Cabotegravir sodium

纳米晶体与纳米混悬剂：从经典制剂到先进药物递送系统 制剂前沿 | 制剂情报站 | Drug Delivery and Translational Research (2024) 📋 文章导读 纳米晶体（Nanocrystals）与纳米混悬剂（Nanosuspensions）作为克服难溶性药物制剂挑战的可行策略，已从经典的口服片剂拓展至水凝胶、微针、微粒甚至功能化脂质体等多元递送平台。本文系统梳理该领域的最新进展、挑战与机遇，并以伊曲康唑纳米混悬剂-水凝胶制剂为案例进行实证分析，同时批判性审视纳米晶体制剂的临床转化历史与现状，为下一代纳米晶体制剂的开发提供全景式参考。一、引言：纳米晶体技术的战略价值 在全球在研药物管线中，超过90%的新药候选分子存在溶解度极低的问题，其中相当比例属于生物药剂学分类系统（BCS）II类或IV类药物。这一严峻现实迫使制剂科学家不断寻求创新的增溶策略——从成盐、共晶形成到环糊精包合，而纳米晶体（Nanocrystals）与纳米混悬剂（Nanosuspensions）技术的崛起，为难溶性药物制剂开发提供了极具前景的替代方案。 纳米晶体是指粒径降至微米尺度以下的结晶态药物，而纳米混悬剂则是指结晶、半结晶或无定形药物在水性介质中形成的纳米级混悬体系。这两类系统主要通过两种路径获得：自上而下法（Top-Down Approach）——通过湿法研磨或高压均质技术减小大晶体尺寸；以及自下而上法（Bottom-Up Approach）——主要通过结晶或喷雾干燥使溶解的分子再沉淀。这些技术的显著优势在于其极高的比表面积，根据Noyes-Whitney方程，这有利于更快的溶出速率；此外，根据Freundlich-Ostwald关系，还能提高饱和浓度。结合极高的载药量和纳米级粒径分布，这些特性共同推动了纳米晶体技术在制剂开发中的广泛应用。图1｜纳米晶体和纳米混悬剂的最新制剂与递送系统示意图（按给药途径配色）。(A) 纳米混悬剂、(B) 片剂、(C) 水凝胶、(D) 微针、(E) 微粒、(F) 包衣纳米晶体和脂质体。眼部给药包含在本图的主题给药途径中；纳米混悬剂过去也曾用于肺部给药。（图源：Biorender绘制） 过去二十余年，制剂科学家主要致力于改善难溶性药物的口服生物利用度。文献中充斥着大量关于这一应用的研究报告，尤其侧重于纳米晶体的制剂方法和固态表征。然而，当前该领域正涌现出超越传统口服途径的探索热潮，不仅涉及其他给药途径，还包括寻求改善现有疗效不足治疗的替代策略。纳米晶体或纳米混悬剂实际上是一个认知度较低但极具通用性的平台技术。 本文旨在提供一份最新、全面且跨学科的综述，涵盖纳米晶体技术在不同应用中的部分最新进展。我们特别首次重点关注纳米晶体在不同药物递送系统中的整合，范围从经典的纳米混悬剂或片剂制剂，到新型微针或靶向纳米晶体。为了进一步说明这些方法的潜力及其技术细节，本文纳入了一个具有信息性的原创案例研究，涉及难溶性药物伊曲康唑的纳米混悬剂-水凝胶制剂的开发与表征。最后，本文批判性回顾了该技术的历史与当前临床前景，为即将到来的新一代纳米晶体制剂照亮前行之路。 💡 制剂前沿提示：对于制剂研发人员，纳米晶体的核心优势可归纳为"三高一低"：高比表面积（Noyes-Whitney方程）、高饱和浓度（Ostwald-Freundlich关系）、高载药量（接近100%）、低给药体积。这四大特性使得纳米晶体技术在注射剂开发中尤其具有战略价值——可在极小体积内实现高剂量给药，同时提高溶解度和生物利用度。二、纳米晶体与纳米混悬剂：制剂科学基础2.1 纳米晶体的定义与分类 术语"纳米晶体"（Nanocrystals）与"纳米混悬剂"（Nanosuspensions）在学术文献中常被交替使用，但二者存在微妙差异。纳米晶体特指粒径低于1 μm的结晶态药物粒子，具有明确的晶格结构和特征性X射线衍射（XRD）图谱。纳米混悬剂则是指以水性介质为分散相的纳米级药物混悬体系，其中的药物可以呈结晶态、半结晶态甚至无定形态。从监管角度看，纳米混悬剂作为"药物产品"而非"辅料"进行审评，这一属性使其在上市申报中具有独特的监管路径。 根据制备原理的差异，纳米晶体技术可分为两大阵营：（1）自上而下法：以湿法介质研磨（Wet Milling）和高压均质（High-Pressure Homogenization）为代表，通过机械力将大颗粒"破碎"至纳米尺度。这一路线工艺成熟、可放大性好，是目前工业化生产的主流选择。（2）自下而上法：利用溶剂-抗溶剂沉淀、超临界流体技术或喷雾干燥使药物分子重新结晶至纳米尺度。这一路线可精确控制晶型与粒径分布，但可能涉及有机溶剂的使用和较为复杂的工艺控制。2.2 稳定化机制：表面活性剂与空间位阻 粒径减小至纳米尺度后，系统因新增大量界面而处于热力学不稳定状态。根据Gibbs自由能公式，这些粒子倾向于通过团聚（Agglomeration）来降低总能量。因此，在纳米晶体或纳米混悬剂的制备过程中，必须加入表面活性剂和/或稳定剂以避免这一现象，同时改善粒子在分散介质中的润湿性能。常用的稳定剂包括泊洛沙姆（Poloxamer，如Poloxamer 188、407）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、脱氧胆酸钠、卵磷脂以及羟丙基甲基纤维素（HPMC）等。 