Etrasimod Arginine

-01-引言炎症性肠病（IBD）是一种慢性和复发性炎症疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。这些疾病的特点是持续炎症，导致各种并发症，严重影响IBD患者的生活质量。早期有效的治疗对于预防复发和并发症、全面改善IBD患者的健康状况至关重要。目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。虽然生物靶向疗法对许多患者有效，但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。目前，分子生物学领域的最新进展和对IBD免疫途径的理解为创新药物疗法开辟了新的可能性。一些新兴疗法和药物有望打破IBD治疗的瓶颈，为IBD的患者的疾病改善带来福音。-02-IBD的免疫学发病机制IL-22和IL-6IL-22是一种多效性细胞因子，由Th22、Th17和Th1细胞分泌，激活STAT3以促进肠组织修复并抑制肠道病原体。在IBD中，IL-22受微生物群的信号诱导在小肠中广泛表达。此外，IL-22还促进IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表达。IL-6主要由固有层中的巨噬细胞和树突状细胞产生。研究发现，CD患者血清和肠道中IL-6水平升高，并与临床疾病活动、复发频率和炎症严重程度相关。与受体结合后，IL-6激活gp130阳性T细胞，导致STAT-3信号转导和转录激活，随后激活抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl的转录。目前，人源化抗IL-6R单克隆抗体tocilizumab已经用于治疗IBD。IL-12/IL-23由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。在几种结肠炎模型中，致病性T细胞反应由IL-12和IL-23驱动。IL-12可以促进原始CD4+T细胞分化为产生IFN-γ的Th1细胞，并促进NK细胞、NKT细胞和细胞毒性T细胞的增殖和效应功能。IL-23通过加强和影响Th17细胞反应来发挥其生物学功能，同时它还拮抗抗炎Foxp3+Treg细胞反应从而促进肠道炎症。IL-17IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17F，也在IBD的发病机制中发挥重要作用。全基因组关联研究（GWAS）已确定了许多与Th17相关的IBD易感基因，包括JAK2、STAT3、IL-23R、IL-12B和CCR6。临床研究发现，与健康对照组相比，IBD患者的肠粘膜和固有层中含有更高水平的Th17细胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F的缺陷显示对结肠炎具有保护作用。Il-10IL-10是抑制免疫系统促炎反应的最重要细胞因子，可由大量不同类型的细胞产生，包括Treg、巨噬细胞、树突状细胞等。在IBD患者的早期发病过程中，IL-10R亚单位基因的突变与肠道炎症免疫反应有关。事实上，IL-10和IL-10R缺陷小鼠都可以发生自发性结肠炎。此外，Treg细胞中c-MAF失活也会导致IL-10产生功能障碍，从而发展为自发性结肠炎。IL-1β家族细胞因子IL-1β是一种由巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，与其他促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）协同作用，以诱导IBD炎症。研究发现，IL-10缺陷小鼠在自发性结肠炎发病前IL-1β分泌增加。此外，IL-1β和IL-18信号的遗传缺陷或抑制可缓解实验性结肠炎。TNF和TNF样配体1A（TL1A）TNF被认为是IBD发病机制中的促炎细胞因子，可刺激急性期时的反应，促进IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表达。