Alopecia Universalis

近日，恒瑞医药的硫酸艾玛昔替尼片的新适应症上市申请获CDE受理，用于成人重度斑秃患者。 关于艾玛昔替尼 艾玛昔替尼是2代JAK抑制剂，可通过抑制JAK1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应；该药物具有高选择性、高效和延长的血浆半衰期的特点，这样优化的特性旨在提供更大的治疗窗。 2018年1月，恒瑞医药与Arcutis公司达成协议，将用于治疗免疫系统疾病的艾玛昔替尼项目有偿许可给后者；Arcutis获得艾玛昔替尼在美国、欧盟和日本的独家临床开发、注册和市场销售的权利。恒瑞医药最多可获得共2.23亿美元的首付款和里程碑款，外加销售提成。 目前，艾玛昔替尼已开展了包括溃疡性结肠炎、银屑病关节炎等多领域的临床研究，绝大多数已进入III期临床试验。其中，在特应性皮炎、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎适应症上，均已提交上市申请。 2024年6月，一项在成人重度斑秃患者中评价硫酸艾玛昔替尼片的有效性和安全性的随机、双盲和安慰剂对照III期研究显示，在8mg和4mg两个剂量组，艾玛昔替尼在主要终点上均显著优于安慰剂组，且在成人重度斑秃患者中长期治疗的安全性、有效性良好，与其他JAK1抑制剂相比未发现新的安全性信号。 关于JAK抑制剂 Janus 激酶（JAK）家族是一类与细胞因子受体组成性相关的非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。JAK是多种细胞因子、干扰素等的重要信号传感器，当细胞因子和细胞表面受体结合后导致构象改变，激活JAK使其跨膜磷酸化，进而磷酸化下游信号传导及转录激活因子（STAT），使其由单体形成二聚体（pSTAT）。pSTAT转入细胞核内后，与特定的启动子结合，增加基因表达。 JAK 抑制剂作为可选择性抑制JAK激酶的药物，能够调控炎性因子的信号传导通路，从而发挥抗炎和免疫调节的作用，治疗自身免疫性疾病。 目前全球已有多款JAK抑制剂获批上市，市场规模持续增长，主要产品包括诺华/Incyte 的芦可替尼、辉瑞的托法替布、礼来的巴瑞替尼和艾伯维的乌帕替尼。 中国JAK 抑制剂市场起步较晚，2017 年芦可替尼、托法替布在中国获批，2019 年巴瑞替尼在中国获批；2024年6月，迪哲医药的戈利昔替尼获NMPA批准上市，用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者，成为用于淋巴瘤领域全球首个且唯一高选择性JAK1抑制剂。据不完全统计，目前国内在研的JAK药物约百余种，将处于III期以上阶段的药物统计如下： 2022 年以来多款新型JAK 抑制剂产品（乌帕替尼、阿布昔替尼、氘可来昔替尼、利特昔替尼）密集获批上市，市场有望迎来加速增长，弗罗斯特沙利文预计中国JAK1 抑制剂市场有望在2030 年增长至481 亿元。 关于斑秃 斑秃（AA）是一种典型的自身免疫性疾病，通常认为是由于单核细胞介导的炎症环境中，Tc细胞（细胞毒性T细胞）分泌细胞因子或是直接杀伤导致毛囊细胞受到破坏。斑秃根据严重程度不同在临床上可分为斑片型、网状型、带状型、中央型型、弥漫型、全秃以及普秃。其中斑片型症状最轻且易于恢复，全秃为所有头发脱落，而最严重的普秃则是全身毛发均脱落。约半数患者反复发作，可迁延数年或数十年。 斑秃的全球患病率约为千分之一，终生患病风险为2%；据发表于《国际皮肤性病学杂志》上的文章数据，全球大约有1.47亿斑秃患者。流行病学研究显示，我国斑秃的患病率为0.27%；据弗罗斯特沙利文测算，2020 年中国约有381.2 万斑秃患者，预计到2030 年患者人数将达到464.9万人。 斑秃治疗方式包括一般治疗、局部治疗以及系统治疗。局部治疗方式包括糖皮质激素、局部免疫疗法、米诺地尔、钙调磷酸酶抑制剂以及前列腺素类似物等。系统治疗方面，首推系统性糖皮质激素治疗，免疫抑制剂如环孢素等可作为非一线用药使用。