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//   第一批顺利进入二级市场的biotech头部公司，开始朝着不同的研发路径奔跑。 头部Biotech们正走在差异化的道路上，并开始酝酿各自管线中的下一个顶梁柱。 在不久前的美国血液学会（ASH）年会上，默沙东公布了一款ROR1 ADC（zilovertamab vedotin），联合利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（R-CHP）针对先前未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的2期临床结果。在1.75mg/kg剂量组中，实现了100%的完全缓解（CR）率。 2024年上半年首次实现盈利的基石药业，也在同一时期公布了旗下ROR1 ADC产品CS5001，单药治疗晚期淋巴瘤的临床安全性和疗效数据。 除了基石之外，研发客观察到，凭借几款创新产品上市站稳脚跟，并第一批顺利进入二级市场的biotech公司，开始朝着不同的研发路径上奔跑，而每一条路径选择的背后仍保留着它们原始的基因。 基石： ROR1 ADC的拳头够不够硬 2024年上半年，基石药业实现收入2.542亿元，其中阿伐替尼和普拉替尼两款药品销售收入1.183亿元。而PD-L1产品舒格利单抗则成为基石出海的一张重要王牌。 去年，舒格利单抗相继获欧盟和英国批准用于一线非小细胞肺癌治疗。去年上半年，基石药业与Ewopharma就舒格利单抗达成在中欧/东欧地区及瑞士的战略合作；11月，又与Pharmalink就舒格利单抗在中东和非洲地区达成战略合作。 拓展阅读 PD-L1欧洲获批，杨建新谈基石如何“走出ICU” 在舒格利单抗之后，ROR1 ADC产品CS5001无疑是基石2.0管线中的种子选手。这也是目前已知首个在实体瘤和淋巴瘤中均观察到临床疗效的ROR1 ADC产品。 据基石公布的数据显示，无论ROR1表达水平如何，从起效剂量开始，CS5001在晚期霍奇金淋巴瘤（HL）中的客观缓解率（ORR）达到60.0%，在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中ORR为56.3%。在初步选定的2期推荐剂量（RP2D）水平——DL8（125μg/kg）的晚期B细胞淋巴瘤患者中，ORR达到76.9%（其中3例可评估的HL均达到完全或部分缓解，NHL的ORR为70%）。 而在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗中，基石的CS5001在六个剂量水平上的ORR为56.3%，在初步推荐剂量下的ORR为70%。默沙东的zilovertamab vedotin在不同RP2D的ORR约为30%。（见下图） 从研发进展来看， 默沙东计划开展zilovertamab Vedotin联合利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（R-CHP）针对既往未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤的3期研究，计划入组人数为1046例。 而基石正在推进CS5001更快注册上市的潜力。一周前，CS5001全球多中心1b期临床试验完成首例患者入组。公司CEO杨建新博士表示，该试验有望进一步拓展为针对复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的2期单臂注册临床试验，并将在1b期探索CS5001单药或联合前线标准疗法在多种血液瘤和实体瘤中的安全性和有效性。 除了ROR1之外，基石2.0管线中的一款PD-1/VEGFA/CTLA-4三抗产品CS2009也值得期待。