稳定机制主要依赖于空间位阻效应（Steric Hindrance）和静电排斥效应（Electrostatic Repulsion）。表面活性剂吸附于纳米晶体表面形成保护层，防止粒子间的范德华引力导致团聚。选择稳定剂时需综合考虑其HLB值、临界胶束浓度（CMC）、与药物的相容性以及 regulatory 可接受性（是否为IG或GRAS级别化合物）。在胃肠外给药制剂中，稳定剂的选择还需额外考量内毒素控制、无菌保证以及注射部位耐受性等关键质量属性。2.3 纳米晶体的理化表征挑战 纳米晶体的质量控制面临独特的表征挑战。传统溶出度测试方法（如桨法、转篮法）可能无法准确反映纳米晶体的体外释放行为，因为其极高的溶解速率常导致溶出介质在极短时间内即达到饱和。为此，研究者开发了基于膜吸附、流速控制或连续稀释的创新溶出方法。粒子粒径及其分布是纳米晶体产品的关键质量属性（CQA），需采用激光衍射（Laser Diffraction）和动态光散射（Dynamic Light Scattering, DLS）进行多重验证。 固态表征同样至关重要。纳米晶体在制备过程中可能因机械力作用而发生晶型转变或部分无定形化，这将直接影响药物的溶解度、稳定性及生物利用度。差示扫描量热法（DSC）、X射线粉末衍射（XRPD）和傅里叶变换红外光谱（FT-IR）是监测晶型稳定性的标准工具。此外，Zeta电位测量对于评估纳米混悬剂的胶体稳定性具有重要价值——通常认为|Zeta电位| > 30 mV时，静电排斥足以维持稳定的纳米混悬剂体系。三、纳米晶体的多元递送系统3.1 纳米混悬剂与片剂：经典口服路线 纳米混悬剂（Nanosuspensions）代表了这一技术领域最常见、最简单、最具代表性的先驱制剂形式（图1A）。它们可以通过湿法研磨直接获得，甚至 practically ready to use，因为药物通常悬浮于水性载体中。这一过程产生的粒径减小形成了一个热力学不稳定系统——新增的界面导致粒子倾向于通过团聚来最小化其总能量（即Gibbs自由能）。因此，必须加入表面活性剂和/或稳定剂以避免这一现象，同时改善粒子在载体中的润湿性能。 近期该领域的一个研究案例由Paredes等人于2020年报告。他们旨在通过湿法研磨和喷雾干燥技术开发泊洛沙姆188稳定化的里科苯达唑（Ricobendazole）纳米晶体，用于治疗蠕虫病。在此案例中，与作为对照的里科苯达唑和泊洛沙姆188的物理混合物相比，未观察到溶出速率的改善。然而，其再分散的纳米晶体在犬类中显示出更高的口服生物利用度。与微粉化药物相比，观察到更高的血浆最大浓度（Cmax）和1.9倍的AUC0−∞增加。作者认为纳米晶体更佳的体内表现归因于药物更高的比表面积，从而提高了饱和浓度。 过去十年中，关于纳米混悬剂的研究探索了多种给药途径，包括口服、眼部（角膜对纳米级药物粒子具有渗透性）、鼻腔、局部、关节内、肌肉注射甚至吸入途径。以角膜为例，Baba等人设计了一种氟米龙（Fluorometholone）纳米混悬剂-滴眼液制剂来治疗角膜结膜炎。他们获得了约200 nm的矩形纳米晶体，在10°C下可稳定保存6个月。与微粉化粒子混悬剂相比，兔眼房水中的渗透和代谢在120分钟后提高了2至6倍。 将纳米晶体纳入片剂和胶囊是水性纳米混悬剂的替代经典策略（图1B）。事实上，目前市场上的大多数纳米晶体都被制剂化为片剂。如本文最后一节所述，它们在2000年代早期崭露头角，旨在改善难溶性药物的口服生物利用度。然而，近期关于含纳米晶体片剂制剂的已发表研究寥寥无几。在一项此类研究中，Naguib等人开发了含有氟班色林（Flibanserin）纳米晶体的舌下片剂，用于治疗绝经前女性性欲低下障碍。该药物的低水溶性众所周知，因此口服生物利用度较低。约450 nm的冻干纳米晶体提供的饱和溶解度比纯药物高出5倍。优化的舌下片剂在约36秒内部崩解，随后在兔体内进行了测试。计算得出的药代动力学参数显示，AUC0−∞增加了2倍，生物利用度得以增强。这些结果归因于氟班色林纳米晶体减小的粒径，以及片剂中所含硼酸所产生的酸性微环境。 总体而言，这些研究证明了纳米晶体混悬剂通过不同给药途径应用的通用性。它们可以通过快速直接的方法轻松制剂化，以预防溶解度问题。含有干燥纳米晶体的片剂是口服给药的可行选择。尽管压片可能具有成本效益，但转化为固体产品需要干燥步骤，如冻干、喷雾干燥或压片前的制粒。这些程序通常需要使用其他赋形剂，如冷冻保护剂或基质成型剂，应仔细选择以避免在压制过程中与纳米晶体发生潜在相互作用或干扰。最终，这可能导致不可逆团聚的风险更高，从而限制片剂中纳米晶体的有效比例。这阻碍了纳米晶体在胃肠道中的再分散和随后的溶出，降低了其优势。 表1｜已上市的纳米晶体与纳米混悬剂制剂 商品名（药物-公司） 剂型 适应症 批准年份 Verelan PM®（维拉帕米） 片剂 高血压 1998 Gris-Peg®（灰黄霉素） 片剂 真菌感染 1998 Azopt®（布林唑胺） 眼科混悬剂 青光眼 1998 Rapamune®（西罗莫司） 片剂 免疫抑制 2000 Avinza®（硫酸吗啡） 胶囊 慢性疼痛 2002 Emend®（阿瑞匹坦） 胶囊 化疗恶心 2003 TriCor®（非诺贝特） 片剂 高胆固醇血症 2004 Invega®（帕利哌酮棕榈酸酯） 片剂/注射剂（肌注） 精神分裂症 2006/2009 Ryanodex®（丹曲林钠） 注射剂（静注） 恶性高热 2014 Cabenuva®（卡博特韦/利匹韦林） 注射剂（肌注） HIV-1感染 2022 注：部分作者也将羟基磷灰石纳米晶体和紫杉醇-白蛋白纳米颗粒纳入统计。