研究发现，活动期IBD患者的血液、上皮组织和粪便中TNF-α显著升高，其水平与CD患者的临床疾病活动性相关。通过抗TNF-α单克隆抗体阻断TNF-α信号已成为中重度难治性IBD患者的重要治疗方法。TNF家族成员TL1A也被发现是肠道炎症的关键介质，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通过结合死亡受体3（DR3）发挥其功能，TL1A还可以协同促进IL-4、IL-12和IL-23的产生，并通过Th1、Th2和Th17细胞增加DR3的表达，以促进炎症。免疫细胞迁移免疫细胞迁移到肠道以启动和维持免疫反应是IBD的关键发病机制，其中T细胞迁移是最重要的一个。免疫细胞迁移的完整过程包括栓系、滚动、激活、粘附和外渗，涉及各种整合素、选择素、趋化因子及其配体或受体，例如促进迁移到小肠的整合素α4β7、α4β1、β2整合素和CCR9。针对免疫细胞迁移不同阶段的多种治疗方法已经应用于临床。-03- IL抑制剂IL-23是IL-12细胞因子家族的一员，由p40和p19亚基组成，其中p19是IL-23所特有的。IL-23在调节和扩增辅助T细胞和激活各种先天免疫细胞方面发挥着至关重要的作用，这些细胞在UC和CD等慢性炎症性疾病的发展中很重要。Risankizumab是FDA批准的第一种用于治疗中重度CD患者的选择性IL-23p19抑制性抗体。Brazikumab（MEDI2070）是另一种IL-23p19的人源IgG2单克隆抗体，已在一项针对中重度CD患者的2a期临床试验中进行了评估。结果显示，Brazikumab组在第8周和第24周分别观察到42.3%和23.1%的患者出现持续临床响应和临床缓解，而安慰剂组分别为23.1%和11.5%。报告的最常见AE是头痛和鼻咽炎。目前，一项名为INTREPID的2b/3期研究正在招募中。Guselkumab是一种特异性抑制IL-23p19的人源IgG1单克隆抗体。在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，低剂量和高剂量的Guselkumab的临床有效率分别为61.4%和60.7%，均显著高于安慰剂（p＜0.001）。Guselkumab和安慰剂的不良事件相似。Mirikizumab这是一种抑制IL-23p19的人源化IgG4单克隆抗体。在两项针对中重度UC患者的3期临床试验（NCT03518086和NCT03524092）中，与安慰剂组相比，mirikizumab组获得临床缓解的患者比例明显更高（分别为24.2% vs 13.3%，p＜0.001和49.9% vs 25.1%，p＞0.001）。IL-36细胞因子是更广泛的IL-1细胞因子家族的成员。在过去的几年里，许多研究强调了IL-36R信号在慢性炎症条件下的作用，包括CD和UC。Spesolimab是一种新型人源化IgG1单克隆抗体，特异性抑制IL-36R信号传导，其已在涉及中重度UC患者的三项2/2a期临床试验中进行了评估，然而，尽管spesolimab对UC患者具有良好的耐受性，但并未达到疗效终点。目前，其正在进行一项2期临床试验，以测试spesolimab在造瘘CD患者中的应用。IL-6参与双重信号传导途径：经典信号传导途径，其需要与免疫和肠道细胞上的膜结合IL-6受体（IL-6R）和gp130结合；以及反式信号转导途径，其中可溶性IL-6/IL-6 R复合物激活单独表达gp130的细胞。其中反式信号通路与慢性炎症有关，抗IL-6药物已显示出对炎症性疾病的潜在益处。Olamkicept（sgp130Fc）是一种选择性靶向IL-6反式信号传导的FC融合蛋白。在一项为期12周，涉及16名IBD患者的开放标签2a期研究中，结果显示: 19%的患者获得了临床缓解，44%的患者出现临床响应。此外，最常报告的不良事件包括季节性上呼吸道感染、唇疱疹复发以及皮肤和皮下疾病。目前，其正在进行一项更大规模的安慰剂对照临床研究（NCT03235752）。-04-TNF抑制剂抗TNF的抗体已广泛使用约25年。