根据公开资料，CS2009拥有平衡的抗PD-1和抗CTLA-4亲和力，能够倾向性地靶向并阻断双阳性肿瘤浸润淋巴细胞上的PD-1和CTLA-4，同时不会阻断单阳性细胞上的CTLA-4，从而在保证药效的前提下降低潜在的系统毒性。 2024年11月，基石药业在癌症免疫治疗学会（SITC年会）年会上公布的CS2009临床前数据，显示其具有明显优于潜在竞品（包括PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗及抗PD-1/抗CTLA-4联合疗法）的抗肿瘤活性，有望覆盖广泛瘤种。2024年12月末，CS2009在澳大利亚递交临床试验申请。 百济神州： Bcl-2和CDK4巩固肿瘤地盘 血液瘤领域无疑是百济神州目前最重要的阵地。凭借拳头产品泽布替尼在全球市场的销售表现，百济神州在2024Q3的总收入10.02亿美元，同比增长28%。泽布替尼在美国和欧洲的销售额分别同比增长87%和217%。 百济神州也在继续巩固血液瘤领域的地位，并希望通过现有产品后续管线改变慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者和其他血液瘤患者的治疗格局。 在上个月的2024 ASH大会上，百济神州公布了泽布替尼一项3期SEQUOIA研究5年随访数据：相比苯达莫司汀联合利妥昔单抗，泽布替尼用于治疗初治CLL患者可将疾病进展或死亡风险降低71%。 sonrotoclax应该是继泽布替尼之后，百济神州下一个押注的血液瘤产品。据公司方面介绍，这是一款具有BIC潜力的Bcl-2抑制剂。百济神州在2024 ASH大会上展示了sonrotoclax联合泽布替尼用于初治CLL患者的治疗的临床数据。 1/1b期研究数据显示，sonrotoclax联合泽布替尼耐受性总体良好，在初治CLL/SLL患者中未报告发生肿瘤溶解综合征（TLS）病例。49.6%的患者发生≥3级治疗中出现的不良事件（TEAE），最常见的（≥20%）为中性粒细胞减少症（160mg剂量组为24%；320mg剂量组为23%)。中位随访时间为19.4个月（0.4–33.3个月）时，联合方案总缓解率（ORR）达到99%，其中包括具有高风险特征的患者（51%的患者IGHV未突变，20%携带TP53突变，9%携带del(17p)）。 目前，针对华氏巨球蛋白血症（WM）的全球2期试验，以及联合泽布替尼用于治疗初治CLL患者的全球3期CELESTIAL试验正在持续入组患者，预计将于2025年第一季度完成入组。用于复发/难治性CLL和复发/难治性套细胞淋巴瘤的全球3期试验预计将于2025年上半年完成首批患者的入组。 除了血液瘤之外，百济神州正在向实体瘤进军。公司在近期公布了针对乳腺癌治疗的产品组合。其中，CDK4抑制剂BGB-43395是一款特异性靶向CDK4的高度选择性强效抑制剂。目前，探索BGB-43395的1期研究正在进行。 在2024年乳腺癌研讨会（SABCS）上，百济神州展示了BGB-43395用于治疗HR+/HER2- 乳腺癌患者的首次人体数据。研究结果表明BGB-43395在不同剂量水平下总体耐受性良好，且展现出临床活性早期迹象。截至目前，该项目共入组超过100例患者。 此外，百济神州管线里还有几款针对乳腺癌的在研产品，包括CDK2抑制剂BG-68501、B7H4 ADC BG-C9074。 再鼎： KarXT、DLL3 ADC两个新星 随着难治性全身型重症肌无力产品艾加莫德上市后销售额的增长，加上则乐继续保持卵巢癌领域PARP抑制剂院内销售领军者地位，以及纽再乐医保落地的后持续放量，再鼎医药在2024年第三季度的产品净收入额达1.02亿美元，同比增长47%，亏损净额收窄同比收窄40%。 除了艾加莫德将在CDIP、肌炎、狼疮性肾炎、干燥综合征等多个适应症继续拓展之外，再鼎的管线中另有两款后起之秀。 