本表更新自参考文献[32, 86, 92]。3.2 纳米晶体负载水凝胶：局部与胃肠外递送的新前沿 水凝胶是由交联亲水性聚合物链组织在三维矩阵网络中并嵌入水的体系。纳米晶体可以轻松嵌入这些基质支架中（图1C）。含纳米晶体的水凝胶可以设计来改善特定特征，如生物粘附性、可调节的黏度，甚至控制释放。这提供了极高的通用性，并允许在皮肤、毛囊、眼睛、鼻腔和胃肠外注射等部位的局部给药。结合更快的溶出速率和更大的浓度梯度，药物通过目标组织的扩散可以通过增强的药物渗透和延长滞留来实现。 可能正是出于这些原因，含纳米晶体的水凝胶已成为近年来报告最多的药物递送系统之一。在一项此类研究中，设计了一种用于皮肤递送的延长释放纳米晶体凝胶制剂，专门靶向毛囊。姜黄素纳米晶体被选为模型药物，被纳入多达14种不同的具有不同黏度和亲脂性值的凝胶中。然而，在离体猪耳模型中测试时，这并未影响纳米晶体对毛囊的渗透。作者认为按摩降低了凝胶的黏度，共享相同的剪切稀化流动行为。尽管如此，将纳米晶体嵌入水凝胶中促进了应用、在组织上的粘附，并增加了制剂的滞留时间。 原位成型水凝胶目前在领域中正获得相关性。它们可以轻松以半固体/液体形式在室温下给药，随后在体温下增加黏度，以提供更长的滞留时间甚至特定功能，如关节润滑/黏弹补充。Tomić等人旨在通过制剂化装载在杂交泊洛沙姆/透明质酸原位成型水凝胶中的壬二酸（Azelaic Acid）纳米晶体，来改善局部痤疮治疗的疗效和安全性。该研究小组对轻至中度寻常痤疮患者进行了双盲、随机对照研究，将含10%载药量的水凝胶与含有20%活性药物成分的市售乳膏进行比较。尽管如此，他们的制剂在每日治疗8周后显示出更好的疗效和安全性，痤疮相关炎症和非炎症病变显著减少。 在另一项研究中，通过聚多巴胺包衣对多西他赛（Docetaxel）纳米晶体表面进行TAT（反式激活因子）肽功能化，实现了原位成型纳米晶体-水凝胶制剂用于宫颈癌治疗。TAT包衣纳米晶体本身在体外显示出比聚乙二醇化纳米晶体更高的宫颈癌细胞摄取和生长抑制。更重要的是，在载有多西他赛黏膜渗透的离体和体内小鼠阴道滞留中观察到延长效应。当该纳米混悬剂被装载入透明质酸水凝胶时（图3F），我们能够定制制剂的药物释放曲线。例如，原生纳米混悬剂的突释现象不再被观察到（图3G，蓝色曲线）。最终，两种纳米混悬剂制剂在24小时定量的伊曲康唑浓度与初始化合物相比显著提高（分别为4.6/4.7 vs. 3.1 µg/mL）。 💡 制剂前沿提示：对于皮肤科和局部给药研发人员，纳米晶体-水凝胶系统结合了"纳米晶体的高溶解度/高溶出速率"与"水凝胶的延长滞留/控释"双重优势。尤其在毛囊靶向、痤疮治疗、关节内递送等场景中，这一组合策略展现出超越传统半固体制剂的临床潜力。制剂设计时需注意：凝胶的流变学特性（黏度、剪切稀化指数）会直接影响纳米晶体的皮肤渗透深度和毛囊靶向效率。3.3 微针介导的纳米晶体递送：透皮给药的范式转变 纳米晶体的局部应用已被证明是有效的，且相对容易制剂化，如前一节所示。然而，使用半固体药物形式或贴片仍存在一些局限性，主要归因于皮肤渗透性低和需要频繁给药。这导致了对新型递送系统的研究，旨在增加药物渗透和持续释放。其中，微针（Microneedles）因其微创给药、高靶向性以及纳入难溶性药物的能力而获得了研究人员的关注。微针或微阵列贴片是用于透皮递送活性化合物的微米级尖刺（图1D）。它们可以通过在皮肤中形成微米级孔隙来穿透并绕过角质层，将药物直接递送到真皮组织。 此外，药物包衣、中空和水凝胶成型微针由交联聚合物组成，可以在与组织间液接触时溶胀，在现场形成药物储库。可溶解微针由生物相容性聚合物基质（通常是糖类、天然或合成聚合物）组成，其中难溶性药物可以轻松分散。Vora及其同事是首先将维生素D3纳入可溶解微针的研究者。首先，他们使用超声沉淀法获得纳米混悬剂。然后将该纳米混悬剂与高分子量聚乙烯吡咯烷酮溶液混合以获得凝胶，并将其填充入激光工程的模具中以形成微阵列。使用Franz扩散池的体外研究表明，与不含微针的贴片相比，微针释放的维生素D3量显著高出6.8倍。 在近期另一项研究中，抗逆转录病毒纳米晶体被载入中空微针递送系统。利匹韦林（Rilpivirine，第二代非核苷类逆转录酶抑制剂）和整合酶抑制剂卡博特韦（Cabotegravir）的纳米晶体被分别载入独立的微针系统中，用于治疗HIV（人类免疫缺陷病毒）相关神经认知障碍。两类纳米晶体均通过湿法研磨获得，然后冻干、重悬于水中，最终纳入600 μm中空微针阵列。该制剂在猪皮肤和随后通过真皮注射垫给予大鼠时进行了离体测试。与口服对照给药相比，结果表明两种药物在4周后均能成功递送至大脑，且具有更高的AUC和Cmax值。此外，利匹韦林向大脑的递送具有治疗学意义，因为在4周后达到了逆转录酶90%抑制所需的药物浓度（IC90）。 上述研究例证了将纳米晶体与不同类型微针递送系统相结合的潜力。尽管该领域迄今为止探索甚少，但这些制剂可以改善高剂量活性化合物的透皮递送。此外，其他给药途径也可以从含纳米晶体的微针系统中受益，以改善药物渗透和持续释放。事实上，微针介导的微创眼内递送的最新研究已显示出有希望的结果。该技术也有望提高治疗效果和患者依从性。