供高质量的医用泌尿外科设备。抓住新机遇，持续增长AMTH集团首席执行官Abel Ang先生表示：“拥有超大市场规模的中国是我们快速发展布局的重心所在，我们一直在寻求如何更好地服务于中国本土市场的路径。慧康公司颇具规模的研发、制造、供应链和设备安装基础将加速AMTH集团的集成化泌尿外科平台，新合并的产品组合将使我们更好地服务于寻求以价值为导向的全球优质的泌尿外科及骨科、康复科领域的客户。”慧康公司创始人陈明先生表示：“我们很高兴成为AMTH集团的一员，通过整合慧康公司在创新技术、研发和市场的优势，我们将更高效地把医疗解决方案扩展到世界各地的医疗机构和专业人士。”关于Advanced MedTech HoldingsAdvanced MedTech Holdings 是一家跨国医疗科技企业，核心业务专注于泌尿外科设备和合同制造服务。该集团为全球超过 100 个国家的数百万患者和医生提供服务。Advanced MedTech Holdings 对各类颠覆性医疗科技公司进行战略投资，加强其为全球客户提供的医疗保健解决方案。Advanced MedTech Holdings 是淡马锡控股的全资子公司。关于多尼尔医疗科技多尼尔医疗科技（Dornier MedTech）是一家跨国医疗器械公司，总部位于德国慕尼黑, 是Advanced MedTech Holdings的全资子公司，也是体外冲击波碎石设备及技术（ESWL）的开创者。凭借其企业家精神和对卓越品质孜孜不倦的追求，多尼尔致力于泌尿外科领域的持续创新，开发出当今市场上高品质的泌尿外科设备及冲击波治疗设备。多尼尔将持续服务于其庞大的客户群，造福全球患者。关于慧康公司慧康公司成立于1996年，致力于体外冲击波医疗设备的研发和制造，包括泌尿系结石的体外冲击波碎石术（ESWL）、骨科、康复及疼痛治疗领域的体外冲击波治疗（ESWT）、勃起功能障碍的治疗，以及用于泌尿系检查和手术的诊疗床以及排石床等。慧康公司是中国国家高新技术企业、深圳市重点工程实验室、广东省医学冲击波治疗设备工程技术研究中心和广东省专精特新企业。想要联系动脉网报道的企业，请点击文末左下方“阅读原文”填写表单，我们的工作人员将征求企业意见后，尽快为您服务。左右滑动查看更多近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台