据《中国斑秃诊疗指南(2019)》，针对斑秃的临床疗法主要分为局部治疗和系统治疗，治疗手段主要为糖皮质激素和广谱免疫抑制剂，缺乏切实有效的靶向药物，整体疗效不佳。 从JAK类药物的发展来看，最先被应用的是真菌提取物托法替布，随后是在托法替布基础上发明的芦可替尼，以及结构与芦可替尼类似的巴瑞替尼等。治疗斑秃方面，仅有的上市药物为巴瑞替尼与利特昔替尼。除艾玛昔替尼外，泽璟制药的杰克替尼（吉卡昔替尼）针对斑秃已于2024年6 月达到III 期主要临床终点；艾伯维的乌帕替尼处于3期临床。 据统计，2021年斑秃的全球市场规模达到了71亿美元。据弗若斯特沙利文，中国脱发市场规模预计在2026年将达到412亿元，年均复合增长率接近12%。 关于恒瑞医药 上月，恒瑞医药发布2024年上半年业绩：公司实现营业收入136.01亿元，同比增长21.78%；其中，创新药收入达到66.12亿元，同比增长33.25%，对外许可收入1.6亿欧元。2024H1，归属于上市公司股东的净利润34.32亿元，同比增长48.67%；归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润34.90亿元，同比增长55.58%。 自2021年集采开始落地以来，公司营收半年报从未超过2021年的高点133亿；本次出色的业绩说明公司终于走出了集采的影响，重新进入业绩高增通道。 公司不断完善已建立成熟的化药（含多肽、PROTAC）、单/双抗体药、ADC 药物、小核酸、核药、多特异性抗体、双抗ADC 平台等技术平台，初步建成PDC、AOC、DAC、mRNA 等新分子模式平台，并不断开拓结构生物学、AI 药物研发等平台。目前共计18 个创新药产品及适应症已处于NDA 阶段，在研ADC 管线超10 款。 公司报告期内研发管线进展情况（2024 年1 月1 日至2024 年7 月31 日） 此外，公司创新药出海取得成效，成为业绩增长的第二引擎。据统计，截至目前恒瑞医药一共对外授权了11个创新药项目，出海总金额103.5亿美元，首付款金额为3.15亿美元。 参考资料 1、公司官网 2、国泰君安证券、中信建投、开源证券 3、猎药人俱乐部 药物筛选中心（暨南大学）对外提供新药筛选服务 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

欢迎关注凯莱英药闻 近日，恒瑞医药的硫酸艾玛昔替尼片的新适应症上市申请获CDE受理，用于成人重度斑秃患者。 关于艾玛昔替尼 艾玛昔替尼是2代JAK抑制剂，可通过抑制JAK1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应；该药物具有高选择性、高效和延长的血浆半衰期的特点，这样优化的特性旨在提供更大的治疗窗。 2018年1月，恒瑞医药与Arcutis公司达成协议，将用于治疗免疫系统疾病的艾玛昔替尼项目有偿许可给后者；Arcutis获得艾玛昔替尼在美国、欧盟和日本的独家临床开发、注册和市场销售的权利。恒瑞医药最多可获得共2.23亿美元的首付款和里程碑款，外加销售提成。 目前，艾玛昔替尼已开展了包括溃疡性结肠炎、银屑病关节炎等多领域的临床研究，绝大多数已进入III期临床试验。其中，在特应性皮炎、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎适应症上，均已提交上市申请。 2024年6月，一项在成人重度斑秃患者中评价硫酸艾玛昔替尼片的有效性和安全性的随机、双盲和安慰剂对照III期研究显示，在8mg和4mg两个剂量组，艾玛昔替尼在主要终点上均显著优于安慰剂组，且在成人重度斑秃患者中长期治疗的安全性、有效性良好，与其他JAK1抑制剂相比未发现新的安全性信号。 关于JAK抑制剂 Janus 激酶（JAK）家族是一类与细胞因子受体组成性相关的非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。JAK是多种细胞因子、干扰素等的重要信号传感器，当细胞因子和细胞表面受体结合后导致构象改变，激活JAK使其跨膜磷酸化，进而磷酸化下游信号传导及转录激活因子（STAT），使其由单体形成二聚体（pSTAT）。