即使可放大性潜力仍不明确，该技术可能使难溶性药物能够递送至传统局部制剂无法到达的组织。3.4 纳米晶体-聚合物微粒：长效局部递送系统 患有慢性疾病的患者通常需要终身或长期随访治疗。依从性可能不完整，这会影响临床结果。将纳米晶体整合入聚合物疏水性微粒或微球中（图1E）可以提供额外的生物可降解固体壳，以调节和延长释放动力学。这也可以产生可注射的制剂，从而在现场提供长期药物/纳米晶体释放，减少给药频率。图2｜(A) 喷雾干燥器示意图及纳米晶体（NCs）载入聚合物微粒（MPs）的制剂流程。简言之，含有溶解于有机溶剂中的聚合物聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）以及处于混悬状态纳米晶体的进料溶液被喷入预热室中。溶剂从液滴中蒸发导致NC-MP形成和收集。(B) 我们研究小组正在研究的此类微粒横截面扫描电镜代表性显微照片。放大倍率为×10,000。更多关于制剂方法和样品制备的详情请访问[64] 渐进性软骨变性和慢性炎症是与膝骨关节炎相关的两个因素。目前的治疗方法效率低下，或由于关节间隙中清除迅速而需要频繁的关节内药物注射。基于这一前提，我们研究小组提议将疏水性聚合物微粒的特性与纳米晶体技术相结合，以获得用于长期局部释放的高载药量制剂。在Maudens等人的一篇论文中，对极难溶且促进关节软骨再生的药物kartogenin进行了湿法研磨。获得的320 nm纳米晶体随后通过喷雾干燥被嵌入10–20 μm的聚（DL-丙交酯）微粒中。该制剂显示出延长释放曲线，3个月内有62%的kartogenin释放。在骨关节炎小鼠中的体内研究表明，与游离kartogenin相比，具有更高的软骨再生活动。 在类似研究中，塞来昔布（Celecoxib）纳米晶体被嵌入聚（DL-丙交酯）微粒中以治疗与骨关节炎相关的慢性炎症。值得注意的是，对于难溶性药物（即塞来昔布），获得了50% w/w的极高载药量和超过80%的包封效率。尽管高载药量通常与快速释放相关，但在本案例中，观察到超过3个月的延长双相体外药物释放。该制剂方法中的载药量不受药物在喷雾干燥进料溶液中溶解度的限制，因为药物主要以纳米混悬剂形式载入。延长药物释放达数月受到纳米晶体比表面积和溶解度（而非微粒聚合物类型，后者是药物溶解在基质中时的情况）的高度影响。 我们研究小组最近与Galapagos NV（比利时梅赫伦）合作，实施了图2A所示的制剂流程，用于封装GLPG0555。该类型颗粒的横截面显微照片也如图2B所示。这种组合技术（湿法研磨 + 喷雾干燥）首次实现了将纳米晶体封装入微粒系统以用于胃肠外（如关节内）给药。这两种工艺均可放大，可用于将大量难溶性药物的载荷封装入持续释放制剂中。此外，喷雾干燥技术允许定制可重悬和可注射粉末的特性。例如，约10–20 μm的粒径被认为可以减缓药物纳米晶体向体循环室的清除或过滤。综上所述，这些方法可以降低注射体积，这对于非静脉（IV）胃肠外给药至关重要。出于这些原因，该技术平台应在未来探索用于其他非IV胃肠外给药，如眼内递送。 💡 制剂前沿提示：对于长效注射剂（LAI）研发人员，纳米晶体-微粒复合系统代表了一种极具前景的"两阶段控释"策略：纳米晶体提供第一阶段的快速溶出/高饱和度，聚合物微粒提供第二阶段的持续释放。3.5 脂质体与表面工程纳米晶体：靶向与隐身 近年来纳米技术的进步也使得对药物纳米晶体进行工程化改造以改善其治疗指数成为可能。这在系统暴露常伴随严重不良反应的疾病（如癌症治疗）中至关重要。一些研究最近调查了将纳米晶体纳入脂质体的可能性（图1F）。药物纳米晶体可以在脂质层内被纳入或原位形成。Li等人开发了用于口服递送的环丙沙星原位形成纳米晶体脂质体。在此案例中，药物在冻融步骤后在囊泡内沉淀。脂质体在体外的释放曲线由药物的固态决定，在非消化条件下呈现稳定释放行为，随后在模拟肠液介质中增加。 脂质体表面也可以被功能化以提供特定的配体介导靶向效应。或者，在另一项研究中提出了一种用于疏水性抗肿瘤药物的靶向脂质体递送系统模型的两步法。纳米晶体首先通过湿法球磨技术获得，然后被纳入PEG化和叶酸功能化的脂质体中。这些脂质体显示出增强的胶体稳定性，载药量高达20%。在K56异种移植小鼠中的体内研究表明，与游离纳米晶体或非靶向脂质体相比，胃肠外给药后具有更高的肿瘤靶向/累积。 纳米晶体的包衣或修饰正获得相关性，特别是在癌症治疗和生物成像领域。这些方法之一包括用不同化合物（如蛋白质或PEG）接枝纳米晶体表面。这通常旨在通过减少非特异性蛋白质吸附和吞噬作用来改善静脉给药后的药物生物利用度和生物相容性。Park等人在2017年发表了一项使用白蛋白包衣紫杉醇纳米晶体以改善实体瘤治疗结果的研究。这些作者通过在各种含表面活性剂介质中结晶来制剂化紫杉醇纳米晶体。用泊洛沙姆407稳定化的制剂显示出最小的尺寸和棒状形态，被认为可以逃避巨噬细胞摄取。然后，通过将纳米晶体与白蛋白在室温下孵育24小时，然后进行离心以去除过量未吸附的蛋白质，来进行纳米晶体表面包衣。 与市售白蛋白结合紫杉醇Abraxane®相比，在相当于15 mg/kg的剂量下，该制剂在携带皮下黑色素瘤的小鼠模型测试中显示出更高的抗肿瘤疗效。这些结果与更高的紫杉醇肿瘤累积相关（27.4 µg/g vs. Abraxane®的13.8 µg/g）。在最近的一项研究中，聚多巴胺包衣紫杉醇-PEG纳米晶体被分散在电纺纳米纤维中。