Dacryocystitis

▎药明康德内容团队编辑 过去，传统的小分子和抗体药物仅能靶向约20%的蛋白，其余约80%被视为“不可成药”。然而，随着靶向蛋白降解（TPD）机制的提出，尤其是在分子胶和蛋白降解嵌合体（PROTAC）技术方面取得的突破，这些“不可成药”靶点逐渐变得可及，显著扩展了可靶向的疾病机制和适应症范围。今天，药明康德内容团队将结合公开资料以及《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery近期发布的综述文章，带领读者深入了解蛋白降解领域的产业进展及其所面临的挑战。 扩大可及靶点范围 靶向蛋白降解技术，尤其是通过分子胶和PROTAC，大大扩展了可成药的靶点，使得此前难以触及的目标变得可行。传统上，一些蛋白如转录因子、GTP酶和鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），因其表面光滑、缺乏结合位点，使得传统小分子抑制剂难以发挥作用，从而被认为“不可成药”。然而，分子胶和PROTAC降解剂利用E3连接酶的特性，募集这些难以靶向的蛋白进行泛素化，从而实现降解和抑制。例如，Monte Rosa Therapeutics开发的口服分子胶降解剂MRT-2359，通过引导E3连接酶与转译终止因子GSPT1的相互作用，实现GSPT1的降解。MYC转录因子是许多人类癌症的主要驱动因子之一，研究表明MYC活性依赖于GSPT1，通过降解GSPT1，MRT-2359可能破坏蛋白质合成机制，在MYC驱动的肿瘤中展现抗癌活性。最新的1/2期临床试验结果显示，在接受治疗的实体瘤患者中，MRT-2359在所有剂量（0.5 mg至2.0 mg）下均可降低GSPT1表达水平约60%。在6例生物标志物阳性患者中，2例出现部分缓解，1例病情稳定。 在PROTAC领域，Kymera Therapeutics开发的KT-333是一款潜在的“first-in-class”STAT3靶向降解剂。根据今年6月公布的1期临床试验数据，该药在多种血液恶性肿瘤中表现出抗肿瘤活性，包括两名经典霍奇金淋巴瘤患者的完全缓解。新闻稿中指出，KT-333是首款进入临床的靶向未成药转录因子的降解剂。Kymera还与赛诺菲（Sanofi）合作开发潜在的“first-in-class”降解剂KT-474，靶向过去被认为“不可成药”的IRAK4蛋白，该蛋白在先天与适应性免疫反应的交汇点起关键作用。该公司在7月宣布将扩大化脓性汗腺炎和特应性皮炎的2期临床试验，以加速推进该创新疗法的关键临床研究。 ▲靶向创新靶点的蛋白降解剂（图片来源：参考资料[1]） 靶向蛋白降解领域所面临的挑战 然而，靶向蛋白降解剂的发现与设计仍面临诸多挑战，尤其在识别和验证适合降解的靶点方面。与传统药物发现不同，传统的靶点识别依赖于对蛋白质结构的深刻理解，而靶向降解剂的开发则需要针对那些可能缺乏传统结合位点的蛋白质。因此，靶点发现通常依赖于无偏筛选技术（unbiased screening），潜在靶蛋白往往通过偶然发现而非理性设计获得。例如，分子胶通常通过E3连接酶上的独特结合位点来诱导靶蛋白的泛素化，但这些位点的发现常带有偶然性，这限制了有效降解剂开发的可预测性。 此外，设计有效的双功能降解剂还面临配体结合能力（ligandability）的挑战。双功能降解剂需要同时结合靶蛋白和E3连接酶，这使得找到可以连接两种不同分子的配体变得困难，同时还需保持药物的稳定性和有效性。由于这些结构上的要求，早期许多双功能降解剂主要靶向已有抑制剂的靶点，从而延缓了针对新靶点的降解剂的开发进程。即使成功识别出能结合靶蛋白的分子，确保降解剂在病变细胞中诱导目标蛋白降解而不影响健康细胞仍是一项复杂的平衡工作。研究人员必须细致调整降解剂的亲和力和特异性，以维持治疗窗口并减少脱靶效应，从而降低患者的副作用风险。 另一项挑战在于对新型E3连接酶的识别。目前，大多数正在开发的蛋白降解剂使用E3连接酶cereblon，因其具备与多种蛋白底物结合的特性。然而，若需将蛋白降解剂应用于更多靶点，则需识别新的E3连接酶，这一过程需要大量的发现与验证工作。 蛋白降解剂开发的创新策略 SEED Therapeutics是应对降解剂药物理性开发和创新连接酶识别挑战的先驱之一。