pSTAT转入细胞核内后，与特定的启动子结合，增加基因表达。 JAK 抑制剂作为可选择性抑制JAK激酶的药物，能够调控炎性因子的信号传导通路，从而发挥抗炎和免疫调节的作用，治疗自身免疫性疾病。 目前全球已有多款JAK抑制剂获批上市，市场规模持续增长，主要产品包括诺华/Incyte 的芦可替尼、辉瑞的托法替布、礼来的巴瑞替尼和艾伯维的乌帕替尼。 中国JAK 抑制剂市场起步较晚，2017 年芦可替尼、托法替布在中国获批，2019 年巴瑞替尼在中国获批；2024年6月，迪哲医药的戈利昔替尼获NMPA批准上市，用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者，成为用于淋巴瘤领域全球首个且唯一高选择性JAK1抑制剂。据不完全统计，目前国内在研的JAK药物约百余种，将处于III期以上阶段的药物统计如下： 2022 年以来多款新型JAK 抑制剂产品（乌帕替尼、阿布昔替尼、氘可来昔替尼、利特昔替尼）密集获批上市，市场有望迎来加速增长，弗罗斯特沙利文预计中国JAK1 抑制剂市场有望在2030 年增长至481 亿元。 关于斑秃 斑秃（AA）是一种典型的自身免疫性疾病，通常认为是由于单核细胞介导的炎症环境中，Tc细胞（细胞毒性T细胞）分泌细胞因子或是直接杀伤导致毛囊细胞受到破坏。斑秃根据严重程度不同在临床上可分为斑片型、网状型、带状型、中央型型、弥漫型、全秃以及普秃。其中斑片型症状最轻且易于恢复，全秃为所有头发脱落，而最严重的普秃则是全身毛发均脱落。约半数患者反复发作，可迁延数年或数十年。 斑秃的全球患病率约为千分之一，终生患病风险为2%；据发表于《国际皮肤性病学杂志》上的文章数据，全球大约有1.47亿斑秃患者。流行病学研究显示，我国斑秃的患病率为0.27%；据弗罗斯特沙利文测算，2020 年中国约有381.2 万斑秃患者，预计到2030 年患者人数将达到464.9万人。 斑秃治疗方式包括一般治疗、局部治疗以及系统治疗。局部治疗方式包括糖皮质激素、局部免疫疗法、米诺地尔、钙调磷酸酶抑制剂以及前列腺素类似物等。系统治疗方面，首推系统性糖皮质激素治疗，免疫抑制剂如环孢素等可作为非一线用药使用。据《中国斑秃诊疗指南(2019)》，针对斑秃的临床疗法主要分为局部治疗和系统治疗，治疗手段主要为糖皮质激素和广谱免疫抑制剂，缺乏切实有效的靶向药物，整体疗效不佳。 从JAK类药物的发展来看，最先被应用的是真菌提取物托法替布，随后是在托法替布基础上发明的芦可替尼，以及结构与芦可替尼类似的巴瑞替尼等。治疗斑秃方面，仅有的上市药物为巴瑞替尼与利特昔替尼。除艾玛昔替尼外，泽璟制药的杰克替尼（吉卡昔替尼）针对斑秃已于2024年6 月达到III 期主要临床终点；艾伯维的乌帕替尼处于3期临床。 据统计，2021年斑秃的全球市场规模达到了71亿美元。据弗若斯特沙利文，中国脱发市场规模预计在2026年将达到412亿元，年均复合增长率接近12%。 关于恒瑞医药 上月，恒瑞医药发布2024年上半年业绩：公司实现营业收入136.01亿元，同比增长21.78%；其中，创新药收入达到66.12亿元，同比增长33.25%，对外许可收入1.6亿欧元。2024H1，归属于上市公司股东的净利润34.32亿元，同比增长48.67%；归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润34.90亿元，同比增长55.58%。 自2021年集采开始落地以来，公司营收半年报从未超过2021年的高点133亿；本次出色的业绩说明公司终于走出了集采的影响，重新进入业绩高增通道。 公司不断完善已建立成熟的化药（含多肽、PROTAC）、单/双抗体药、ADC 药物、小核酸、核药、多特异性抗体、双抗ADC 平台等技术平台，初步建成PDC、AOC、DAC、mRNA 等新分子模式平台，并不断开拓结构生物学、AI 药物研发等平台。目前共计18 个创新药产品及适应症已处于NDA 阶段，在研ADC 管线超10 款。 