Sofosbuvir

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 在人类与疾病的抗争史上，很少有疾病能够被完全消灭，但丙肝很有可能成为一个例外。世界卫生组织（WHO）已经把“2030年消除丙肝”作为目标。 从曾经“沉默的杀手”，到如今泛基因型药物缔造99%的治愈传奇；从干扰素时代患者与不良反应的搏斗，到如今患者口服药物短短数月就能获得治愈——这场持续几十年的科学征程，不仅改写了无数患者的人生轨迹，更创造了现代医学史上最激动人心的奇迹之一。尤其过去二十多年间，科研人员和产业界人士共同努力、不懈探索，成功开发出直接抗病毒药物（DAAs），不仅让我们看到了丙肝治愈的奇迹，也给予我们继续探索前路的勇气。 药明康德在成立至今的25年里，不仅见证了产业攻克丙肝这一辉煌篇章，更始终与全球合作伙伴并肩同行，为战胜丙肝这一顽疾贡献了力量。正是这样的历程与积淀，让我们更加坚定信念，持续赋能和支持我们的客户，携手向更多、更具挑战性的疾病发起挑战。今天这篇文章将再次回望这段科学传奇，点亮丙肝攻克历程中的那些里程碑时刻，并向为这一成就付出汗水的每一个人致敬。 图片来源：123RF 科学界接棒合力，揪出“沉默的杀手” 被现代医学确认的丙肝病毒，最早可以追溯到公元前3000年流行的黄疸性肝炎。然而，人类真正认识丙肝病毒不过短短三十多年的时间。1965年后，乙肝和甲肝病毒相继被发现，但当时的一位科学家哈维·阿尔特（Harvey J. Alter）教授很快发现，它们并不是肝炎病毒的全部。因为，在输血后发现的肝炎样本中，有近80%病例既不属于乙肝也不属于甲肝。这也就意味着，至少存在第三种肝炎病毒，和乙肝病毒一样，以血液等体液为传播途径，隐匿在人群中无声地传播，成为影响输血乃至人类健康的潜在风险。1975年，阿尔特教授团队将其命名为“非甲非乙型肝炎”。在之后长达15年的时间里，受当时的医学研究手段所限，科学家们始终未能窥见这第三种肝炎病毒的真容。 1989年，迈克尔·霍顿（Michael Houghton）教授团队利用分子生物学克隆技术分离出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），才真正揭开了丙肝病毒的神秘面纱。这一突破使得丙肝检测进入了精准诊断的新时代。随着丙肝检测技术的快速发展和标准化检测方案的全球推广，到1992年，丙肝病毒几乎已从输血及血制品供应中绝迹，每年让数百万患者免受丙肝感染。 图片来源：123RF 在完成“发现丙肝病毒”这关键一步后，故事本应沿着“从确定分子，到寻找靶点，再到对症下药”的常规路线顺利走下去，但很快踌躇满志的科学家就遇到了新麻烦：丙肝病毒极难在实验室环境下进行复制。巧妇难为无米之炊，得不到实验材料的科学家要如何研究丙肝的病毒构成和生命周期？又要用什么来研发针对性的抗病毒药物？ 问题又回到了丙肝病毒本身。很快，查尔斯·莱斯（Charles Rice）教授和拉尔夫·巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）教授在攻克“让活细胞被丙肝病毒感染”这个难题上取得了突破。莱斯教授比较了大量从患者体内分离出的丙肝病毒RNA，成功找到了它们的“共有序列”。两年后，在莱斯教授的研究基础上，巴滕施拉格教授更进一步找到了首个能让丙肝病毒进行高效复制的细胞系。这两则重磅消息意味着，科学家们至此终于有了能用来筛选丙肝药物的工具，为开发直接抗病毒药物奠定了基础。 2020年，为表彰阿尔特教授、霍顿教授、莱斯教授三位科学家在丙肝病毒发现上的重要工作，诺贝尔基金会授予了他们当年的诺贝尔生理学或医学奖。 ▲2020年的诺贝尔生理学或医学奖得主Harvey J. Alter博士、Michael Houghton博士和Charles M. Rice博士（图片来源：参考资料[5]） 曙光到来：第一代直接抗丙肝病毒药物破冰 在这个基础奠定之前，丙肝被视为极难治疗的一种肝病，唯一有效的治疗方案是干扰素合并利巴韦林（一种广谱抗病毒药物），但这样“一刀切”式的“标准方案”会引起极大的不良反应。