这种创新的纳米晶-纳米纤维植入装置在小鼠子宫颈阴道肿瘤模型中显示出改善的抗肿瘤疗效，同时具有延长的阴道滞留、更高的跨黏液渗透性和最小的黏膜刺激。 纳米晶体最初并非专门设计用于通过表面工程增加药物靶向性或具有隐身特性。然而，纳米技术的同步进步使得如今可以赋予纳米晶体这些特征，这归功于它们自身的通用性和可加工性。尽管增加了制造复杂性，但脂质体中纳米晶体的开发也可能解决经典纳米晶体制剂中报告/观察到的一些稳定性和生物相容性限制。在这个意义上，阐明它们在脂质体内的定位、物理状态是值得鼓励的。例如，著名的抗癌纳米药物Doxil®据报道在脂质体内显示稳定的重结晶阿霉素。所有这些升级可能促使纳米晶体安全有效的胃肠外给药得以巩固，这也可以应用于其他情况，如眼部递送。四、案例研究：伊曲康唑纳米混悬剂的开发与表征图3｜湿法研磨伊曲康唑（ITRA）的表征。(A) 通过激光衍射获得的按比表面积权重分布的粒径分布代表性图。(B) 通过动态光散射测量的ITRA纳米混悬剂（NS）按强度分布的粒子群体代表性峰值曲线。(C) 初始化合物的代表性扫描电镜显微照片；(D) 无稳定剂湿法研磨ITRA；(E) 泊洛沙姆407（P407）稳定化ITRA NS；(F) P407稳定化ITRA NS分散在透明质酸（HA）凝胶中。(G) ITRA NS（绿色）、HA凝胶-ITRA NS（蓝色）和初始化合物（红色）的溶出曲线。蓝色和红色曲线根据伪一级释放动力学拟合。所有结果均用均值±标准差（n=3）表示。** p < 0.01 本文纳入了一个信息性实践案例，旨在例证前一节中描述方法的简单性、通用性和技术细节。在此背景下，我们旨在通过制备纳米混悬剂和水凝胶来改善难溶性药物伊曲康唑的治疗前景。伊曲康唑是属于三唑类抗真菌药的模型药物，其水溶性极低（1–4 ng/mL）。这种弱碱性（pKa = 3.7）分子的logP为5.6。因此，市售口服溶液Sporanox®将其增溶在pH 2的浓缩环糊精溶液中。在以下案例研究中，我们旨在通过自上而下法制剂化纳米混悬剂以克服该药物的有限溶解度。 制剂方法：基于先前的经验进行湿法研磨，以获得纳米尺寸范围内的主粒径分布。将伊曲康唑（Parchem, USA）添加到含有稳定剂泊洛沙姆407（Sigma-Aldrich, USA）的2-mL管中，药物-稳定剂w/w比为1/0.1。然后，加入1g的0.5-mm氧化锆珠（Next Advance, USA）和1 mL Milli-Q水。完整序列包括50个循环，每个循环在6,600 rpm下持续70秒。获得的纳米混悬剂也被载入含有1.9 MDa透明质酸（Bloomage Biotech, 中国）的预成型水凝胶中，浓度为2% w/v。简言之，将水性纳米混悬剂添加到凝胶中并轻轻混合，直至获得均匀混合物，最终药物浓度为0.5 mg/mL。 粒径表征：使用Mastersizer 3000（Malvern, UK）激光衍射设备按比表面积测定粒径分布。按强度计的粒子群体分布和表示为平均Z-平均粒径的均值通过动态光散射（Zetasizer Nano ZS Malvern; Malvern Instruments SA, UK）测定。折射率设定为1.33，散射角设为173°。图3A中的激光衍射结果表明，在稳定剂（即泊洛沙姆407）存在的情况下，伊曲康唑的纳米尺寸减小（Dv50: 0.52 μm）成功实现，与先前的报告一致。研磨后，比表面积值比初始化合物增加了100倍（分别为50,610 vs. 445 m2/Kg），如图3A清楚描绘。 形态观察：使用JSM-7001F发射扫描电镜（SEM; JEOL, 日本）可视化粒子形态。样品先前经过溅射镀金，所有显微照片均在15 kV电压下采集。实际上，动态光散射结果表明，该伊曲康唑纳米混悬剂表现出异质性粒子群体，平均流体动力学直径尺寸和分散指数为约630 nm和0.483（图3B）。扫描电镜证实了初始化合物的尺寸减小，如图3C所示。我们可以观察到，在缺乏稳定剂的情况下，即使粒子显示出某种磨损，它们显然呈现团聚（图3D）。相反，图3E中湿法研磨的泊洛沙姆407稳定化伊曲康唑粒子的主群体低于1 μm，与其他技术一致。 体外溶出研究：在HCl 0.1 N溶液（Acros Organics, 比利时）中进行体外溶出研究以提高伊曲康唑的溶解度。混悬剂在37°C、80 rpm的轨道振荡器中以10 µg/mL的浓度孵育。在分配的时间点，每个管在37°C下以4,000 rpm离心5分钟以回收上清液。样品在37°C下以10,000 rpm离心10分钟，然后在定量前使用0.22 μm离心管过滤器过滤。使用Acquity™超高效液相色谱（UHPLC）耦合至光电二极管阵列（PDA）检测器（Waters Corp, USA）进行药物定量。 溶出研究表明，伊曲康唑纳米混悬剂（图3G，绿色）从实验开始就显著提高了纯药物（图3G，红色）的溶出速率曲线。有趣的是，当纳米混悬剂被载入透明质酸水凝胶时（图3F），我们能够定制制剂的药物释放曲线。例如，原生纳米混悬剂的突释现象不再被观察到（图3G，蓝色）。最终，两种纳米混悬剂制剂在24小时定量的伊曲康唑浓度与初始化合物相比显著提高（分别为4.6/4.7 vs. 3.1 µg/mL）。 本案例研究说明了通过湿法研磨（一种简单且可放大的制造工艺），成功开发了具有改善特性的伊曲康唑纳米混悬剂制剂。