公司报告期内研发管线进展情况（2024 年1 月1 日至2024 年7 月31 日） 此外，公司创新药出海取得成效，成为业绩增长的第二引擎。据统计，截至目前恒瑞医药一共对外授权了11个创新药项目，出海总金额103.5亿美元，首付款金额为3.15亿美元。 参考资料 1、公司官网 2、国泰君安证券、中信建投、开源证券 3、猎药人俱乐部 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注摘要元素杂质在药品中存在多种引入来源，应被控制在可接受的限度范围内。ICH于2022年正式发布了《ICHＱ3Ｄ（Ｒ2）：元素杂质指导原则》，建立了药品中元素杂质研究的全球协调统一的指南。本文基于ICHＱ3Ｄ（Ｒ2）梳理总结了元素杂质的分类及安全性评估原则，从审评角度分析了风险评估及控制策略建立过程中的基本考虑，就元素杂质研究中的重点环节和主要问题进行了探讨，以期基于风险、基于科学为药品中元素杂质的研究和控制提供参考。药品中有多种来源引入元素杂质，包括合成反应中催化剂残留、辅料中存在而引入以及生产设备、包装系统因相容性而引入的元素杂质等[1]。由于某些元素杂质具有毒性，有的元素可能影响药品的稳定性，因此元素杂质在药品中的含量需要被控制在可接受的限度范围内。为了便于建立药品中元素杂质研究的全球协调统一的指南，ICH于2014年11月正式发布实施了《Ｑ3Ｄ：元素杂质指导原则》。该指导原则提供了24种元素在口服、注射、吸入３ 种给药途径下的每日允许暴露量（PDE），介绍了元素杂质分析评估方法和研究思路。2019年3月，ICH批准Ｑ3Ｄ（Ｒ１）正式发布，该版本修订了镉（Cｄ）吸入途径的PDE值。2022年Ｑ3Ｄ（R2）正式发布，该版本修订了附录2中金（Au）、银（Ag）和镍（Ni）的PDE值，修订了附录3中Au和Ag的各论，同时新增了附录５：皮肤和透皮给药途径的元素杂质的限度[2]。原国家食品药品监督管理总局于2017年6月加入ICH，我国有序推进ICHＱ3Ｄ实施，2020年1月，国家药品监督管理局发布“关于适用《Ｑ２（Ｒ１）：分析方法论证：正文和方法学》等11个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2020年第7号）”[3]，明确适用 Ｑ3Ｄ（Ｒ１）在内的11个ICH指导原则，并明确“公告发布之日起6个月后开始的药学研究（以试验记录时间点为准） 适用该指导原则”，即从2020年7月之后的上市申请要求按照Ｑ3Ｄ（Ｒ１）开展研究。 针对Ｑ3Ｄ（R2）版本指南，ICH工作组在指南第3阶段召开了国内专家工作组会，讨论了该指导原则的可行性及国内实施建议，并拟定R2实施建议要求与R1 基本保持一致，即正式发布公告后给予业界过渡期6个月。中国ICH办公室于2022年9月将该版本中英文稿及实施建议进行公开征求意见[4]，在公开征求意见过程中，未收到针对中文稿及实施建议的修订意见。2023年1月，国家药品监督管理局正式发布“关于适用《Ｑ3Ｄ（R2）：元素杂质》、《Ｍ１０：生物分析方法验证及样品分析》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2023年第16号）”[5]，明确规定申请人需在现行药学研究技术要求基础上，按照Ｑ3Ｄ（R2）指导原则的要求开展研究；自2023年7月29日起开始的相关研究（ 以试验记录时间点为准） ，均适用Ｑ3Ｄ（R2）指导原则，Ｑ３Ｄ（Ｒ１）指导原则同时停止实施。本文基于Ｑ3Ｄ（R2）梳理总结了元素杂质的分类及安全性评估原则，从审评角度分析了风险评估及控制策略建立过程中的基本考虑，就元素杂质研究中的重点环节和主要问题进行探讨，以期为基于风险、基于科学进行药品元素研究提供参考。一元素杂质研究的适用范围通常纳入适用范围的药品应参照Q3D 开展元素杂质研究。Q3D 适用于新制剂（ 定义参见ICH Q6A[6]和Q6B[7]） 以及含已有原料药的新制剂，包括新药、仿制药，适用范围包括纯化蛋白质和多肽（含重组或非重组来源）及其衍生物，以及以它们作为组分的药品（如偶联物），还包括含化学合成多肽、多聚核苷酸、寡糖的药品。