科学家一直在探索丙肝治疗的针对性抗病毒药物，以避免药物对身体其他部位的伤害。 20世纪末，随着丙肝病毒体外培养的难题被攻克，这为科学家研究其成分和生命周期提供了必要条件。通过不断实验筛选，科学家发现NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白和NS5B聚合酶具有成为抗丙肝病毒靶点的潜力。其中NS3/4A蛋白酶催化丙肝病毒非结构蛋白水解成熟，是丙肝病毒生活周期所必须的；NS5A蛋白上存在干扰素敏感决定区，且NS5A对丙肝病毒的复制有调节作用；而NS5B聚合酶直接负责病毒的RNA复制。如果能开发有效针对这些靶点的药物，就可以极大地干扰丙肝病毒复制。 NS3/4A蛋白酶抑制剂是最早上市的丙肝特异性DAAs。2011年以后，boceprevir、telaprevir、simeprevir等首批直接抗丙肝病毒药物相继经美国FDA批准上市，“干扰素注射+利巴韦林+DAA”成为丙肝临床标准治疗方案，并将临床治愈率从40%提高到了80%以上。 图片来源：123RF 这批药物的获批上市，使丙肝患者首次看到了治愈的希望。不过这类药物仍需与干扰素和利巴韦林联合使用，而且它们还无法覆盖多种不同的HCV亚型，患者也会迅速产生耐药性。 重磅疗法诞生：丙肝治疗迎来根本性变革 在NS3/4A蛋白酶抑制剂疗法为丙肝患者带来希望的时候，其他对抗丙肝的新药研发策略——靶向NS5A蛋白和NS5B聚合酶也早已拉开帷幕。 2005年，迈克尔·索菲亚（Michael J. Sofia）博士从工作了20余年的大药企离开，加入了小型生物技术公司Pharmasset，开始开发靶向NS5B RNA聚合酶的直接抗病毒药物。经多年反复探索，索菲亚博士团队确定了一种疗效和代谢性俱佳的药物分子，将其命名为PSI-7977，也就是后来的明星药物索非布韦（sofosbuvir，又称索磷布韦）。 ▲Michael J. Sofia博士 2012年初，吉利德科学（Gilead Sciences）收购了Pharmasset公司，并继续开发索非布韦。尽管此前索非布韦就在临床试验中展现了不俗的实力，但2013年1月公布的一项临床试验结果最终奠定了其在丙肝治疗中的重要地位。在这项针对丙肝2型和3型患者的临床试验中，索非布韦联用利巴韦林在没有干扰素的情况下，只需给药12周，患者的治愈率为100%！2013年年底，索非布韦获FDA批准上市，成为首款无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物。这款新药彻底变革了丙肝的治疗格局，让患者不再受干扰素不良反应的困扰。 索非布韦的诞生被认为是科学家在丙肝攻坚史上树立的一座里程碑。学界著名期刊《细胞》杂志称其为“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一”。索菲亚博士也因其在丙肝药物开发中做出的突出贡献，与前文提到的莱斯教授、巴滕施拉格教授共同获得了2016年拉斯克临床医学研究奖。 ▲2016拉斯克临床医学研究奖获得者（图片来源：拉斯克奖官网） 继索非布韦之后，更多DAAs药物走向上市，为全球丙肝患者带来新的治疗选择。比如同样由吉利德科学研发的Harvoni（ledipasvir/sofosbuvir），再如百时美施贵宝公司（Bristol Myers Squibb）的Daklinza（daclatasvir），以及艾伯维公司（AbbVie）的Viekira Pak（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir）和Technivie（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir）等，这些新治疗方案不断满足着特定类型丙肝患者的治疗需求。 