该公司强调在分子胶药物开发中，选择适当的E3连接酶至关重要。其研发流程始于评估靶蛋白与E3连接酶之间的互补性，利用AlphaFold等计算工具并考虑E3连接酶在细胞内的位置；接着，在细胞模型中研究E3连接酶与靶蛋白的相互作用，验证其对靶蛋白的泛素化能力；通过高通量筛选发现合适的降解剂并进行验证；最终，通过药物化学优化提升药物的效能、特异性和稳定性。SEED公司主打项目包括一款基于DCAF15连接酶降解剪接因子RBM39的潜在“best-in-class”口服降解剂，预期可用于治疗神经母细胞瘤、肝癌等疾病，并计划于2025年进入临床试验阶段。最近在预印本平台bioRxiv发布的一项研究报告还介绍了一种通过天然E3连接酶Nedd-1靶向KRAS致癌蛋白的降解剂。癌症研究所蛋白质降解中心主任Zoran Rankovic博士指出，这类利用创新连接酶降解剂的开发将成为蛋白降解领域的重要趋势。 在提升药物治疗指数、减少降解剂对健康细胞的影响方面，一些公司采取了将降解剂与抗体偶联的策略。这种被称为抗体偶联降解剂（DAC）的技术，通过抗体实现组织特异性的递送，提升药物耐受性。2020年，学术期刊首次报道了DAC药物的研究进展。药明康德赋能基因泰克设计出了一款BRD4降解剂GNE-987，该药物在急性髓系白血病（AML）的异种移植模型中展现出显著的剂量依赖性体内活性，而单独使用靶向CLL1的抗体或未偶联的降解剂均未表现出体内活性。这些结果首次验证了DAC在靶向递送和克服降解剂不良药代动力学特征方面的有效性。 参考阅读：从诺奖到药物设计新宠，“强强联手”的DAC能否突破“不可成药”困境？ 2022年，Orum Therapeutics公司开发的抗体-GSPT1降解剂成为首个进入临床试验阶段的DAC候选药物，用于治疗HER2阳性实体瘤。随后，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）于去年达成对Orum的收购协议，获得其潜在“first-in-class”的DAC疗法ORM-6151（现称BMS-986497）。这是一款创新的CD33靶向抗体偶联GSPT1降解剂，已获美国FDA批准进入1期临床试验，用于治疗急性髓系白血病和高危骨髓增生异常综合征。百时美施贵宝肿瘤发现部门负责人Neil Bence博士表示：“抗体结合方法是提升GSPT1降解效果及耐受性的理想选择。” 总之，靶向蛋白降解技术的进展标志着药物发现领域的关键性转变，分子胶和PROTAC的应用为治疗开辟了前所未有的可能性。通过扩展可成药的靶点范围，尤其是在治疗选择受限的疾病领域，该技术正重新定义对患者治疗的潜在影响。尽管该领域在设计和发现阶段仍面临诸多挑战，随着产业和学术界在科学与技术上的不断突破与创新，靶向蛋白降解技术有望在未来带来更多新药获批，造福广大患者。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Protein degraders push into novel target space. Retrieved October 15, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41573-024-00170-9 [2] Monte Rosa Therapeutics Announces Interim PK/PD and Clinical Data for MRT-2359 in Phase 1/2 Trial for MYC-Driven Solid Tumors. Retrieved October 17, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/10/17/2761331/0/en/Monte-Rosa-Therapeutics-Announces-Interim-PK-PD-and-Clinical-Data-for-MRT-2359-in-Phase-1-2-Trial-for-MYC-Driven-Solid-Tumors.html [3] Targeting