Q3D 不适用于植物药、放射性药物、疫苗、细胞代谢产物、DNA产品、过敏原提取物、细胞、全血、血细胞成分或血液衍生物，不适用于非体循环透析液以及为了治疗作用而特意添加到药品中的元素，不适用于基于基因治疗、细胞治疗等先进治疗药品。Ｑ3Ｄ不适用于临床研究阶段药品，随着商业开发的进程，可参考Q3D 评估药品中可能存在的元素杂质。同时，需关注Q3D（R2)附录5的适用范围。该附录适用于起局部作用或全身作用的皮肤和透皮给药途径（以下简称皮肤给药途径）药品，不适用于黏膜给药（口腔、鼻腔、阴道）、局部眼科用药、直肠给药、表皮下和真皮下给药的药品。二元素杂质的分类及安全性评估根据元素的毒性及其在药品中出现的可能性，按风险从高到低，将元素依次分为3类。1类元素具有明显的毒性，在药品生产中应限制使用或禁止使用，包括砷（As）、Cd、汞（Hg） 和铅（Pb）。2类元素具有一定毒性，根据其出现的概率，分为2A类和2B类，其中2A类在药品中出现的相对可能性高，包括钴（Co）、Ni和钒（V）。因此，基于风险考虑，对于1类、2A类元素，需要对所有给药途径和来源进行风险评估。2B类元素包括Ag和Au、钯（Pb）、铂（Pt）等，由于其元素丰度较低、与其他物料共生的可能性较低，出现的概率较小，因此仅在有意添加的情形下需进行风险评估。３类元素的特点是针对不同给药途径呈现不同的毒性，包括钡（Ba）、铬（Cr）、（Cu）、锂（Li）等。Q3D以 PDE500μｇ·ｄ－１作为一个界限，针对毒性较低、PDE＞500μｇ·ｄ－１的3类元素，仅需在有意添加的情形下需要进行风险评估。针对毒性较高、PDE＜ 500 μｇ·ｄ－ １的３类元素，则即使无意添加也需要进行风险评估。对于 Q3D 指南表中未列出的其他元素，如铝（A1）、硼（B）、钙（Ca）、铁（Fe）等，由于固有毒性低或区域监管的差异，未被Q3D统一确定PDE值，应遵从适用于特定元素的其他指导原则和／ 或地方法规和规范。例如，针对注射剂中的铝元素，由于对于肾功能降低或受损的患者，以及肾功能不成熟的早产儿和新生儿而言，容易发生铝元素中毒风险，因此建议研究者针对此类产品需关注进行风险评估，其中对于全肠外营养类产品（TPN）的大容量注射液中铝元素含量通常不得超过25 μｇ·Ｌ－１。Q3D 针对不同给药途径提供了元素杂质的安全性评估原则，同一元素在不同给药途径下的PDE值可能不同。对于口服、注射、吸入途径，可参考Q3D附录2提供的相应给药途径下的PDE值。对于皮肤给药途径，可参考Q3D附录5提供的皮肤给药途径下的PDE值和浓度限度（CTCL）值。对于其他给药途径，Q3D提供了评价原则的基本考虑，当有必要确定其他给药途径的PDE时，可参考Q3D指南中所述的概念进行推算，推算的基本原则包括启动点的选择、生物利用度、校正因子等考虑。三元素杂质研究的基本考虑根据元素杂质分析评估的研究思路，风险评估可以分为3个环节：首先，识别已知和潜在的元素杂质来源；然后确定实测或预测的杂质水平，通过与既定PDE值比较进行风险评估；最后，总结和记录风险评估，确定合理的控制策略。 在风险评估的具体环节中，应结合品种特性进行元素杂质分析评估，包括剂型、给药途径、药品最大日剂量、药品及各组分的理化特性、生产工艺等，从而科学地指导后续控制策略的合理建立。3.1 识别元素杂质的潜在来源在药品生产中，元素杂质的潜在来源主要包括：在原料药、辅料等药品组分生产中有意添加元素；非有意添加但在药品生产所用原料药、辅料及水中可能存在的元素，包括生产设备可能引入到原料药和／ 或药品中的元素以及包装系统可能迁移至药品中的元素[8]。在了解潜在来源的基础上，需结合给药途径、生产工艺等信息，确认各潜在来源中需要研究的元素杂质种类。 针对所有给药途径，只要是有意添加的１，2A，2B 和／ 或 3类元素都需要进行风险评估。 针对非有意添加的元素，则需按不同给药途径的要求进行分析评估。 其中，对于口服、注射、吸入、皮肤给药途径，1 类和2A类均需要进行分析评估；对于注射途径，除1类和2A类外，还需对3类元素中的Li，Sb，Cu进行分析评估；对于吸入途径，则需对全部3类元素进行分析评估。 