目前，四种TNF-α抑制剂已被批准用于临床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可诱导粘膜溃疡愈合，这是第一种被批准用于CD肛周瘘的治疗方法，并被证明对CD和UC都有效。OPRX-106是一种口服重组靶向TNF的融合蛋白，在2a期开放标签临床试验中进行了测试，该试验涉及25名活动性轻度至中度UC患者。根据Mayo评分，67%和28%的患者出现临床反应和临床缓解。OPRX-106表现出良好的耐受性，未报告严重不良事件。需要进一步的研究来彻底评估这种药物的疗效和安全性。V565是一种新型抗体，特异性靶向TNFα，经改造可耐受肠道蛋白酶的降解。最近结束的一项2期研究（NCT02976129）中，评估了V565在6周内治疗活动性CD患者的有效性。结果显示，治疗组和安慰剂组的临床反应率没有显著差异，V565组为35.4%，安慰剂组为37.2%。然而，治疗组的内镜检查结果改善率更高（56.3% vs 30.0%）。两个队列中严重急性呼吸系统综合征的发生频率相当，没有死亡报告。-05-整合素抑制剂近年来，整合素受体已成为治疗IBD患者新疗法的可行靶点。整合素包括两个亚基，α和β，存在于特定的B和T淋巴细胞上。与细胞迁移到胃肠组织有关的是α2β2、α4β1和α4β7。通过拮抗这些受体，淋巴细胞在炎症过程中迁移到胃肠道粘膜受到抑制。抗α4β7整合素抗体Vedolizumab已于2020年获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗中重度UC或CD的成年患者。Abrilumab是一种阻断α4β7整合素的单克隆抗体。在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，相比于安慰机组的4%，Abrilumab治疗组的患者中，低剂量和高剂量分别获得了13%和12%的临床缓解，达到了试验的主要终点。此外，与安慰剂相比，这些剂量的临床反应和粘膜愈合率显著更高。AJM-300是一种小分子α4-整合素拮抗剂，口服给药。在一项针对活跃性UC患者的2a期临床试验中，结果显示：与安慰剂组相比，接受AJM-300治疗的患者在第9周的临床响应率和缓解率显著较高（分别为62.7% vs 23.5%，25.5% vs 3.9%）。AJM-300给药期间未观察到严重不良事件。AJM-300耐受性良好，在中度活动性UC患者中诱导临床反应方面优于安慰剂。Ontamalimab（PF-00547659）是一种人IgG2抗MAdCAM-1单克隆抗体，可特异性阻碍α4β7整合素与人粘膜地址素粘附分子-1（MAdCAM1）配体的结合，从而减少淋巴细胞向肠道的迁移。在一项针对中重度UC患者的临床试验（TURANDOT）中，结果显示：与安慰剂组相比，治疗组在第12周的缓解率显著较高。此外，ontamalimab表现出良好的耐受性和良好的安全性。-06-SP1R调节剂鞘氨醇-1磷酸（S1P）是一种来源于细胞膜的高度生物活性分子，主要通过激活细胞表面的五个G蛋白偶联受体发挥作用（S1P1-S1P5）。激活后，该过程触发一系列信号事件，控制广泛的生物学过程，如淋巴细胞迁移、内皮细胞通透性、血管生成以及细胞分化、增殖、存活和凋亡。S1P通路与胃肠道炎症相关的疾病有关。Ozanimod是S1P受体的选择性调节剂，特异性靶向S1P1和S1P5受体，这两种受体分别存在于内皮细胞和少突胶质细胞上。在一项3期针对中重度UC患者的临床研究（TRUE NORTH）中，结果显示：相比与安慰剂组，Ozanimod组获得了更多的临床缓解（18.4% vs 6.0%  p=0.001），此外，在诱导治疗的应答者中，37.0%的患者在52周后持续临床缓解，而安慰剂组为18.5%（p＜0.001）。Ozanimod最常见的AE是肝转氨酶水平升高和淋巴细胞减少。Etrasimod是S1P1、S1P4和S1P5受体的选择性口服激动剂。最近，进行了两项针对中重度活动性UC患者的3期临床试验（ELEVATE UC12和ELEVATE UC52）。结果显示：在ELEVATE UC 12试验中，与安慰剂组相比，etrasimod组在12周诱导期结束时的临床缓解率更高（25% vs 15%，p=0.026）。