oncogenic K-Ras mutants with a small-molecule degrader through Nedd4-1. Retrieved October 15, 2024 from https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.26.591418v2.full.pdf [4] Kymera Therapeutics Presents New Clinical Data from the Ongoing Phase 1 Trial of STAT3 Degrader KT-333 at EHA Annual Meeting. Retrieved June 14, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/06/14/2898896/0/en/Kymera-Therapeutics-Presents-New-Clinical-Data-from-the-Ongoing-Phase-1-Trial-of-STAT3-Degrader-KT-333-at-EHA-Annual-Meeting.html [5] Kymera Announces Expansion of KT-474 (SAR444656) HS and AD Phase 2 Studies Following Interim Review of Safety and Efficacy. Retrieved July 9, 2024, from https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-announces-expansion-kt-474-sar444656-hs-and-ad-phase-2 [6] SEED Therapeutics (SEED) Enters into Strategic Research Collaboration with Eisai Co., Ltd. to Discover and Develop Novel Molecular Glue Degraders for Neurodegeneration and Oncology Indications. Retrieved August 6, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/08/06/2924891/0/en/SEED-Therapeutics-SEED-Enters-into-Strategic-Research-Collaboration-with-Eisai-Co-Ltd-to-Discover-and-Develop-Novel-Molecular-Glue-Degraders-for-Neurodegeneration-and-Oncology-Indi.html 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

▎药明康德内容团队编辑 编者按：泛素介导蛋白降解系统的发现，不仅揭示了细胞内部如何处理废弃蛋白，更为现代药物开发带来了全新思路。近年来，靶向蛋白降解技术逐渐走向前台。从PROTAC到最新的抗体偶联降解剂（DAC）、异双功能分子技术的发展，正在推动多个“不可成药”靶点的成功突破。依托独特的CRDMO模式，药明康德始终走在行业前列，通过快速的平台建设与能力拓展，在靶向蛋白降解药物研发中扮演着重要的角色。在这篇文章中，我们将看到靶向蛋白降解技术的发展历程、DAC等新兴药物的广泛应用前景，以及药明康德赋能对疾病治疗的深远影响。 本周，诺贝尔奖的自然科学奖项陆续揭晓。其中，诺贝尔生理学或医学奖授予了两位发现了微RNA（miRNA）的科学家，他们揭示了miRNA在基因调控中的作用，这一发现也已经应用于临床肿瘤分型、病毒致病机制、神经功能与疾病调节等领域。诺奖成果改变疾病治疗格局、造福患者的案例还有很多，20年前的诺贝尔化学奖就深刻影响了今天的生物医药产业。 2004年，科学界的最高殿堂迎来了3位揭开细胞奥秘的科学家。