由此可见，同一种原料药或辅料等药品组分，当不同供应商采用不同生产工艺或与不同给药途径制剂关联使用时，在研究与评价中所关注的元素评估种类可能不同，需要结合品种具体情况具体分析。 研究者可基于先验知识、公开发表的文献、相似工艺的数据、供应商信息或数据、制剂组分和／ 或制剂的检验等信息和数据用于支持风险评估。 其中，原料药、辅料、包装系统和生产设备供应商提供的关于潜在元素杂质的信息有助于研究者的风险评估。3.2 确定实测或预测的杂质水平通常可采用药品方法和药品组分方法[9]对杂质水平进行实测或预测，并将结果与PDE值进行比较。 其中药品方法是直接对代表批药品中元素杂质进行检查，采用该方法同样需要对可能引入的元素杂质来源进行分析和风险评估。药品组分方法是一种相对先进的方法，是对各组分可能引入的元素杂质进行识别、评估和总结，并将各组分引入的元素之和与PDE值进行比较。 药品组分方法的优势为便于开展上游控制、变更管理和OOS调查。 如果某些药品组分数据缺失，研究者也可以采用二者结合的评估方法。在采用药品方法和药品组分方法进行研究分析时，可采用表1所列出的４种计算方法，将PDE值转换为便于进行药品评价的浓度限度。其中，方法1和方法2a均为药品组分方法，且计算的是通用浓度限度，是以PDE值除以药品最大日剂量计算浓度限度，并将该限度用于规定每一种药品组分。此类研究方法的优势是在药品开发过程中，药品组分比例的任何调整均不会使药品元素水平超出PDE。方法1和方法2a之间的区别在于，方法1以10g作为每日最大剂量进行计算，使用该方法的前提是假设药品实际最大日剂量≤10g；而方法2a则以药品实际最大日剂量进行计算。方法2b同样为药品组分方法，但计算的是各组分特定的浓度限度。该方法以研究者设定的各组分中元素杂质的允许浓度与药品中各组分最大日剂量乘积之和进行计算，并要求低于PDE值。该方法尤其适用于某个元素在某些药品组分中的最大允许浓度高于方法1或方2a计算的通用浓度限度，并需要由其他组分以更低的允许浓度进行补偿的情形。方法3是药品分析方法，即测定最终药品中每个元素的浓度，要求药品中元素杂质的允许限度与药品最大日剂量乘积低于PDE值。药品分析方法比较直观，但需要注意的是，使用该方法存在一定的潜在风险，若最终药品实测结果超出了控制阈值或PDE值而研究者对各组分缺乏深入分析评估，则很难发现风险的根源，也就很难有针对性地建立额外的控制策略。在进行元素杂质研究时，应考虑元素杂质水平的变异性。通常在缺乏其他证明的情况下，研究者可通过提供3批代表性生产规模或6批代表性中试规模的组分或药品的数据来建立元素杂质水平和变异性。对于一些具有固有变异性的组分（如矿物来源辅料），可能还需要额外的数据。3.3 风险评估和控制策略研究者可以采用ICHＱ9中所述的质量风险管理原则[10]开发药品中元素杂质的控制策略。根据科学的认知和原则进行风险评估，风险评估的程度和形式应与风险等级成正比。研究者在得到各潜在元素分析评估的结果之后，可将各元素杂质的分析结果分别与控制阈值和PDE值进行比较，这是风险评估的重点环节之一。控制阈值为PDE值的30％ 是判断实测元素杂质水平显著性的衡量指标，也是决定后续是否启动额外控制的启动点。需要关注的是，如药品为皮肤给药途径，控制阈值还需考虑皮肤给药途径浓度限度（CTCL）值的30％ 。如两者计算结果出现差异时，应按最低限度进行要求。通过比较评估将产生3种情形，即元素杂质分析结果分别低于控制阈值、高于控制阈值但低于PDE值以及高于PDE值。研究者应根据具体情形依次确定合理的控制策略。首先，如果药品中所有来源的总元素杂质水平始终低于控制阈值，那么当研究者对数据进行了适当的评估并证明了对元素杂质的充分控制时，则不再需要额外的控制。其次，如果某元素杂质水平超出控制阈值但未超出PDE值，那么就需要建立额外的控制方法以保证药品中元素杂质水平不超过PDE值。额外的控制方法可以基于风险来源，选择以下一种或几种方式：调整生产工艺，通过纯化操作将元素杂质降低至控制阈值之下；通过工艺过程中或上游控制，将药品中元素杂质的浓度限制在控制阈值以下；建立辅料或物料（如合成中间体）的标准限度；建立原料药的标准限度；建立制剂的标准限度；选择合适的包装系统等。