ELEVATE UC52试验中，在第12周和第52周，与安慰剂组相比，etrasimod组获得临床缓解的患者比例明显更高（分别为27% vs 7%，p<0.0001和32% vs 7%，p<0.0001）。在两项临床试验中均观察到该分子具有良好的安全性。CBP-307是一种口服小分子，设计用于靶向S1P1受体。在一项涉及145名中重度UC患者的2期临床研究中，结果显示：与安慰剂组相比，CBP-307获得临床缓解的患者比例更高（28.3% vs 9.6%，p=0.016）。安全性结果表明，CBP-307总体耐受性良好。基于这些发现，CBP-307在UC中的进一步临床开发正在进行中。KRP203是S1P1受体的强效口服激动剂。在一项针对中度UC患者的2期临床研究中， KRP203组14%的患者获得了临床缓解，而安慰剂组为0%。最常见的AE是胃肠道疾病和头痛，治疗组之间的发生率相似。尽管该研究没有达到最低临床相关疗效阈值，但结果表明，KRP203治疗可能比安慰剂更有效，有必要进行进一步研究。Amiselimod是一种口服选择性S1P1受体调节剂，在一项针对中重度CD患者的2a期临床研究中进行了评估。在纳入研究的180名患者中，与安慰剂组相比，在第12周达到临床反应的主要终点没有显示出显著差异（48.7% vs 54.1%）。-07-JAK抑制剂近年来，有许多研究聚焦于JAK-STAT途径，为改善IBD的治疗提供了新的治疗策略。JAK是一个细胞内酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2），在通过STAT途径传递细胞因子介导的信号中发挥作用。这些激酶被各种细胞因子受体激活，通过T细胞增殖和分化以及B细胞活化导致炎症。Izencitinib是一种泛JAK抑制剂，其在一项涉及239名UC患者的2b期临床试验中进行了测试。与安慰剂相比，临床缓解的主要次要终点均未实现。此外，Izencitinib在所有给药剂量中均表现出良好的耐受性。在CD方面，进行一项针对中重度CD患者的2期研究，Izencitinib耐受性良好；然而，在治疗12周后，没有观察到CDAI或内窥镜严重程度的统计学显著降低。Ivarmacidinib（SHR0302）是一种选择性JAK1抑制剂，在涉及146名中重度活动性UC患者的一项2期临床研究中，与安慰剂相比，8 mg每日一次和4 mg每日两次给药方案在第8周显示出显著更高的临床响应率和临床缓解率，不良事件没有显著差异。这些有希望的结果导致其启动了一项3期研究，以进一步研究对UC的疗效。Peficitinib是一种口服泛JAK抑制剂，在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，与安慰剂相比，每天接受Peficitinib≥75 mg或以上治疗的患者获得了显著的临床反应、缓解和粘膜愈合。此外，接受Peficitinib治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者的AE平均发生率相似（45.5%对34.9%）。Ritlecitinib和Brepocitinib这两种口服JAK抑制剂分别是JAK3和TYK2/JAK1抑制剂。最近，在一项为期32周针对活动期UC患者的2b期临床研究中（VIBRATO）进行了探索。结果显示，两种JAK抑制剂都导致了剂量-效应关系，并且在第8周时，Ritlecitinib 70和200 mg组以及Brepocitinib 30和60 mg组的临床缓解率显著更高。最常见的不良事件是贫血、头痛和咽炎。Deucravacitinib是一种TYK2抑制剂，通过IL-12和IL-23调节炎症信号，最近在一项2期研究（LATTICE-UC）中对中重度活动性UC进行了测试。然而在第12周，治疗组和安慰剂组的临床缓解率和内镜反应率没有统计学差异。第二项2期试验将评估UC患者服用更高剂量的Deucravacitinib。OST-122是一种AK3/TYK2/ARK5的选择性抑制剂，是UC、CD和与CD相关的潜在纤维化病变的治疗选择。目前，一项正在进行的涉及32名中重度UC患者的1b/2a期研究正在进行中。