Abdomen, Acute

研究背景 急性胰腺炎是临床常见的急腹症，它是由多种病因导致的胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化，水肿，出血，甚至坏死的炎症反应。目前常见的病因包括胆结石，酒精性和高脂血症。2012年新亚特兰大分级将急性胰腺炎分为轻症，中度重症和重症。急性胰腺炎的患者就诊往往是以急性上腹痛，恶心，呕吐，血淀粉酶升高为主要特点。其中轻症患者往往呈自限性，预后良好，而20%的患者会进展为重症，死亡率高达40%，因而阻断急性胰腺炎的重症化是医学界亟待攻克的堡垒。目前，重症急性胰腺炎防治困境包括早期不易发现以及传统防治方法效果欠佳且缺乏特异性；进一步深入研究重症急性胰腺炎的发病机制以及药物防治具有重要意义。 甘露特钠胶囊（代号：GV-971，商品名：九期一®）的化学名称为寡聚-β-1-4-D-甘露糖醛酸二酸钠；它是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物（即低聚糖）。有文献报道甘露特钠可调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症[1]。另外，甘露特钠可激活EEC-迷走神经传入通路来调节认知功能[2]。鉴于最近的证据表明肠道微生物群失调会加剧SAP[3]，并将免疫细胞功能障碍作为神经退行性疾病和胰腺炎的常见病理机制[4,5]，因此研究者决定探索甘露特钠在SAP中的潜在新应用。 本文要点 2024年9月27日，广州医科大学刘金保教授和王金恒教授、美国德克萨斯大学西南医学中心的Daolin Tang教授作为共同通讯作者，广州医科大学陈锡博士和陈鑫副研究员作为共同第一作者在Nature Communications在线发表题为“GV-971 prevents severe acute pancreatitis by remodeling the microbiota-metabolic-immune axis”的研究性论文。该研究在重症急性胰腺炎小鼠模型中发现甘露特钠可通过重塑肠道菌群-代谢-免疫轴阻断急性胰腺炎重症化。 首先，研究者通过实验发现甘露特钠可减轻重症急性胰腺炎（图1）。研究者分了五组小鼠，分别是对照组，建模组，以及低中高剂量甘露特钠（即100/200/400mg/kg的甘露特钠）干预组。结果发现，甘露特钠能降低SAP的相关指标，如血清促炎因子IL-8和IL-6，胰腺的组织病理学评分，胰腺的纤维化，胰腺IL-6含量；同时，甘露特钠能降低血清脂肪酶和淀粉酶水平；另外，甘露特钠能降低胰腺中中性粒细胞标志物MPO,巨噬细胞标志物CD68以及M1促炎型巨噬细胞标志物CD86，增加胰腺中M2抗炎型巨噬细胞标志物CD206。 图1. 甘露特钠减轻小鼠SAP的严重程度（图源：Nature Communications） 然后，研究者确认了甘露特钠能够调节SAP中肠道微生物丰富度和群落结构（图2）。研究者对盲肠内容物进行了16s的微生物组学分析，PCoA的降维分析结果显示，甘露特钠能使模型组的肠道微生物群落往对照组方向重塑；菌属水平分析的结果显示甘露特钠能降低蜜蜂球菌属，假单胞菌属，鞘脂单胞菌属，罗尔斯通菌属以及一种身份不明的菌属水平，同时能增加粪杆菌属水平；SAP的指标与差异菌属的相关性分析显示粪杆菌属与SAP的指标呈负相关，而其他差异菌属与SAP的指标呈正相关，提示粪杆菌属可能介导了甘露特钠的抗炎作用。在差异菌属的相关性分析中，粪杆菌属与其他差异菌属呈现负相关。接着，研究者通过设计相关实验确认了“甘露特钠所影响的肠道菌群”移植可减轻SAP以及甘露特钠减轻SAP依赖于肠道菌群。 图2. 甘露特钠调节SAP中肠道微生物丰富度和群落结构（图源：NatureCommunications） 接着，研究者确认了甘露特钠可调节SAP的肠道菌群代谢产物（图3）。