具体选择何种额外控制措施取决于研究者对风险的识别及把控程度。如果某元素杂质水平超出PDE值，则首先应考虑建立控制使之低于PDE值。如果额外的控制经过努力确实无法实现或无法成功，且在某些特定情形下（如间隔给药、短期给药等）时，可参考Q3D指南3.3章节对高于既定PDE值的拟定水平进行安全性论证，例如使用调整因子的次因子法，该部分则更多涉及药理毒理专业的研究与评价。最后，需将风险评估的结果、评估考虑、相应的控制策略及结论以表格、文字等形式进行总结。表2提供了某化学药品元素杂质控制策略总结概述的分析示例。该示例通过回顾药品中各组分有意添加的任何元素，确定与药品生产所用辅料相关的任何潜在元素或杂质，确定从生产设备、包装系统中浸出的任何已知或预期的元素杂质，记录特定的元素杂质并通过总结药品各组分的贡献，计算潜在元素杂质的总贡献。在评估各组分中元素杂质水平的变异性基础上，采用所有元素杂质的总贡献与控制阈值进行对比。示例中的对比结果显示，除Pd元素外，其他元素杂质均小于控制阈值，无需进一步控制；而药品中Pd元素超出控制阈值，需要建立额外的控制。根据元素来源分析，该元素仅由原料药合成工艺中的催化剂引入，最终研究者选择建立原料药内控标准，以保证药品中Pd水平不超过PDE值。3.4 生命周期管理ICHＱ10指出药品和工艺知识的管理应从研发开始并贯穿于药品商业生命直至药品撤市[11]。随着商业化生产的经验和数据的逐步积累，这些知识可用来进一步提升对工艺的理解和工艺性能，同时伴随药品某些组分的元素杂质数据信息的积累丰富，将有利于建立更加科学合理的元素杂质控制策略。由此可见，控制策略并非一成不变。如果药品或组分的变更对药品中元素杂质的量有潜在影响，研究者应重新进行风险评估，并对原来的控制策略进行重新评估。3.5 Ｑ3Ｄ（R2）新修订内容及关注点 Q3D（R2）与 Q3D（R1）相比，主要有3方面的更新，包括：① 修订了附录2中Au，Ag和Ni的PDE。基于调整了计算中引用的校正因子、引用新的文献数据等原因，R2版调整了3 种元素PDE。其中Au的口服、注射、吸入途径的PDE依次由“100，100，１μｇ·ｄ－ １”修订为“300，300，３μｇ·ｄ－１”；Ag的注射途径PDE由“10μｇ·ｄ－ １”修订为“15μｇ·ｄ－１”；Ni的吸入途径PDE由“5μｇ·ｄ－ １”修订为“６μｇ·ｄ－１”。②相应修订了附录3中Au和Ag的各论。③ 新增了附录5：皮肤和透皮给药途径的元素杂质的限度。由于除了口服、注射、吸入途径外，皮肤给药途径是尚未正式建立元素杂质PDE的药品中占比较大的一类，在遵循Q3D基本原则的基础上，R2版经协调统一研究提供了皮肤给药途径元素杂质研究的具体要求。与其他给药途径相比，皮肤给药途径药品的元杂质研究存在其独特性。由于皮肤的功能特点，皮肤是一种非常有效的环境屏障，尤其是对带电荷物质（如金属离子）。而元素杂质通常与活性成分的理化性质有很大差异，现有数据表明，即使存在促渗剂，元素杂质通常也很难通过完整皮肤吸收。文献报道大多数元素杂质的全身暴露吸收均 ＜ １％[12]。经Q3D工作组各个成员国家开展的全面文献调研，发现大多数元素杂质及其配对离子的定量数据缺失，因此Q3D决定建立一种适用于大多元素的通用安全限度计算方法。同时，考虑到存在较多可能影响透皮吸收和全身生物利用度的影响因素，比如元素的物理状态、离子化、溶解度、药物给药的持续时间、给药面积、身体部位等，因此从风险最大角度衡量，指南最终确定，对于除了As和铊（Ti）之外的大多数元素杂质，在注射给药途径PDE的基础上使用的是10倍系数，即皮肤给药途径PDE是注射PDE的10倍。而对于As和Ｔｉ而言，基于透皮吸收相关文献报道，分别确定其皮肤PDE为注射PDE的2和1倍。在皮肤给药途径药品的元素杂质研究评价中，还引入的一个新概念，即CTCL，提出这个概念的原因是对于Ni和Co，元素杂质的浓度可能引起过敏个体的皮肤反应。因此，除了PDE外，应该限制浓度。