-08-TL1AR抑制剂TNFSF15，也称为TNF样配体1A（TL1A），由抗原呈递细胞分泌，并通过激活T细胞参与导致慢性炎症的促炎作用。TL1A在UC患者结肠粘膜中上调，其水平与疾病严重程度有关。此外，TL1A在CD患者的组织中也高表达，并与促纤维化和严重疾病有关。因此，TL1A抑制可能是炎症性疾病的治疗靶点。PF-06480605是一种抗TL1A的IgG1人源单克隆抗体，在一项针对中重度UC患者的2a期临床研究（TUSCANY）中，有一部分（38.2%）患者在第14周获得了内窥镜改善，这一比例具有统计学意义。此外，最常见的AE是UC疾病恶化和关节痛。组织病理学分析支持PF-06480605进一步的研究。PRA-023是一种靶向TL1A的人源化单克隆抗体，在最近的一项针对中重度CD患者的2a期临床研究中进行了评估。结果显示，与安慰剂相比，在第12周，接受PRA023治疗的患者获得临床缓解和内镜改善的比例明显更高（分别为26.5% vs 1.5%，p<0.0001和36.8% vs 6.0%，p>0.0001），未报告严重不良事件。-09-PDE抑制剂环核苷酸磷酸二酯酶（PDEs）是催化cAMP和/或cGMP水解的一大类酶。尤其是PDE4在树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞和T细胞中表达，被认为是炎症反应中的重要参与者。PDE4间接增强NF-κB的激活，促进促炎介质如TNF-a、IL-23、IL-17和IFN-γ的产生，并降低抗炎细胞因子如IL-10的表达。因此，PD4抑制剂可能通过在多个水平上发挥作用成为IBD的治疗靶点。Apremilast是一种口服小分子PDE4抑制剂，通过抑制TNF-a和基质金属蛋白酶3（MMP-3）在细胞内发挥作用。在一项针对活动性UC患者的2期临床试验中，与安慰剂相比，接受Apremilast治疗的患者中，有更高比例的患者在临床特征和炎症标志物方面有所改善。具体而言，30 mg组31.6%的患者和40 mg组21.8%的患者实现了临床缓解，而安慰剂组为12.1%。最常见的不良事件是头痛和恶心。-10-TLR9激动剂Toll样受体（TLRs）激活固有免疫保护宿主免受外部微生物入侵。TLR9是TLR家族的一员，被细菌或病毒来源的CpG-DNA激活。TLR9在结肠炎发病机制中的作用已在小鼠实验模型中进行了研究。有趣的是，与野生型对照相比，TLR9缺陷小鼠具有更严重的结肠炎表型。TLR9激动剂治疗后，结肠炎的严重程度显著降低。因此，TLR9激动剂可能在IBD治疗中发挥关键作用。Cobitolimod（DIMS0150）是一种合成的ODN，含有未甲基化的CpG基序，并激活特定细胞中的TLR9，包括肠道T和B淋巴细胞以及抗原呈递细胞（APC）。最近，其在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究（CONDUCT）中进行了测试。结果显示，在第6周，与安慰剂组相比，接受cobitolimod获得临床缓解的患者比例显著更高（21% vs 7%）。Cobitolimod有望成为UC患者的一种新的独特治疗方法，目前正在进行大规模的3期临床试验（NCT04985968）。-11-miRNA调节剂miRNA已被证明在不同的生物过程中作为基因表达的调节剂发挥着至关重要的作用，如免疫系统的发育以及先天和适应性免疫反应的调节。一些研究表明，miRNA可以调节肠上皮紧密连接通透性、肠IL-12/IL-23p40表达、Th-17细胞分化和炎症细胞运输，可能参与UC的发病机制。Obefazimod （ABX464）是一种喹啉，选择性上调免疫细胞中的miR-124，并逆转炎症过程中触发的几种炎症细胞因子的表达。这种小分子已在针对中重度UC患者的2a期和2b期临床研究中进行了测试。结果显示，在第8周，与安慰剂组相比，ABX464组表现出更高的临床缓解率（70% vs 33%）和临床反应率（35% vs 11%）。ABX464治疗12个月后，75%的可评估内镜患者获得临床缓解，33.3%的患者保持持续缓解，66.7%的患者在延长期获得临床缓解。