与第3节的内容一致，我们已经证明纳米混悬剂更高的比表面积转化为更高的溶出速率和溶解度。这与Noyes-Whitney和Ostwald–Freundlich方程一致，结果也与已报告的该装置伊曲康唑溶解度值一致。必须牢记，这种超细粒径也使得直接胃肠外注射成为可能。如第3.2节所见，将这种纳米混悬剂嵌入生物可降解和生物相容性水凝胶基质（透明质酸）中以便控制其释放曲线也很容易。五、历史与现状：纳米晶体制剂的临床转化 在本节开始时，我们评论了纳米晶体技术作为解决难溶性药物问题的有效且利润丰厚的工具的出现在临床上。查看图4A中的历史时间线，先驱超微粉化混悬剂在90年代末开始出现。紧接着，在2000年，FDA批准了第一个"官方"纳米晶体-片剂制剂Rapamune®（西罗莫司）。这标志着如见表1所示的口服给药纳米晶体制剂的"繁荣期"。在接下来的五年中，多达九种产品（现有库的一半）在Elan的Nanocrystal®技术保护伞下与不同合作伙伴获得许可。其中，Emend®（阿瑞匹坦）、Triglide®（非诺贝特）或前述Rapamune®在本年间作为片剂或胶囊进入市场。图4｜纳米晶体制剂：技术现状评估，基于2023年10月对Clinicaltrials.gov和MEDLINE数据库的搜索。更多方法细节请见第2.1节。(A) 纳米晶体和纳米混悬剂制剂领域已上市产品的历史时间线。(B) 按百分比计的治疗适应症（疾病）对应于在临床试验和市场上发现的制剂。(C) 按百分比计的给药途径对应于临床试验和已批准制剂中的制剂方法百分比。(D) 按百分比计的制剂方法对应于已批准和临床试验中的制剂。(E) 2023年临床试验阶段的研究数量和市场上的制剂数量。(F) 药物纳米晶体和纳米混悬剂制剂领域每年的出版物数量 从图4B可以看出，大多数（40%）市场上的和临床试验中的制剂旨在治疗代谢性疾病（高血压、脂质紊乱等）。这可能部分解释了为何口服途径在此占主导地位，如图4C所示。我们必须等到21世纪的第一个十年末才能看到第一个长效纳米晶体注射剂Invega®（帕利哌酮棕榈酸酯）的出现。这种纳米混悬剂制剂的一个有趣属性是，不同的粒径和浓度允许调节从1个月（Sustenna）到4个月（Trinza）的持续释放曲线。这本可以为未来几年纳米混悬剂的市场准入铺平道路，但出乎意料的是，期望值迄今为止已经降温。 为了更好地理解这种突然停滞的原因，我们应该牢记一些见解。首先，Elan的Nanocrystal®技术估计在全球受到100多项专利的保护。这对于中小型公司来说可能负担不起，或者对大型制药集团来说足够有吸引力，因为其管线中仍有大量可溶性药物。在同一时期，2002年"重磅炸弹"Humira®（阿达木单抗）的批准标志着生物制剂的巩固，牺牲了小分子。2008年经济危机的投资背景也没有改善，恰恰当时最后一个纳米晶体制剂（即2009年的Invega®）获得批准。 然而，更重要的是，所谓无定形固体分散体的出现，连同喷雾干燥和热熔挤出的进步，在为难溶性药物的片剂化方面脱颖而出。近年来，Covid-19危机将努力转向串联基因治疗和脂质纳米颗粒的开发。关于法规合规性，无论如何，这应该考虑风险，特别是纳米晶体被金属、陶瓷材料或其他研磨机碎屑污染的风险。这需要仔细评估，特别是在胃肠外给药的情况下。 尽管存在上述挑战，我们仍然注意到正在进行的III期临床试验的缺乏（图4E）。我们只找到了两项对应于用于Covid-19管理的伊维菌素纳米混悬剂鼻腔喷雾剂的研究（NCT04951362）。此外，II期中的许多研究对应于不同抗癌适应症的Panzem®（2-甲氧基雌二醇）纳米晶体胶体分散体。虽然这令人沮丧，但方便记住2023年市场上约有二十种纳米晶体或纳米混悬剂制剂（图4E；表1）。这约占纳米医学市场的25–30%。考虑到全球纳米技术市场规模在2022年达到2100亿美元，并预计在未来10年内翻倍，这并非微不足道。 图4A中的历史时间线表明，这些已上市的纳米晶体也超前于他们的时代。恰恰恰当纳米晶体的所谓"黄金时代"在2009年左右基本结束时，关于纳米医学益处的出版物开始逐步增长，如图4F所示。1995年第一个脂质体纳米药物Doxil®（脂质体阿霉素）的批准从首次报告脂质体结构起花了约30年。然而，需要时间来确认这条曲线将继续呈指数增长还是只是一个短暂趋势。这意味着纳米技术专家如今正在积极地将纳米晶体整合到他们新颖的药物递送系统中，或赋予它们新的角色，如第3节总结的那样；但为什么是现在？ 除其他原因外，因为这项技术相对简单、通用，而且因为当前药物管线中90%面临溶解度问题。载药量也可以非常高（接近100%），导致在更小体积内有更多药物浓度。市售抗癌纳米药物Abraxane®（部分科学家也将其视为纳米混悬剂）成功的很大一部分依赖于仅仅是紫杉醇与白蛋白的结合。尽管如此，我们必须承认我们面前还有大量工作。例如，制剂科学家应探索创新方法来控制压片后纳米晶体的再分散性。必须更好地理解纳米晶体在局部应用时如何渗透和穿透皮下组织和生物屏障。六、挑战与机遇：下一代纳米晶体制剂6.1 稳定性挑战：从晶体生长到位点特异性递送 尽管纳米晶体技术具有显著优势，其实务转化仍面临多重挑战。操作稳定性、长期稳定性和生理稳定性——包括晶体生长和沉淀——是阻碍安全性和操作便利性但也影响疗效的主要障碍之一。在此方向上，制剂科学家经常展示，正如我们在第4节案例研究中做的那样，仅在人工介质或磷酸盐缓冲盐水溶液中的更快溶出速率曲线。