而对于其他元素杂质，由于引起过敏反应的阈值约等于或远大于皮肤给药途径PDE，因此不需要额外控制[13]。皮肤用药的风险评估基本考虑与前面所述一致。需要额外注意的是，对于Ni 和Co，除了考虑相对于PDE的药品中元素杂质的水平外，还需要评估相对于CTCL的药品中该元素杂质的浓度（μｇ·ｇ－ １）。当两者计算结果出现差异时，应符合最低限度要求。如以Co为例，其PDE为50μｇ·ｄ－ １，如药物最大日剂量１ｇ，计算出浓度为50μｇ·ｇ－ １，超出CTCL35μｇ·ｇ－１，评价时则应使用 CTCL限度35 μｇ·ｇ－１；如药物最大日剂量10ｇ，计算出浓度为5μｇ·ｇ－１，低于CTCL，则应使用PDE转换的浓度限度5μｇ·ｇ－ １。同时，建议在研究中关注以下几点：①皮肤给药途径PDE适用于长期每天皮肤给药。②考虑到受损的基底细胞层能够促进元素杂质直接进入真皮及其周围血管，可能会增加全身吸收。 因此，皮肤给药途径的PDE值不适用于治疗表皮的基底细胞层受到实质性破坏的皮肤给药药品，如皮肤溃疡、二度和三度烧伤、大疱疮等这种药物会与真皮接触的适应证，但可适用于治疗皮肤擦伤或者其他快速愈合急性损伤的药品，如小伤口、针刺等这些与表皮基底细胞层实质性破坏无关的日常皮肤损伤。③ 如皮肤给药药品的每日最大给药剂量无法确定，建议对最差情况暴露进行合理评估并以此作为后续风险评估的基础。④ CTCL是按照每日用药一次计算得出，可接受的浓度可以根据每日最大使用次数以及对各种因素（如药物在皮肤上的停留时间） 的评估进行校正。四结语ICH Q3D（R2）是经ICH协调统一的元素杂质研究指导原则，作为ICH Q3杂质系列指南之一，在已有的有机杂质、无机杂质、残留溶剂研究基础上，Q3D（R2）建立了元素杂质的分析评估方法，强调了风险评估理念，提供了口服、注射、吸入、皮肤给药途径中需分析评估的元素种类及PDE值，对于提升药品质量具有重要意义。 随着科学发展技术进步，研究技术要求与国际接轨的目的是为了更好地服务于我国公众健康需求和医药产业的发展。 研究者应根据产品特点参照Q3D（R2）指南相关要求进行风险评估，并基于风险、基于科学合理制定元素杂质控制策略，同时加强全生命周期管理，以促使药品整个生命周期的持续改进，为患者提供高质量药品。（后台回复关键词：10.20CDE文章 ▶ 获取PDF文件）参考文献[1]Eurpean Medicines Agency. EMEA/CHMP/SWP4446/2000 Guide-line on the Specification limits for Residues of Metal Catalysts orMetal Reagents[EB/OL].[2017 -04 -29]. ttp://www. ema.europa. eu/docs/en CB/documen library/ Scientific gideline.2009.09/WC500003586.pdf.[2]ICH. ICH O3D ( R2) : guideline for elemental impurities[ EB0L].[ 2022 - 04 - 24 ]. https ://database. ich. org/sites/delault/hles/03D-R2 Guideline Step4 2022 0308.pdf.[3]国家药品监督管理局.美于适用《02(R1 ):分析方法论证正文和方法学等 11 个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告(2020 年第7号)[ EB/OL].[2020 -01 -10].ht-tps://www nmpa. gow cn/xxgk/gsg/qtggg 20200121171201430html.[4]国家药品监督管理局药品审评中心，关于公开征求 ICH《03D(R2):元素杂质指导原则》实施建议和中文版文章信息源于公众号注册圈，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读