让他们获得诺贝尔化学奖的开拓性贡献，是由泛素介导的蛋白降解系统。当年的诺贝尔奖新闻稿展望称，理解泛素介导的蛋白质降解系统，将为治疗多种疾病的药物开发提供机遇。而在十余年后，这条预言中的场景已经走进现实。 首先做到这一点的，是利用泛素来降解致病蛋白的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera，以下简称PROTAC）技术。 在我们的细胞内，不再需要的蛋白质被贴上泛素标签后，会被运送到细胞的“废物处理系统”蛋白酶体中，降解成碎片。PROTAC的设计正是基于这项机制，在需要降解的致病蛋白和泛素之间搭建一座桥梁，由连接子两端的配体分别与目标蛋白和E3泛素连接酶结合。不同于需要找到合适靶点的传统小分子抑制剂，PROTAC可以通过泛素化直接摧毁致病蛋白，因此很多曾经“不可成药”的蛋白也有了靶向治疗的希望。 自PROTAC先驱之一，耶鲁大学Craig Crews教授创立了首家PROTAC疗法公司Arvinas以来，这项靶向蛋白降解技术在最近10年迎来了迅速发展。目前，Arvinas有3款PROTAC候选药物分子正处于2期或3期临床试验阶段，用于前列腺癌或乳腺癌治疗。与此同时，各大药企纷纷布局，多条针对肿瘤、自身免疫疾病的PROTAC管线已进入临床阶段。 百花齐放的异双功能分子 PROTAC的诞生拉开了异双功能分子设计的序幕。这类分子通过连接子同时与内源性效应物和目标蛋白结合，使两种蛋白质互相接近来发挥作用。科学家们很快意识到，基于该思路，还可以设计出应用领域更加广阔的药物。 首先是蛋白降解机制的拓展。细胞降解蛋白质的途径并不是单一的。除了利用蛋白酶体降解细胞内蛋白，另一种细胞器溶酶体也能通过内吞作用、吞噬途径和自噬途径实现蛋白降解。基于这些不同的溶酶体降解途径，由诺贝尔化学奖得主Carolyn R. Bertozzi教授提出、用于降解膜蛋白或细胞外蛋白的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC），以及基于自噬-溶酶体机制的自噬靶向嵌合体（AUTAC）等靶向蛋白降解技术在过去几年内相继涌现。 通过将两种具有不同功能的蛋白连接在一起，科学家们设计出了更多功能性的异双功能分子。例如，去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTAC）技术就是反其道而行之：通过连接目标蛋白与去泛素化酶，避免蛋白质的异常降解。异双功能分子的另一个新兴方向是蛋白编辑：磷酸酶招募嵌合体（PHORC）和磷酸化诱导嵌合体（PHIC）技术分别通过诱导蛋白的去磷酸化与磷酸化修饰，调节生物学功能。此外，以核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）为代表的RNA降解技术，连接了靶向RNA的配体与核糖核酸酶招募基团，能够靶向影响多种疾病进展的非编码RNA…… 在异双功能分子百花齐放的今天，药明康德跟随产业发展以及科学和客户的需求，建立了一系列的新能力。在2024药明康德投资者开放日上，药明康德联席首席执行官杨青博士介绍了药明康德在异双功能分子领域的能力建设。在2016年PROTAC技术刚刚起步之时，药明康德就开始布局相关能力和技术，搭建了集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一体化赋能平台。伴随着更多异双功能分子的出现，药明康德在短时间内相继发展出AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC与PHIC等技术平台。 在靶向蛋白降解领域，药明康德研究化学服务团队的超过1000名化学家，为超过150个客户合成了超过15.8万个复杂的化合物，提供了超过70个临床前候选化合物，包括已经进入3期临床的分子。同时，药明康德生物学团队创建了超过20项针对靶向蛋白降解的检测技术，交付了超过300个靶向蛋白降解项目，其中超过10个已经进入了晚期开发或临床阶段。 目前，药明康德针对靶向蛋白降解的赋能平台已经拓展至超过十类的异双功能分子。