ABX464组78%的患者报告了AE，其中腹痛和头痛最为常见。-12-IP-10抑制剂INF-γ诱导蛋白-10（IP-10），也称为CXCL10，是一种趋化因子，通过与趋化因子受体3（CXCR3）的相互作用在促炎途径的激活中发挥重要作用。BMS-936557是一种靶向IP-10的全人源单克隆抗体，在最近的一项针对中重度UC患者的2期临床研究中进行了评估。结果显示，BMS-936557总体安全且耐受性良好，但未达到主要和次要终点。后续分析表明，较高的BMS-936557浓度与增强的临床反应有关，需要进一步的剂量反应研究来评估抗体的疗效。-13-结语在过去的几十年里，IBD的免疫学机制取得了很大进展，为IBD的治疗提供了新的策略和新的思路。在未来，特定基因位点的改变可能是IBD很有希望的治疗方法。此外，新型抗体或抑制剂、联合治疗方案和多因子阻断剂也有望打破IBD治疗的瓶颈。然而，挑战依然存在，因为并非所有研究都达到了其主要终点。对于大多数药物来说，设计良好、大规模、受控的3期临床试验仍然是必要的。参考资料：1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844.2. Inflammatory Bowel Disease: Emerging Therapies and Future Treatment Strategies. Biomedicines.2023 Aug; 11(8): 2249.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

©氨基观察-创新药组原创出品作者 | 蔡九悲观主义被彻底打脸。中美经贸高层会谈达成共识：4月2日后互加的超过100%的夸张关税取消绝大部分，互相之间只保留了10%的新加关税，另有24%的新加关税暂停实施。美国这一波贸易战攻势，以虎头蛇尾告一段落，结果远远超过此前的悲观预期。不只是关税风波，就连特朗普铮铮有词的降药价措施，也只是取消中间商环节，并不会对药企有所影响，美国医药股应声上涨。这也充分反映出，世界可能会荒诞，但最终还是会朝着务实、理性的方向发展。这种情况下，再悲观显得并不科学。国际局势如此，中国创新药资产更是这样。过去一段时间，不管是关税风波还是降药价措施，都对中国创新药资产造成了极大的“情绪”杀伤力。但事实证明，一切都只是我们多虑了。更重要的是，在不确定性的环境中，国内药企始终在演绎 “确定性再升级”的戏码。典型如在外力影响下，市场情绪受到一定影响的云顶新耀，其当家王牌产品IgA肾病对因治疗药物耐赋康的利好在5月6日如期而至：耐赋康成为首个且唯一获国家药品监督管理局完全批准的IgA肾病对因治疗药物，这为其加速迈向50亿峰值，提供了更坚实的底气。实际上，不只是耐赋康，云顶新耀的硬逻辑是“自主研发+授权引进”双轮驱动模式下的确定性和想象力，接下来“催化密集空间广阔”。基本盘中，依嘉销售延续快速增长，伊曲莫德获批在即，头孢吡肟-他尼硼巴坦的新药预计在今年递交上市申请；而自主研发管线中，新一代共价可逆BTK抑制剂EVER001、mRNA肿瘤治疗性疫苗在今年也均有重大节点……如今，随着耐赋康加速放量，将推动云顶新耀在双轮驱动道路上加速冲刺。这进一步说明，市场情绪时有波动，但投资者终究还是要回归理性、价值驱动。/ 01 /从患者认同到监管认可，不容怀疑的临床竞争力对于部分中国创新药资产，不应该再悲观的核心逻辑是：它们的临床竞争力，已经极为明确，且不会轻易受到外力而改变。最为典型的，就是云顶新耀的耐赋康。此次 “完全获批”，为其达成50亿销售峰值目标，提供了更大的底气。完全获批使得患者规模大扩容此前，耐赋康附条件批准上市，用于治疗具有进展风险的原发性IgA肾病成人患者。一般来说，这类患者的尿蛋白肌酐比值（UPCR）≥ 1.5 g/g。而随着完全获批，UPCR限制被取消，耐赋康适用于所有“具有疾病进展风险的原发性IgA肾病成人患者”，潜在获益群体规模将大扩容，毕竟“具有疾病进展风险”的IgA肾病群体是大多数。临床上，对于“具有疾病进展风险”的判定，核心指标是持续蛋白尿的存在。过去几年，全球诸多权威研究，支持将较低的蛋白尿阈值（≥0.5 g/d）作为IgA肾病进展风险增加的依据。