其中，默沙东（MSD）的固定剂量组合疗法Zepatier（elbasvir/grazoprevir，Elb/Gra）在2016年获FDA批准上市。它由两种新化学实体（NCEs）组成，分别为NS5A抑制剂和NS3/4A蛋白酶抑制剂。这是丙肝新药发现和开发的又一重大成就，它进一步拓展了治疗范围——能同时治疗HCV 1型和4型成人患者，也能联合利巴韦林治疗特定的丙肝患者群体。美国化学会（American Chemical Society）于2017年授予了Elb/Gra研发团队年度“化学英雄”奖，三名药明康德员工也位列其中。 与此同时，泛基因型丙肝药物也逐步走进历史舞台，比如吉利德科学的Epclusa（sofosbuvir/velpatasvir）和Vosevi（sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir），艾伯维公司的Mavyret（glecaprevir/pibrentasvir）等等。这些泛基因型方案可对多个甚至所有主要的基因型和基因亚型丙肝患者有效，也使患者的治疗更加便利。 在中国，歌礼的戈诺卫（达诺瑞韦）和新力莱（拉维达韦）、银杏树药业的凯力唯（可洛派韦）、圣和药业的圣诺迪（奥磷布韦），以及东阳光药业的卫恩（依米他韦）、东英贺（艾考磷布韦）、东卫卓（萘坦司韦）等也陆续获NMPA批准上市，这些新药的问世造福了更多丙肝患者，为全球攻克丙肝顽疾贡献了重要力量。 今年5月，国际医学期刊《柳叶刀》发表研究论文指出，在泛基因型一线用药方案下，患者已经实现“每日一次、连续12周的标准治疗策略可获得99%的高治愈率”。  治愈时代：合力推进“消除丙肝”目标 从2000年前后的世纪之交，科学界拉开了DAAs新药研发的序幕，到如今丙肝患者仅需每日口服药片数月就能实现99%的治愈率。这20余年的丙肝新药开发历程，无疑将在人类疾病攻克史上留下浓墨重彩的一笔。 过去十几年间，药明康德也积极助力全球合作伙伴将多款丙肝新药带到了病患身边。 尽管与丙肝的斗争似乎已进入尾声，但科学家的探索脚步并未停歇。目前，甲肝和乙肝都已经有了预防疫苗，但丙肝还没有疫苗。而且丙肝病毒更容易变异，这给丙肝疫苗开发工作带来了复杂的挑战。此外，在全球实现丙肝的直接抗病毒治疗可及性依然任重道远。世界卫生组织更是提出了“2030年消除病毒性肝炎”的全球目标。 在这一背景下，药明康德也将持续发挥一体化、端到端的CRDMO平台优势，助力支持全球合作伙伴加速新药研发，共同攻克肝炎防治难题，为早日实现肝炎的预防、治愈与消除贡献力量。我们也期待，在下一个25年，继续与业界紧密携手，砥砺前行，攻克更多疾病，将突破性疗法带给更多患者，早日实现“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景。 参考资料： [1] 丙型肝炎. Retrieved August 7, 2025, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c [2] Offersgaard et al, (2023).Toward a vaccine against hepatitis C virus.Science,DOI:10.1126/science.adf2226 [3] Olafsson, et al., (2021). Cascade of care during the first 36 months of the treatment as prevention for hepatitis C (TraP HepC) programme in Iceland: a population-based study. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, https://doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00137-0 [4] Dalgard, et al., (2021). Hepatitis C in Iceland: a milestone for global elimination. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00182-5 [5] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2020 Retrieved October 5, 2020, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/press-release/ 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，传递医学新知

近年来创新药品层出不穷，各种治疗方案也不断涌现，医保部门尽其所能，批准大量创新药进入医保。但医保的覆盖依然有盲区。 70岁出头的王女士2023年被确诊肾透明细胞癌。在经过多种药物治疗无果之后，主治医生告诉她，新上市的“得福组合”可以治疗她的疾病。 “得福组合”是贝莫苏拜单抗和安罗替尼的联用疗法。2025年5月，这一治疗用于一线治疗晚期不可切除或转移肾细胞癌的新适应症获批上市，目前尚未纳入国家医保目录，患者需要自己支付高昂的治疗费用。 主治医师解释称：根据现行医保报销制度，通常来说，联用治疗方案的所有药物都要进入目录，且治疗的适应症也要进入医保，才能享受报销待遇。 近年来，随着多病共存、多病共治越来越普遍，多种药物联用治疗也成为临床上的重要趋势，包括‘得福组合’在内，国内创新药企业很多创新联用疗法都在疗效和安全性上得到广泛验证和国际认可，多个临床急需适应症获批上市。但这些联用疗法的新适应症能否及时纳入医保目录，真正惠及患者，依然面临一定挑战。 8月12日，国家医保局公示2025年国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录及商业健康保险创新药品目录调整的初步形式审查结果，共有534个药品通过初审，其中多款联用治疗方案的药品符合谈判资格。今年的联用疗法谈判，可能会是医保准入政策调整的风向标。 联用药物受重视 医保报销却成待解难题 安罗替尼是正大天晴研发的多靶点抑制剂，目前非小细胞肺癌、甲状腺癌等多个适应症在医保报销范围。但是正大天晴还在持续开发安罗替尼和其他创新药联用的疗法。 自2024年以来，安罗替尼胶囊和其他药品的联用治疗方案，已获批一线广泛期小细胞肺癌、二线子宫内膜癌、一线晚期肾细胞癌、一线晚期软组织肉瘤等四项适应症，四个联用方案均未进入医保目录。这个四个方案中，和安罗替尼联用的主要药物，就是和贝莫苏拜单抗。 目前，“得福组合”想要进医保目录却是困难重重。按照目前官方的流程，安罗替尼与贝莫苏拜单抗相关适应症都要进入医保，患者才能享受报销待遇。而在此前的国谈中，还有一个默认的“潜规则”，就是如果联用疗法的一种药物未纳入医保，另一个药物对应的适应症通常也无法纳入医保。 贝莫苏拜单抗上市时间较晚，在国内PD-1/PDL-1的竞争中已经没有太大优势。研发方正大天晴独辟蹊径，以联用方案打开市场，取得了不错的效果。今年6月的美国肿瘤年会上，“得福组合”公布III期临床试验数据，在头对头试验中击败全球“药王”帕博利珠单抗，表明这一联用疗法的潜力无穷。 肾细胞癌这个适应症正是贝莫苏拜单抗很有优势的适应症之一，中国每年就有7.8万例新发病患者，而且临床上缺乏有效的药物，联用治疗方案正越来越受到临床医生的重视。 现在面临的难题是：如果贝莫苏拜单抗未进入医保，那么安罗替尼与其联用的几个适应症，能否顺利谈入医保？如果不能，将是一个让患者感到很虐心的结果，明明安罗替尼已经是进入医保多年的创新药，但是只要同时用了贝莫苏拜单抗，反倒两种药都要自费了。