其中，最新的进展当属在不久前进入人们视线的抗体偶联降解剂（Degrader-antibody conjugates，DAC）。 从PROTAC到DAC PROTAC开辟了药物设计的新途径，但这类疗法也有不完美之处。由于PROTAC的嵌合性质，双功能降解剂的一些理化性质可能会限制相关分子的药物代谢动力学（DMPK）性质，导致细胞摄取与生物利用度较差，或是很容易在体内被快速清除。 如何避开靶向蛋白降解的弱点，提高这类药物的细胞渗透性和生物利用度？一个思路是使用药物递送系统将药物准确送往目标细胞内。而另一类热门药物类型——抗体偶联药物（ADC）恰好在这些方面具有优势：ADC提供的抗原特异性识别，可以克服PROTAC生物利用度和DMPK特性偏弱的问题，提升递送效率与细胞摄取。此外，ADC还能通过肿瘤特异性或过表达抗原/受体，实现组织特异性的递送。 既然靶向蛋白降解和ADC优势互补，那么当两者强强联手，能否带来更高效的疗法？DAC正是在这样的想法下诞生。 ADC由单克隆抗体、连接子和小分子药物载荷组成，而DAC则是将小分子载荷替换成了靶向蛋白降解剂。以肿瘤治疗为例，DAC的抗体首先识别细胞表面的肿瘤相关抗原，这时DAC就可以通过受体介导的内吞作用进入细胞的溶酶体。在溶酶体里，DAC的连接子降解，这样靶向蛋白降解剂载荷就可以释放到细胞质中，更加精准而高效地发挥治疗作用。 作为靶向蛋白降解的“后起之秀”，DAC药物在概念提出后迅速受到了生物医药行业的关注。2020年，学术期刊首次报道了DAC药物研究进展。药明康德赋能基因泰克，设计出了一款BRD4降解剂。 ▲GNE-987图解（图片来源：参考资料[2]） 在癌症发展过程中，BRD4在转录和表观遗传调节中起到了关键作用。这款名为GNE-987的DAC分子将BRD4靶向降解剂与靶向CLL1的单克隆抗体连接，在急性髓系白血病（AML）的异种移植模型中表现出强力的剂量依赖性体内活性，而靶向CLL1的抗体或者未偶联的蛋白降解剂均未表现出体内活性。这些结果为DAC有效完成靶向递送，并且克服降解剂的不良药代动力学特征提供的首个概念验证。 除了靶向降解BRD4，科学家们也在尝试将DAC用于降解ERα、TGFβR2、GSPT1等多个靶点。其中，GSPT1（G1 to S phase transition 1）是一种翻译终止因子，它的下调会造成多种肿瘤相关蛋白的异常表达，进而促进肿瘤细胞死亡。 2022年，Orum Therapeutics公司的抗体-GSPT1降解剂ORM-5029成为首个进入临床试验阶段的DAC候选药物，用于治疗HER2阳性实体瘤。利用Orum Therapeutics的双精度靶向蛋白降解（TPD²）平台，研究者可以将GSPT1蛋白降解剂与靶向HER2的单克隆抗体pertuzumab结合在一起，针对被认为“不可成药”的靶点进行治疗。在临床前研究中，相比于已有的ADC类药物，ORM-5029对HER2阳性细胞系的效力更优。 目前，DAC的研发仍处于较为初期的阶段。其中，Orum Therapeutics研发的两款GSPT1降解剂正处于1期临床试验阶段，其中包括ORM-5029，以及递送至CD33阳性肿瘤的ORM-6151分子。此外，艾伯维（AbbVie）研发的ABBV-787是另一款进入1期临床试验的DAC候选药物。ABBV-787同样靶向CD33阳性细胞，这项试验将在复发/难治性急性髓系白血病中检验药物的不良事件与最大耐受剂量。 在这项具有广阔应用前景的靶向蛋白降解新领域，药明康德同样走在了行业前列。2024年，药明康德建立了全新的DAC能力平台，为DAC药物的研发赋能。Orum Therapeutics公司的总裁及首席执行官SJ Lee博士在专访中谈到：“与药明康德的合作使得先导化合物优化周期缩短了几天，大大加快了药物发现工作。” CRDMO极致赋能 从PROTAC到DAC，药明康德通过快速的平台建设与能力拓展，在靶向蛋白降解药物研发中扮演着重要的角色。自2021年起，药明康德在靶向蛋白降解领域的全球市场渗透率达到66%。这一数字的取得，离不开CRDMO模式的独特优势。 药明康德的CRDMO模式，为客户提供从研究（R）、开发（D）、到商业化生产（M）的一体化全流程服务。其中，R（研究）环节使得药明康德能够立于产业最上游，从前沿进展中捕捉创新分子机遇。