这可能并不总能足以在体内随时间达到治疗浓度。 "弹簧降落伞"（Spring Parachute）溶出模型也可以解释这一事件。在此，溶液中的药物峰值浓度（见图3G，绿色）随着稳定剂离开纳米晶体表面而逐渐降低。关于制造，主要是湿法研磨和高压均质化的自上而下方法最受欢迎（图4D）。这可能是因为它们易于放大、显示低批次间变异，且不需要有机溶剂。然而，在胃肠外给药的情况下，特别是纳米晶体被金属、陶瓷材料或其他研磨机碎屑污染的风险仍需仔细评估。6.2 监管与临床转化的鸿沟 纳米晶体技术的监管路径具有其独特性。作为"纳米药物"，纳米晶体制剂需同时满足传统制剂的质控要求和纳米材料的特殊安全性评估。晶体生长监测、元素杂质控制（来自研磨介质的磨损）、无菌保证（胃肠外制剂）以及纳米晶体的再分散性评价，均是监管申报中的高频缺陷项。 令人关注的是，尽管已上市的纳米晶体制剂约有20余种（占纳米医学市场的25–30%），但目前处于III期临床试验的制剂极为稀少（图4E）。我们仅发现两项对应于用于Covid-19管理的伊维菌素纳米混悬剂鼻腔喷雾剂的研究（NCT04951362）。此外，II期中的许多研究对应于不同抗癌适应症的Panzem®（2-甲氧基雌二醇）纳米晶体胶体分散体。这表明，纳米晶体制剂的临床转化速度远未匹配其技术热度。6.3 未来机遇：从单一制剂到集成系统 尽管如此，我们仍有理由对纳米晶体技术的未来保持乐观。图4F显示的出版物数量增长趋势表明，纳米技术专家正在积极将纳米晶体整合到其新颖药物递送系统中，或赋予它们新的角色（如第3节总结的那样）。这种"集成化"趋势体现在多个维度： （1）纳米晶体 + 水凝胶系统：如第3.2节所述，原位成型水凝胶可以在体温下相变，提供更长滞留时间和特定功能（如关节润滑/黏弹补充）。将纳米晶体嵌入此类系统，既保留了纳米晶体的高溶出速率，又通过水凝胶的三维网络实现了局部长效递送。对于骨关节炎、类风湿关节炎等需要长期局部治疗的疾病，这一组合策略具有极强的临床转化潜力。 （2）纳米晶体 + 微针系统：微针介导的透皮递送克服了皮肤角质层的屏障限制，而纳米晶体的高载药量和溶解速率进一步增强了透皮通量。对于需要高剂量局部给药的场景（如抗癌药物局部治疗、疫苗递送），这一组合系统有望实现无痛、高效、可自行给药的患者友好型制剂。 （3）纳米晶体 + 聚合物微粒系统：如第3.4节和图2所示，将纳米晶体封装入PLGA等生物可降解聚合物微粒中，可以实现长达数月的持续释放。GLPG0555（与Galapagos NV合作）的案例证明，这一技术平台可以成功实现胃肠外（如关节内）给药的长效试剂。通过调节聚合物分子量、纳米晶体载药量和微粒粒径，可以精确控制释放动力学。 （4）纳米晶体 + 靶向配体：通过在纳米晶体表面偶联叶酸、抗体片段、多肽等靶向配体，可以实现主动靶向递送。这一策略在肿瘤治疗中尤为有价值——通过在肿瘤组织中的选择性累积，可以显著降低系统暴露和相关不良反应。表面工程还可以赋予纳米晶体"隐身"特性（如PEG化），减少RES摄取，延长循环半衰期。 💡 制剂前沿提示：对于BD决策者和项目评估人员，纳米晶体技术的"下一波"价值在于"集成创新"而非"单一技术"。评价一个纳米晶体制剂项目时，建议关注：（1）是否解决了明确的未满足临床需求？（2）集成系统是否产生了"1+1>2"的协同效应？（3）监管路径是否清晰可行？（4）制造可放大性是否经过充分验证？只有同时满足这四个条件的项目，才具备成为"重磅炸弹"的潜力。6.4 制造可放大性：从实验室到产业化 纳米晶体技术的工业化放大仍面临实质性挑战。湿法研磨的放大需要精确控制珠粒尺寸、填充率、搅拌速率和循环次数，以确保不同批次间粒径分布的一致性。高压均质化则需要考虑均质阀的设计、压力脉动控制和热交换管理。对于自下而上法（如抗溶剂沉淀），溶剂去除速率、搅拌速率和温度控制的精确性是放大成功的关键。 另一个常被忽视的放大挑战是干燥工艺。纳米混悬剂转化为固体形式（用于片剂、胶囊或冻干粉末）需要经历冻干、喷雾干燥或制粒步骤。这些步骤中，纳米晶体的再分散性（Redispersibility）是核心质量属性。如果干燥过程中发生不可逆团聚或晶型转变，纳米晶体的优势将大打折扣。因此，优化冷冻保护剂/基质成型剂的配方，并建立可靠的再分散性测试方法，是纳米晶体技术从实验室走向产业化的必经之路。七、结论：纳米晶体技术的战略定位与未来展望 纳米晶体与纳米混悬剂已从"增溶工具"进化为多功能药物递送平台。本文系统梳理了该领域的最新进展，从经典的纳米混悬剂和口服片剂，到前沿的水凝胶、微针、聚合物微粒乃至功能化脂质体，全方位展示了纳米晶体技术的通用性和创新潜力。 以伊曲康唑纳米混悬剂-水凝胶为案例的实证研究表明，通过简洁且可放大的湿法研磨工艺，可以成功开发具有改善特性的纳米晶体制剂。纳米晶体更高的比表面积转化为更高的溶出速率和溶解度，这一结论与Noyes-Whitney方程和Ostwald-Freundlich理论完全一致。将纳米混悬剂进一步嵌入生物相容性水凝胶基质（如透明质酸），可以实现释放曲线的定制化控制，为局部长效治疗提供了新的策略选择。 历史视角来看，纳米晶体技术在2000年代早期经历了"黄金时代"，多个口服纳米晶体片剂获得FDA批准上市。然而，2008年经济危机、生物制剂的崛起、以及无定形固体分散体技术的成熟，共同导致了该领域热度的降温。