《2024版KDIGO IgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南（公开审查草案）》指出，IgA患者的蛋白尿≥0.5 g/d（或同等水平），则该患者有肾功能进行性丧失的风险。该标准已经覆盖绝大多数确诊的IgA肾病患者。虽然目前并未有明确统计，但部分权威医院发表的相关患者跟踪研究，可以给予市场一定参考。例如，2024年年底北大医院张宏教授、吕继成教授研究团队公布的《中国IgA肾病长期随访》研究，纳入了2003年-2023年就诊于北京大学第一医院肾内科的2141名IgA肾病患者。结果显示，上述患者中位尿蛋白定量为1.26g/d，其中超72%患者在研究开始时每天尿蛋白定量≥0.5g。《中国IgA肾病长期随访》纳入研究的患者特征此外，eGFR年下降率、种族、年龄、血压、血尿、MEST-C病理等情况也是影响IgA肾病患者的疾病进展风险因素，临床医生可根据患者不同情况个体化判断IgA肾病患者是否具备“进展风险”。国际IgA肾病预测工具指标考虑到相比海外人群，亚裔人群发生ESRD（终末期肾病）的风险显著增加56%，如果再加上主观评判，可能所有中国IgA肾病患者都具有疾病进展风险。显而易见，随着“完全获批”，耐赋康将适用于中国存量500万IgA肾病患者、每年新发10万患者的绝大多数。群体放宽，患者潜在用药周期延长随着使用群体的放宽，意味着耐赋康可以更早介入IgA肾病的治疗，单个患者用药周期可能会延长。目前看，一个治疗周期不够，渐渐成为临床共识。《2024版KDIGO IgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南（公开审查草案）》指出，多数患者可能需要重复9个月治疗周期或降低剂量的维持方案，以在降低蛋白尿及保护肾功能方面产生持续的临床效果。而提前介入治疗，意味着能够在更早期控制疾病，患者的获益年限大幅延长。这一逻辑下，单个患者的用药周期也会进一步延长。患者规模扩容加上用药周期大幅延长的可能，“完全获批”之后的耐赋康，放量逻辑将变得更为扎实。重塑治疗标准，一线基石地位更稳固耐赋康获得完全获批，更大看点在于，能够放大其作为“首个”完全获批的IgA肾病对因治疗药物的优势，“一线基石”地位更稳固。具体来说，IgA肾病对因治疗要同步进行，耐赋康则是《2024版KDIGO IgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南（公开审查草案）》中，全球首个且唯一被推荐的对因治疗药物，充分肯定耐赋康一线基石地位，为临床端用药提供理论参考。因为耐赋康是迄今为止唯一被证明可降低致病性IgA和IgA免疫复合物水平的治疗方法。III期临床研究显示，与安慰剂相比，耐赋康不仅带来了持久的蛋白尿下降，减少了镜下血尿风险，更重要的是在估算肾小球滤过率上显示出具有临床意义且统计学显著的差异（p<0.0001），能减少肾功能衰退达50%。在中国人群中，耐赋康能延缓肾功能衰退达66%，预计将疾病进展至透析或肾移植的时间延缓12.8年。此次“完全获批”，为耐赋康成为我国IgA肾病治疗的“一线基石”带来实际支持。耐赋康完全获批，首先意味着通过更严格的审查，为医生治疗决策提供更坚实的依据。更关键的是，将会推动耐赋康重塑IgA肾病的整体管理范式。因为在附条件批准下，耐赋康作为UPCR≥ 1.5 g/g患者的手段，只能称之为“改变治疗选择”；但随着完全获批，耐赋康能够给更早期患者带来更好获益，会成为更多患者的第一选择，从而“定义治疗标准”，彻底奠定其“一线基石”的地位。再加上，2-3年医保独占期，以及医保原价续约的预期，给予耐赋康的不仅是市场窗口，更是建立诊疗范式的战略机遇期。如果能够在“定义治疗标准”层面加速深入，耐赋康的“一线基石”地位被撼动的可能性进一步降低。换句话说，基于自身得到验证的临床效果，耐赋康有望持续满足lgA肾病患者巨大未被满足的临床需求，并兑现巨大的商业价值。/ 02 /持续向好的放量轨迹，与市场谨慎形成鲜明对比实际上，中国药企在过去几年，不只是证明了自己能够将具有临床竞争力的管线推上市，更重要的是论证了自身的变现能力，能够在短期内迅速集齐商业化必备要素，让产品处于放量的加速度中，与市场的谨慎乐观形成鲜明对比。