而安罗替尼新增的这几个与贝莫苏拜联用的适应症，都是当前临床非常急需的。 多方呼吁 谈判政策应适度放宽 随着新型药物的不断涌现，药物联用变得越来越常见，逐渐成为临床治疗的首选方案之一。类似“得福组合”这样的问题就变得越来越突出。 历史上，类似问题并非没有解决方案。依米他韦、索磷布韦两款药物均是抗病毒的经典用药，上市至今已帮助数十万丙炎患者摆脱病痛的折磨。它们合并成联用疗法后可治疗成人基因Ⅰ型非肝硬化慢性丙型肝炎的特殊疗法，临床效果很好。 但彼时这一组合和“得福组合”面临一样的难题，患者想要获得更好的治疗结果，就只能自费用药。 2021年医保谈判中，依米他韦顺利纳入医保，适应症是与索磷布韦片联合，用于治疗丙型肝炎，但索磷布韦并未纳入医保。 “索磷布韦难题”的解决靠了天时地利人和多重因素。2021年9月15日，国家卫健委等九部门联合发布《消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案（2021-2030年）》明确，中国要在十年内实现基本消除丙肝。在此背景下，默沙东、吉利德等多款进口药纷纷降价进入医保。索磷布韦从2020年起，国内多家企业已上市了廉价的仿制药。 在这样极特殊的背景之下，国家医保局针对“依米他韦+索磷布韦”的联用疗法开出了特例：打破以往必须两药全部进入目录才报销的原则，联用这两种药的患者可以享受依米他韦的报销，而自费使用索磷布韦。 这个特例打开了所有医务人员及患者的思路，如果今后联用疗法都可以采取类似的方案，报销能报销的药品，自费支付非医保内药品，那患者的经济负担就能大大减轻。这不仅是医保扩大覆盖的有效手段，也是从患者临床的实际需求出发的进步尝试。 医疗实践千变万化，不少特殊场景需要政策有更灵活的调整，贴合复杂的临床。如果一味死守红线，忽视临床变化，让一款好药错失医保资格，实在是一件很遗憾的事情。 药企、政府共同努力 最大限度保证临床治疗效果 近些年，国家对创新药纳入医保目录政策予以倾斜，约80%的创新药可以在上市2年内纳入医保支付范围，群众用药保障水平得到大幅提升。 不过，联用疗法的报销问题至今还没有系统性的解决方案。尤其是当下新特药和老药的联用组合非常普遍，如果能给企业以更大自由度，给患者以更多选择权，医保对临床的支持效果会更加显著。 7月1日，国家医保局、国家卫健委联合发文，明确加大创新药研发支持力度、支持创新药进入基本医保药品目录和商业健康保险创新药品目录、支持创新药临床应用、提高创新药多元支付能力等多项利好创新药新政。 有业内专家表示：针对联用药物的临床使用场景，在谈判过程中应区分“必需联用”与“可选联用”两个选项，避免“全进全出”一刀切的情况发生。与此同时，如果临床确实有需求，医疗机构还可以通过特例单议、绿色通道等形式，为患者进行医保报销。 部分联用治疗方案的药品如果不能全部进入医保目录，也应该有折中的方案。有专家呼吁：在联用适应症已获国家药监局批准上市，并有足够临床数据支撑其疗效及安全性的情况下，应该允许联用适应症中的一种药物先进入医保，另一种如不能同时纳入，也可以商保或者自付形式，患者至少可以减轻一半的用药负担。 “得福组合”中，安罗替尼已有五个适应症进入医保，倘若在联用治疗肾透明细胞癌中，安罗替尼可以获得报销，也能减轻很大一部分用药负担，更多像王女士一样的患者就更有机会使用联用方案，获得更多治疗选择。 上述专家还认为：现在新药和新适应症获批越来越多，尤其是医保内药品的全新联用方案获批之后，医保应进行动态调整，把报销范围扩展到联用方案上，避免出现新方案已获批但无法报销的局面。 撰稿丨雷公 编辑丨江芸 贾亭 运营｜廿十三 插图｜视觉中国 声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载 阿尔兹海默病“神药”甘露特钠，已命悬一线 “中国版吉利德”，一个月内股价暴涨3倍 新事丨百洋医药入股，“中国罕见病第一股”大涨！