其中，治疗精神分裂症的产品KarXT已在美国获批上市。这是数十年来首个获FDA批准用于治疗精神分裂症的新作用机制药物，无黑框警告以及非典型抗精神病药物的类别警告和注意事项。 来自再鼎披露的信息显示，KarXT在中国的3期注册性桥接研究数据显示出积极结果，达到主要终点。在第五周时, 与安慰剂相比，KarXT的PANSS总分降低了9.2分, 具有显著的统计学意义（-16.9 KarXT 对比 -7.7 安慰剂, p=0.0014）。并且，达到了所有关键次要有效性终点，KarXT总体耐受性良好，未出现预期外的安全性信号。 另一个后起之秀是DLL3 ADC产品ZL-1310，且有可能成为再鼎管线中的“黑马”。 在2024国际分子靶标与癌症治疗（ENA）大会上，再鼎公布了ZL-1310全球 1 期剂量递增数据：在二线治疗ES-SCLC（广泛期小细胞肺癌）全球1期试验中，经过2.4个月的随访，ZL-1310 显示出74% ORR (14/19)，其中脑转移患者的 ORR为100% (6/6)，另一位接受过tarlatamab（DLL3/CD3 双抗）治疗后进展的患者达到 PR；≥3 级 TRAE 为 20% (5/25)，严重 TRAE 为 8% (2/25)，没有出现停药、 CRS 和 ICANS 等不良事件，无间质性肺炎发生，最常见的≥3 级 TEAE 主要系ADC药物常见的血液毒性和胃肠道反应，显示出良好的耐受性。 浦银国际的分析师认为，ZL-1310目前显示出的疗效和安全性，有望成为二线治疗ES-SCLC适应症的关键玩家。据再鼎方面透露，公司预计在2025年启动ZL-1310 针对一线治疗ES-SCLC联合阿替利珠单抗和含铂化疗的剂量递增阶段，以及针对其他神经内分泌瘤的全球1期临床研究。 信达： GCG/GLP-1双受体激动剂新增长点 作为信达生物的当家花旦，信迪利单抗2024年销售表现不俗：2024年第三季度销售额1.5亿美元，同比增长30%；前三季度销售额为3.9亿美元，同比增长39%。 据招银国际的研究报告显示，2024年前三季度，信达整体产品销售收入超过 60 亿元人民币，达到全年预测的74%，符合预期。除了已经上市的多款产品之外，信达的管线在肿瘤和非肿瘤领域都有布局。 而即将上市的降糖/减重产品玛仕度肽，可能为公司带来新的增长点。 玛仕度肽为全球首个申报上市的GCG/GLP-1双受体激动剂。玛仕度肽是胃泌素调节素（OXM）的类似物，OXM是一种存在于人体内的天然肽激素，能同时激动GLP-1R和GCGR。 信达高级副总裁钱镭博士表示：“玛仕度肽能通过多个器官的多种调节机制诱导体重减轻，通过对肝脏GCGR和棕色脂肪组织的额外激动作用，进一步促进代谢，并在增加能量消耗和纠正代谢功能障碍方面提供额外的益处。”    GCGR主要在肝脏表面表达，因此玛仕度肽在减重的同时，也将会带来护肝的直接获益，如调节肝脏糖脂代谢、减少肝脏脂肪含量等。 2024年9月，信达以口头报告的形式披露了该产品在中国2型糖尿病受试者开展的3期临床研究（DREAMS-2）的主要研究结果。数据显示，玛仕度肽降糖疗效、减重和HbA1c/体重复合达标率均优效于度拉糖肽。此外，玛仕度肽在空腹血糖、餐后血糖、腰围、血压、血脂、血尿酸和转氨酶等指标上均展现出显著且有临床意义的改善。 此外，玛仕度肽首个减重3期临床GLORY-1研究结果显示，玛仕度肽6mg组第48周有81.6%受试者体重降幅5%，4mg组为71.6%；6mg组近半数体重降幅15%。据悉，玛仕度肽将在2025年上市，降糖/减重领域又将会迎来新的竞争格局。 替妥尤单抗是信达在非肿瘤领域另有一款即将上市的产品，用于治疗甲状腺眼病。而在眼科领域，信达还有多款在研产品，其中，抗VEGF/补体双靶点药物 IBI302的临床3期研究已经启动，治疗新生血管性年龄相关性黄斑病变。 