这一点，云顶新耀的耐赋康，仍是极佳案例。耐赋康的高上限毋庸置疑。拥有500万存量患者，并且每年新发10万人，IgA肾病市场需求极大。这正是云顶新耀对能够重塑治疗标准的耐赋康，给出50亿元销售峰值预期的根本原因。到目前为止，保证放量的种种条件在短期内达成。2024年医保谈判成功被纳入2025年执行医保目录，耐赋康已解决了可负担性问题；如今随着完全获批，不仅更多患者将获益，还为医生提供了更加坚实的治疗决策依据，集齐了放量的核心要素。再加上云顶新耀自身商业化表现非常出色，更是确保了目标的实现。目前公司正在加速商业渠道的铺开。基于高效的商业化能力，截至2024年底，凭借150人规模的专业肾病销售团队，公司已成功覆盖全国600-700余家核心医院，触达60%以上的目标患者群体。而截至今年3月底，全国26个省市的医疗机构已开始按医保价格执行，医保累计惠及超1万名新患者。随着渠道的日渐成熟，耐赋康二季度放量开启加速度。根据江西医保APP数据，4月最后一周的销量是3月最后一周的近3倍。如今加上极大扩展的用药患者基数，势必会继续带动耐赋康持续加速放量。或许，在未来5年甚至更长时间，耐赋康的年度销售额都会持续刷新市场认知。因为创新药进入医保放量，是一个持续爬坡的过程。以近两年热度较高的伏美替尼作为参考，自2022年1月进入医保目录后开始持续放量，2022年伏美替尼销售额同比增长235%至7.9亿元，2023年增长155%至20.18亿元，2024年增长76%至35.58亿元，今年一季度仍同比增长48%至10.98亿元。伏美替尼纳入医保后持续放量阿斯利康的达格列净则在进入医保5年后，从当初不足1亿元的销售额，到如今有望超过百亿，且销售额依旧在爬升。不管是从患者规模、临床地位还是商业化能力等诸多维度来看，耐赋康与上述“爆品”都有过之无不及。在种种有利条件下，耐赋康成为大单品的进程不可逆，很显然，过去市场对其持有谨慎态度，很可能是多虑了。/ 03 /从内到外，中国创新药资产确定性大升级从爆品打造到预期兑现，部分中国创新药资产充分证明了自身打硬战的能力。而更不被市场充分看见的一点是：部分创新药企业，早已脱离了单品依赖的范畴。这意味着，他们不仅有更大的想象空间，且有充足可能来对抗外界环境干扰。还是以云顶新耀为例。虽然因为耐赋康明星潜质，市场将其对等于云顶新耀，但云顶新耀的预期绝不局限于耐赋康。当前，云顶新耀耐赋康确定性升级只是明线，暗线是其自身的确定性也在升级。因为云顶新耀一直是双轮驱动战略。在商业化层面，依嘉正在稳步增长，伊曲莫德上市获批在即；在自主研发层面，差异化BTK抑制剂EVER001、个性化mRNA肿瘤疫苗EVM16、通用型mRNA肿瘤疫苗EVM14等蓄势待发，带来更多向上空间。云顶新耀管线布局例如，EVER001价值拐点临近。作为一款共价可逆的BTK抑制剂，具备更出色的选择性、更强效靶点结合能力、更少的多脱靶毒性等综合优势，适合自免适应症的开发。目前，EVER001在原发性膜性肾病市场已经初露锋芒，去年年底公布的1b/2a期临床研究数据显示了效果突出、安全性良好的优点，极具竞争力，有望给全球超200万原发性膜性肾病患者带来新选择。从节点来看，1b/2a期研究一年随访数据有望在近期公布，如果优异趋势得到保持，必然有望带来重磅BD，并帮助公司加深在肾脏疾病领域的护城河。云顶新耀战略聚焦肾脏疾病领域从公司战略来看，云顶新耀兼顾近期、中期与远期，覆盖引进与自研管线，确定性与想象空间同时在线。更重要的是，云顶新耀的管线构成，针对全球不同市场，这意味着其能够最大程度上避免单一市场的冲击。例如，即便美国控费，但耐赋康针对国内市场，完全不会受到任何影响。而云顶新耀的布局和表现，只是优质中国创新药资产的一个缩影。当然，目前来看，“外力”在持续向好，不管是关税还是美国药价控费，目前来看，都不会对全球药企带来冲击。很显然，中国创新药资产的确定性，只会继续升级。这样的当口，还看空中国创新药资产的，真得可以歇歇了。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。