在针对BRD4与GSPT1靶点的DAC早期研究中，均有药明康德赋能的身影。而D+M（开发+生产）能力又意味着能从上至下打通产业全链条，实现“端到端”的助力，降低新药项目衔接的风险，同时提高推进速度，降低研发成本。 正如药明康德的愿景所言：让天下没有难做的药，难治的病。从PROTAC开始，靶向蛋白降解技术虽然起步不久，但在过去10年间已经迎来井喷式突破，很多曾经难以靶向的蛋白也有机会成为疾病治疗的新方向。我们期待，药明康德将继续赋能全球生物医药企业，助力靶向蛋白降解疗法的研发，为更多患者带来治愈曙光。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Hong KB, An H. Degrader-Antibody Conjugates: Emerging New Modality. J Med Chem. 2023 Jan 12;66(1):140-148. doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c01791 [2] Dragovich PS. Degrader-antibody conjugates. Chem Soc Rev. 2022 May 23;51(10):3886-3897. doi: 10.1039/d2cs00141a [3] Pillow, T. H. et al., Antibody Conjugation of a Chimeric Bet Degrader Enables in Vivo Activity. ChemMedChem. 2020, 15, 17– 25,  DOI: 10.1002/cmdc.201900497 [4] Venkatesan J. et al., Powering up targeted protein degradation through active and passive tumour-targeting strategies: Current and future scopes. Pharmacol Ther. 2024 Sep 23:108725. doi: 10.1016/j.pharmthera.2024.108725 [5] The Nobel Prize in Chemistry 2004. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2004/summary/ [6] Targeted Protein Degradation (TPD). https://www.orumrx.com/science/#tpd [7] 跨越周期，CRDMO极致赋能 | 2024年药明康德投资者开放日. https://mp.weixin.qq.com/s/z0hpJ9-agyE67Rgg4cncCA 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

本届大会以“共建创新生态 共赢产业未来”为主题，聚焦生物医药出海与国际化创新、创新药投融资、医疗器械等产业发展风向标，打造“高端化、国际化、专业化、立体化”的年度盛会。 投资需要前瞻性眼光。 当现在大部分投资者都在盯着her2，trop2和nectin4这些偏后期的ADC管线时，其实下一代技术已经在前沿平台悄然酝酿。ADC这种抗体加毒素的定向杀伤机制，目前已经在突破现有技术的边界，将想象力进一步拓宽。 目前，双抗ADC有望解决ADC现有的耐药性问题，突破目前ADC耐药的天花板。而payload也可以进行非常多的替换，RDC的替换目前已经有较为成熟的管线，而下一个时代的替换爆点之一。 抗体偶联药物的想象力，还远远看不到边界。 1 双抗ADC——突破耐药天花板 其实ADC耐药并不是一个新问题，这个问题在六七年前TDM-刚刚商业化时，就已经有一些相关的癌细胞体外实验来探索癌细胞对ADC的耐药机制。 目前来说，根据综述《Mechanisms of Resistance to Antibody–Drug Conjugates》，耐药机制的探索主要分为以下几大类：抗原下调，药物转运蛋白过表达，ADC转运途径的缺陷以及受体的凋亡或其他信号通路的改变。 （图片来源：《Mechanisms of Resistance to Antibody–Drug Conjugates》） 而其中，对抗原下调和payload的研究进行较早，也研究的更加透彻。对于ADC而言，关键对肿瘤的相互作用分为两个方面：靶向抗体的精准定位结合，以及有效载荷在细胞内的杀伤作用，而从这条理论出发，如果ADC下调细胞表面抗原表达的话，那么ADC上抗体的精准定位功能就会迅速减弱。 这方面的机制在T-DM1的体外细胞试验上得到了相关的验证：周期性的对相关乳腺癌细胞进行T-DM1给药，在一段时间进行her2抗原表达水平的检测，结果发现her2抗原表达量的显著降低。根据文献《Emerging mechanisms of resistance to antibody drug conjugates in preclinical models.》，HCC1954（乳腺导管癌复苏细胞）细胞系在高T-DM1浓度下用周期性给药方法处理，仅在大约2个月后，HCC1954-TM细胞产生了大于1000倍的耐药性。 从ADC大的发展战略来看，未来必然是从末线治疗向前线治疗推进，一方面它相对化疗有着低得多的毒性，如果它能作为一线治疗药物，那么患者的身体机能下降将会减缓非常多，这对于患者整体生命周期的延长以及生活质量提升也是非常有意义的。 而从末线向前线推进，当ADC用于一线用药时，必然会产生耐药性。那么ADC的后线治疗未来是谁呢？短期来看，或许是双抗，长期来看，双抗ADC将会是下一代的后线主流疗法之一。 双抗ADC从目前的设计来看，一方面可以是结合一个抗原的两个表位，例如康宁杰瑞的JSKN-003（靶向her2的两个表位），这样可以大大提高结合的特异性，更好地促进细胞对ADC大分子的内吞；另一方面可以靶向两个不同的抗原，例如百利天恒的BL-B01D1（靶向EGFR和HER3），这样可以拓宽对肿瘤表面抗原的靶向性，通过拓宽结合的方式来大大延缓后线耐药的周期。 此外，从适应症布局的角度来说，双抗ADC由于靶向两种抗原，这样会大大拓宽它可以布局的适应症。 以康宁杰瑞的JSKN-003为例，在高表达和低表达的her2细胞模型中，其均有着与DS-8201相当的疗效，此外，JSKN-003的血清稳定性相比同类竞品有较为明显的优势。 （图片来源：康宁杰瑞官网） 2 PROTAC与ADC碰撞的火花 如果核素可以偶联抗体，那么是不是别的小分子也可以？有效载荷，万物可联。PROTAC作为下一代小分子中最有潜力出爆款的技术路径之一，已经在和ADC进行“联姻”。 PROTAC的具体机制已经在之前文章《下一个大BD密码》有过较为详细的叙述：将蛋白结合配体与E3泛素连接酶结合配体进行连接，通过将目标蛋白打上“泛素化”的标记，使得其进入26S蛋白酶体进行降解。 但PROTAC也在前文中有过叙述，其自身还有着较多的局限性，例如钩状效应以及作为脱靶毒性等问题。涉及到脱靶毒性，就需要靶向，靶向的最好方式，就是加抗体进行定向结合。 由此，下一代的PROTAC药物，或者说下一代ADC的热点方向之一应运而生，它有专门的名字：DAC。 如果所示，DAC主要由抗体，连接子以及PROTAC所构成，首先由抗体进行定向，到达细胞表面的特定抗原，然后被内吞，到达溶酶体后PROTAC分子被释放，然后进行泛素作用，来实现在特定细胞内进行特定降解的目的。这样设计无疑可以让PROTAC分子的特异性大大提高。 （图源：胖猫的生命医学札记） 与ADC药物相比，DAC药物需要可以承载更高的DAR，因为它携带的“子弹”并不是化疗药物，毒性并不高。此外，由于PROTAC本身的特性，导致DAC相对ADC而言，它有着双重的靶向作用，在细胞外通过抗体靶向到特定细胞，再通过PROTAC分子的蛋白配体靶向到细胞中的特定蛋白。此外，PROTAC的耐药性而言，相对ADC的毒素载荷要很多，产生耐药性也需要更长时间。 以被MNC重金收购的管线ORM-6151为例，该管线由Orum Therapeutics自研，百乐美施贵宝在2023年以1.8亿美金收购。该药物的主要适应症是AML（急性髓性白血病），抗体靶向的是CD33靶点，蛋白配体用来降解GSPT1。