在肿瘤领域，信达有一款全球首创PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白在研产品IBI363。2024年信达相继披露了该产品单药用于晚期非小细胞肺癌，以及联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌的临床数据。 君实： 继续探索特瑞普利联合BTLA单抗疗法 凭借特瑞普利单抗的销售表现，君实在2024年前三季度实现营收12.71亿元，同比增长29%。特瑞普利单抗国内销售收入10.68亿元，同比增长60%。去年11月，特瑞普利单抗新增四项适应症纳入医保。该产品在国内获批的10个适应症已全部纳入国家医保目录，是目录中唯一用于黑色素瘤、非小细胞肺癌围手术期、肾癌和三阴性乳腺癌治疗的抗PD-1单抗。 目前，君实正在搭建肿瘤、自免、代谢、神经系统、感染等多领域管线。tifcemalimab（TAB004/JS004）是公司自主研发的全球首个进入临床开发阶段的抗肿瘤重组人源化抗BTLA单抗。目前，tifcemalimab的国际多中心3期临床已完成中美欧日四地的首例受试者入组，并有多项联合特瑞普利单抗的临床研究正在中国和美国同步开展中，覆盖多个瘤种。 在2024年世界肺癌大会（WCLC）上，君实公布tifcemalimab联合特瑞普利单抗用于难治性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的最新临床证据。 这项多中心、两队列、开放标签的I/II期临床研究旨在晚期肺癌患者中评估tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗的安全性和抗肿瘤活性。其中队列1纳入既往标准治疗失败的转移或复发性非小细胞肺癌患者，队列2纳入标准治疗失败的难治性ES-SCLC患者，分别接受tifcemalimab（200mg，iv，Q3W）联合特瑞普利单抗（240mg，iv，Q3W）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 报告显示，tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗难治性ES-SCLC具有良好的抗肿瘤活性和耐受性，ORR达35.0%，DCR为55.0%，中位PFS为2.8个月，中位OS达12.3个月。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2313期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

预期2025年底前冲刺盈利，2028年手握15款商业化产品、贡献20亿美元收入，即将挺入中国Biotech“盈利俱乐部”的再鼎医药，做对了什么？ 1月15日，再鼎医药创始人、董事长兼首席执行官杜莹在第43届摩根大通医疗健康年会（以下简称JPM大会）宣布了公司接下来的两大预期：一，再鼎医药已经站在业绩新拐点，即将在2025年底前实现盈利；二，到2028年，再鼎医药将手握15个商业化产品，攀登20亿美元营收高峰。 在这些目标的加持下，再鼎医药距离“全球领先的生物制药公司”的目标也将更进一步。 无疑，作为少数敢于公开盈利预期的中国Biotech，再鼎医药的“野心”引发行业内的广泛关注。人们不禁试图从杜莹的演讲中探寻答案：再鼎医药的盈利之路究竟有何独特之处？在创新药研发充满挑战的环境中，它是如何跨越逆境与低谷，精心勾勒盈利规划，并以坚定步伐向着目标全力冲刺？ 01 营收增长飞速，盈利拐点将至 对于再鼎医药来说，今年的JPM大会只是其一年中所参加的无数场国际行业会议中的一场。但本次却带来了一个非常明确的信号和目标——2025年底前将实现盈利。 在2024年前九个月，公司总收入达2.89亿美元，同比劲增44%，经营亏损则同比收窄14%至-1.52亿美元。