令人鼓舞的是，近年来纳米晶体技术在长效注射剂（如Cabenuva®）、透皮微针递送、以及集成化药物递送系统中的应用创新，正在重新点燃该领域的研发热情。 展望未来，纳米晶体技术的持续进步将依赖以下几个关键方向的协同推进：（1）多尺度过程整合——将纳米尺度载体动力学（如降解和药物释放）与系统PK和靶点engagement联系起来；（2）标准化参数化和验证协议——特别是对于那些表现出异质性释放机制或专门靶向特征的制剂；（3）AI/ML辅助的制剂设计——通过机器学习算法预测纳米晶体的物理稳定性、溶出行为和体内性能，加速处方优化和降低开发成本；（4）监管科学同步创新——建立适应纳米晶体技术特征的审批路径和评价标准，促进安全有效的纳米晶体制剂更快惠及患者。 "对于制剂科学家和BD决策者，纳米晶体技术既是"当下工具"也是"未来平台"。建议团队持续关注纳米晶体在长效递送、靶向配体偶联、以及集成化递送系统（纳米晶体+水凝胶/微针/微粒）中的前沿进展，这些技术方向可能在未来3-5年内产生具有显著差异化的产品机会。"—— 本文作者基于原文的综合解读 ──────── ✿ ──────── 📚 参考来源 Rossier B, Jordan O, Allémann E, Rodríguez-Nogales C. Nanocrystals and nanosuspensions: an exploration from classic formulations to advanced drug delivery systems. Drug Deliv Transl Res. 2024;14(8):3438-3451. DOI: 10.1007/s13346-024-01559-0

2026年4月17日至20日，中国性病艾滋病防治协会第十届艾滋病学术大会在被誉为“山水之城、美丽之地”的重庆隆重召开。本次会议在重庆悦来国际会议中心设主会场，并设有16个分会场及专题会议，吸引了来自国内外的3000余名专家学者、防治工作者和行业代表参会，逾150位中外专家进行专题报告。作为国内最具影响力的艾滋病专业学术盛会之一，会议围绕艾滋病流行病学、临床诊疗、药物研发、社区防治、社会支持与政策创新等前沿议题展开深入研讨。与会专家从多学科视角交流最新研究成果与防治实践经验，共同探索新策略、新路径，为推动我国艾滋病防治事业迈向更高水平注入了新的动力。 广州医科大学附属市八医院（以下简称”广州八院“）感染病中心长期致力于艾滋病防治的关键科研领域，聚焦于HIV快速启动与全程管理优化、合并肝病/真菌感染的精准诊疗、功能性治愈前沿探索以及区域耐药与流行病学监测，并积极参与会议投稿。团队共有4项研究入选壁报交流，21项研究收录于会议摘要。这些研究充分展现了艾滋病防治领域的深度与广度，涵盖了临床诊疗策略优化及患者长期预后管理等关键方向，具有深远的临床指导价值与前沿科研意义。 （广州八院感染病中心团队参会合影留念） 在蔡卫平主任负责主办的“艾滋病多学科诊疗”专题论坛上，他呼吁在艾滋病慢病化时代背景下，强化多学科协作，共同应对感染者长期并发症管理的新挑战。唐小平教授以“HIV/HBV合并感染背景下HBV功能性治愈研究进展”为题，系统梳理了该领域的核心挑战与团队最新研究进展。李凌华主任在“艾滋病合并代谢性疾病” 及“艾滋病检测与诊断”专题论坛上，分别对“ART 药物选择对HIV人群代谢指标的影响及临床优化策略”和“艾滋病新发感染人群低病毒血症研究”做了精彩讲座，不仅系统阐释了不同抗病毒药物对血脂、血糖、体成分等代谢指标的影响，提出基于个体特征的临床选药优化路径，并围绕低病毒血症的发生机制、临床危害与干预策略，分享了团队的前沿发现。 凌雪梅主任受邀在“艾滋病诊疗质量控制”论坛作为核心讲者，以“广东省艾滋病诊疗质控经验分享”为题作核心报告，系统介绍了广东省耐药管理经验，通过制度化、规范化管理推动全省治疗成功率持续保持在95%以上，治疗前耐药率稳定处于低水平，为全国艾滋病诊疗质量提升提供了实践范例。 感染门诊护士长刘聪在“艾滋病护理与心理健康”论坛中提出，通过开发智能预警系统或构建“HIV+共病”风险预测模型进行护理干预的早期识别、对脆弱人群实施精准干预是个体化护理的核心工作；信息、服务、社会支持三位一体的闭环管理是综合管理的保障；前沿探索是未来护理发展的核心方向。 （广州八院参加”艾滋病多学科诊疗“分会场） 本次大会，感染病中心多项研究成果成功入选大会壁报和论文摘要集，柯迎春主任、潘能浪医生、顾飞博士、达芬琪硕士获得壁报交流（图1至4）。研究内容覆盖HIV长效治疗、合并感染管理、免疫重建评估及真实世界临床研究等多个前沿方向，全面展现了团队在艾滋病个体化诊疗与全程管理领域的创新探索和扎实积累 图1 图2 图3 图4 入选壁报的文章 柯迎春主任医师 “HIV经治感染者使用长效卡替拉韦/利匹韦林28周疗效、安全性及依从性研究” 潘能浪医师 “缬更昔洛韦（缬康韦®）治疗HIV合并巨细胞病毒病患者的真实世界疗效与安全性分析” 顾飞博士 “真实世界比克恩丙诺治疗HIV/HBV合并感染初治患者疗效和安全性研究” 达芬琪硕士 “Baseline lymphocyte subset profiles and predictors of incomplete immune recovery among people living with HIV” 文：侯慧君 编辑：林洛冰 审核&修改：李凌华