目前在小鼠试验中已经初步证明了其疗效：在AML的MV4-11皮下小鼠异种移植模型中，单剂3mg/kg可完全清除所有肿瘤细胞，并且即使是0.1 mg/kg的剂量也显示出对该小鼠具有有效的疾病控制作用。 该药未来的预期是超过现有靶向CD33的ADC药物以及GSPT1降解分子。 3 国产遥遥领先 双抗ADC总体管线进度而言，国内的进度进展已经非常之快，有多款ADC已经有了比较清晰的适应症布局的轮廓以及初步的临床数据验证。根据Umabs DB全球数据库的记录：截止今年8月，进入临床阶段的双抗ADC仅仅十余个，只有三款处于临床III期，分别是康宁杰瑞的JSKN-003，百利天恒的BL-B01D1以及正大天晴的TQB2102。 三款ADC而言，自然是靶向不同靶点的BL-B01D1更胜一筹。 百利天恒的平台全球遥遥领先，在原先多抗的基础上开发了ADC的双抗平台。而其EGFR×HER3的双抗ADC管线—— BL-B01D1已经进入的临床III期。 这两个靶点即便拿到传统ADC领域来看也是非常蓝海的靶点。EGFR这个靶点在早期被尝试开发过ADC，最典型的便是艾伯维的ABT-414，但因为核心适应症是胶质母细胞瘤这种难啃的硬骨头，后期由于数据不佳而终止，后来该靶向也受到了一段时间的冷落，直到最近几年才被国内一些biotech重新捡起来，主要针对鼻咽癌和头颈鳞癌等适应症。 目前，EGFR ADC仅日本的一款Akalux上市，用于治疗头颈鳞癌，但需要和激光疗法联用。现在进展较快的是乐普的MRG003，鼻咽癌适应症已经在CDE获得了上市申请的优先审批。HER3开发历程也非常坎坷，发现三十余年却折戟了大量管线，目前仍然没有HER3 ADC获批上市。 后期之所以BL-B01D1值得被看好，也是由于HER3靶点药物过去开发难度较大，即便是HER3 ADC在FDA也尚未有药物获批，这使得已经进入临床三期的BL-B01D1后续有望直接与HER3 ADC头对头竞争，尝试双抗ADC对单抗ADC的降维打击。 从适应症布局上看，该药的适应症布局确得到了印证了前文所述的理论：对于双抗ADC而言，由于可以同时靶向两个靶点，因此可以进行更为广泛的适应症布局。 其既布局HER3 ADC青睐的NSCLC与乳腺癌适应症，也布局了EGFR ADC深耕的鼻咽癌与头颈鳞癌适应症。 （图源：药研网） 广泛的适应症布局，是孕育大药的必要条件。K药能成为药王靠的也是免疫抑制剂在癌症中的万精油作用，而目前百利天恒靠着双靶点ADC，或许有复刻之后各种癌症皆可用的可能性。 从这个角度来看，这也是突破传统ADC在适应症局限上的一些桎梏，至少从现在商业化比较成熟的HER2来看，分析普遍给的峰值预期除了DS-8201都不算很高，其中一大原因便是适应症拓展不开，同靶点ADC之间陷入了同质化的内卷中。 疗效方面，可以重点关注目前大适应症的情况：即非小细胞肺癌以及乳腺癌的情况。 在非小细胞肺癌方面，根据其I期研究（NCT05194982）的数据，113例总的非小细胞肺癌患者中，可分为EGFR突变和EGFR野生型两个亚组，前一个亚组即TKI小分子药物为主流导向的市场，后一个市场目前则是免疫检查点抑制剂为导向的市场，前者ORR达到了52.5%，DCR达到了87.5%，后者ORR达到了30.6%，DCR达到了87.1%。 而根据该研究中三阴性乳腺癌的数据，其ORR达到了31.4%，DCR达到了91.4%。 目前，乳腺癌，非小细胞肺癌，食道鳞癌和鼻咽癌四个适应症均已进入临床III期。双抗ADC的市场价值，将会在该这款药物上得到充分体现。 结语：ADC下一代的爆点一直是个非常值得讨论的热点话题，目前已经能从双抗ADC看到一些较为清晰的确定性。而后期的PROTAC载荷ADC，双载荷ADC也在进行着深入研发。ADC的迭代一方面在解决前一代的耐药问题，另一方面则在拓展适应症的广度。 在抗体的拓展下，一款ADC通过适应症的不断拓展，从而开辟一个又一个巨大的市场，能够实现的销售天花板也必然比前一代适应症较为局限的ADC要高得多。下一个时代里，ADC也许真的能进一步去取代化疗，成为更加主流更加通用的癌症前线治疗方式。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