这一成绩不仅展现了再鼎医药稳健的发展态势，更意味着其朝着盈利目标迈出了坚实一步。 事实上，对于绝大多数中国Biotech而言，回答盈利问题并非易事。一方面，以新药研发为核心任务的Biotech，在研发投入上，短时间内很难仅靠产品销售实现收支平衡；另一方面，目前多数能在短期内实现盈利的Biotech，主要是依靠首付款或里程碑款项。但怎样让盈利可持续，仍然是难以回答的问题。 然而，创新药产业是我国迈向新兴产业升级的关键一步。对于中国制药企业而言，要想在全球舞台上站稳脚跟，自我造血实现盈利是必经之路。 作为头部Biotech，何时盈利也是再鼎无法回避的问题。某种程度上，再鼎能否实现、如何实现、何时实现，都为中国创新药行业的大部队指引着方向。因此，盈利问题对于再鼎来说，已经不是一道选择题，而是一道不得不做的主观题。 （图片来源：再鼎医药43届JP Morgan大会演示材料） 向全球制药行业揭开再鼎医药作为一家中国Biotech可持续盈利的独特秘诀，就是本次杜莹在JPM大会上演讲的主要任务之一。 在再鼎医药的规划中，公司正站在企业成长新10年的拐点： 将以商业化产品为强劲引擎，驱动收入一路飙升，冲刺盈利目标。 全力开启大单品时代，在未来的上市管线布局中推出更多重磅产品。 随着自研能力步入成熟期，再鼎的管线布局将焕然一新，呈现出自研与引进齐头并进、深耕市场规模蓝海产品的全新格局。 借此，再鼎医药的商业化也将实现从“有”到“强”的精彩飞跃。 02 商业化大单品在握，开启规模化增长 再鼎医药在国际舞台公开披露盈利目标的底气，则来源于公司已经取得的商业化成绩，根植蓝海市场的大单品屡获里程碑成果，以及逐渐崭露头角的自研管线加持。 再鼎目前的八款商业化产品是其在年底前实现盈利的基础。 根据再鼎医药三季度财报，前九个月取得了2.89亿美元的产品销售总额，同比增长达44%。其中，卫伟迦（艾加莫德α注射液）、纽再乐（注射用甲苯磺酸奥马环素）、擎乐（瑞派替尼片）带来了主要驱动力，销售额增速皆超50%。 再鼎医药的商业化大单品战略，其实早在艾加莫德获批上市之时，便已精准锚定。 艾加莫德的研发成果在全球自身免疫领域都具有划时代的深远意义。作为FcRn拮抗剂的First-in-class产品，它不仅打破了全身型重症肌无力（gMG）和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）患者无药可用的困境，还展现出强大的适应症拓展潜力。 （图片来源：再鼎医药43届JP Morgan大会演示材料） 市场销售数据是其卓越疗效和商业价值的有力见证。 艾加莫德于2021年成功叩开美国FDA的大门，首次获批上市。在第二个完整销售年度（2023 年），销售额便已强势突破10亿美元“重磅炸弹”大关。在国内市场，艾加莫德同样续写传奇，自2023年获批上市后，迅速完成医保目录准入，2024年前三季度销售额更是飙升至6360万美元，展现出惊人的市场爆发力。 据悉，艾加莫德还在开发的狼疮性肾炎、干燥综合征、甲状腺眼病等6项新适应证，其未来患者数量将是目前两个适应证的20倍。 然而，再鼎医药深刻认识到，在竞争白热化的制药行业里，仅靠一款大单品的成功，难以构建起企业长期可持续发展的坚实根基，实现高收入的持续增长。因此，公司在产品布局上持续谋篇布局。 2025 年，再鼎医药将迎来两款重磅产品上市申请的关键节点 ——KarXT 和贝玛妥珠单抗。其中，KarXT作为全球70年来首个获FDA批准、具备全新作用机制的精神分裂症治疗药物，有望重塑精神分裂症的治疗格局。全球知名分析机构Evaluate更是将KarXT列为2030年前十大最具价值的管线之一，预计其年销售额有望达到31亿美元。 贝玛妥珠单抗同样潜力巨大，凭借其出色的临床数据，有望成为 FGFR2b 靶向治疗的一线胃癌新的标准治疗方案，为胃癌患者开辟全新的治疗路径。 除了聚焦新品上市的战略规划，再鼎医药还高度重视资源的深度整合与持续拓展。 就在上周，再鼎医药再次迈出战略性步伐，宣布引入Vertex（福泰制药）的Povetacicept。这款药物作为潜在同类最优的BAFF/APRIL双重拮抗剂，在IgA肾病领域展现出广阔的市场前景，蕴含着巨大的商业潜力。未来，它有望与艾加莫徳形成强大的协同效应，在免疫领域开疆拓土，进一步夯实再鼎医药在全球制药市场的地位，为企业的长远发展注入源源不断的动力。 03 深耕全球管线，筑牢发展根基 事实上，自2015年我国创新药加速审评审批以来，License-in模式作为一种快速弥合新药研发速度与临床需求，填补临床空白的“快创新”模式，一直饱受争议。核心症结在于：License-in模式的创新药企，其新药研发能力能否在临床转化中培养起来？ 这一问题的答案，其实也是再鼎医药能够脱颖而出的关键所在。在过去10年的发展过程中，再鼎医药通过不断的合作“练兵”，实现了从临床执行到临床设计、开发、执行全系统能力的整体提升。例如在艾加莫德的开发中，再鼎医药正在国内探索针对狼疮性肾炎适应症，一旦探索获得验证，将和合作方argenx共同开辟全新的全球临床研究。 更重要的是，再鼎医药在长期发展进程中积累的深厚临床开发能力与高效执行体系，为自研管线的搭建筑牢了稳固根基：虽然是数量上的“从0到1”，但在能力上却是“从1到10”。 目前，再鼎医药已经拥有一款DLL3 ADC ZL-1310处于临床开发阶段；还有多款自研产品正蓬勃发展，包括IL-13/IL-31双特异性抗体（bsAb）、ROR1 ADC和LRRC15 ADC均处于新药临床研究申请（IND）阶段。 值得一提的是，再鼎医药正在开发的DLL3 ADC ZL-1310具有成为全球同类最佳/同类首创的潜力。要知道，在DLL3靶点赛道，全球目前仅有一款来自安进的DLL3双抗获批上市。再鼎的ZL-1310是全球范围内除了艾伯维的Rova-T（已终止研发）外，全球首个取得初步临床数据的DLL3 ADC管线。 （图片来源：再鼎医药43届JP Morgan大会演示材料） ZL-1310治疗小细胞肺癌的全球1a期临床研究数据显示，19位结果可评估患者ORR达到74%，在脑转移患者中取得了100% ORR；在安全性方面，所有剂量水平下均具有良好的耐受性。 DLL3靶点的潜力也不止于小细胞肺癌。通常来讲，小细胞肺癌的发生进展与Notch信号通路密切相关，该通路调节许多正常发育所必需的基本过程，其失活突变可以诱导非神经内分泌肿瘤细胞或肿瘤前体细胞神经内分泌分化。而DLL3则是Notch信号通路的唯一抑制性配体。 因此，再鼎医药也为ZL-1310谋划了清晰的突破性道路，从小细胞肺癌的二线治疗逐步向一线拓展，并于2025年开启针对其他神经内分泌肿瘤的全球临床研发。据悉，最快在2027年，ZL-1310有望成为再鼎首个获得批准并实现商业化的全球权利管线。 再鼎的DLL3 ADC也已经从侧面被证明其未来商业化潜力。来自信达和恒瑞的同靶点ADC产品分别在2024年12月和今年1月达成了BD交易，二者的总金额都达到了约10亿美元。 此外，在2025年，再鼎还将推进三款自研管线IL-13/IL-31双抗ZL-1503、ROR1 ADC ZL-6301、LRRC15 ADC ZL-6201进入全球1期临床研究阶段。 随着新10年的开篇，再鼎医药已经走到又一个重要的发展拐点上。再鼎医药的故事，并非一场急于求成的冒险，也不局限于短期逐利的旅程。其最值得称道之处，正是在于其在波澜壮阔的时代浪潮中，展现出的非凡洞察力与卓越的战略眼光。公司精准地捕捉到行业发展的关键节点与有利契机，将自研与引进巧妙结合，从早期研发、临床试验到商业化运营全方位为行业提供了创新药企业从国内走向全球的成功路径与实践指南。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