研究者对盲肠内容物进行了与肠道菌群代谢产物有关的代谢组学分析。PCA的降维分析结果显示，甘露特钠能使模型组的肠道菌群代谢物往对照组方向重塑；代谢物class水平的分析结果显示，多种代谢物在三组之间存在显著差异；进一步分析发现，甘露特钠可逆转短链脂肪酸，氨基酸，碳水化合物，脂肪酸和苯丙酸水平；在这五种差异代谢物中，短链脂肪酸的组间平均相对丰度排在第一位，提示短链脂肪酸可能在甘露特钠抗炎中发挥重要作用；接下来聚焦短链脂肪酸进行分析；代谢物火山图显示，与对照组相比，模型组的乙酸和丁酸显著减少；而与模型组相比，甘露特钠干预组的乙酸、丙酸和丁酸显著增加；研究者将差异代谢物进行了通路富集分析，结果显示：丙酸和丁酸代谢通路发生富集；在短链脂肪酸六种分类与SAP的指标的相关性分析中，研究者发现乙酸、丙酸和丁酸与SAP的指标具有较强的负相关。随后，研究者通过实验验证出丙酸和丁酸可减轻SAP。 图3. 甘露特钠调节SAP的肠道菌群代谢产物（图源：Nature Communications） 随后，研究者确认了甘露特钠可减轻SAP诱导的外周免疫系统的改变（图4）。研究者对外周血免疫细胞进行了质谱流式检测。结果显示，甘露特钠可降低模型组外周血中性粒细胞的相对量，提示GV-971可缓解中性粒细胞的外周迁移；甘露特钠也可减轻SAP诱导的外周血T细胞的改变。此外，研究者对肠道免疫细胞也进行了质谱流式检测。结果显示，甘露特钠可增加模型组肠道M2抗炎型巨噬细胞的相对量，提示GV-971可促进巨噬细胞M2极化从而发挥抗炎作用。随后，研究者确认了甘露特钠介导的巨噬细胞极化是减轻SAP所必需的。 图4. 甘露特钠减轻SAP诱导的外周免疫系统的改变（图源：Nature Communications） 最后，研究者确认了丙酸和丁酸通过MAPK信号通路抑制巨噬细胞极化（图5）。为了进一步了解甘露特钠介导的巨噬细胞M2极化的分子机制，研究者重点研究了丙酸和丁酸在巨噬细胞极化中的作用。最初，研究者评估了它们对H2O2诱导的小鼠胰腺腺泡细胞死亡的影响，该细胞模型模拟了体内雨蛙素诱导的胰腺腺泡细胞的死亡。值得注意的是，丙酸钠和丁酸钠并没有直接抑制小鼠胰腺腺泡细胞死亡。然后研究者聚焦于丙酸钠和丁酸钠对巨噬细胞作用，结果发现丙酸钠和丁酸钠联合LPS并不影响巨噬细胞活力。然而，免疫荧光结果显示丙酸钠和丁酸钠可抑制巨噬细胞M1极化,促进巨噬细胞M2极化；ELISA结果显示丙酸钠和丁酸钠进一步减少了培基中IL-6、TNF-α和IL-8含量。然后，研究者用RNA-seq来评估丙酸钠和丁酸钠对转录组的影响。主成分分析显示，四个实验组的RNA组成有明显的聚类，表明丙酸钠和丁酸钠诱导了RNA谱的显著改变；火山图显示，丙酸钠和丁酸钠可导致大量mRNA的改变；KEGG通路富集分析显示丙酸钠和丁酸钠主要影响MAPK信号通路，提示丙酸钠和丁酸钠可能通过调节MAPK途径发挥作用。因此，研究者使用了western blot进行验证，结果显示丙酸钠和丁酸钠有效地抑制了巨噬细胞MAPK信号通路中JNK、ERK和p38的磷酸化；在回复实验中，研究者发现丙酸钠和丁酸钠对巨噬细胞M1极化的抑制作用能被p38 MAPK激动剂U46619所逆转，说明丙酸钠和丁酸钠抑制巨噬细胞M1极化依赖于MAPK信号通路。 图5. 丙酸和丁酸通过MAPK信号通路抑制巨噬细胞极化（图源：Nature Communications） 综上所述，雨蛙素和脂多糖注射后，肠道粪杆菌属减少导致代谢物丙酸和丁酸水平降低。这些注射进一步触发了炎症级联反应，其特征是巨噬细胞M1极化增强和中性粒细胞向胰腺的迁移增加。这种级联反应最终导致严重的急性胰腺炎症和并发的全身炎症反应。甘露特钠口服给药作为一种治疗干预，通过促进肠道粪杆菌属的生长，有效地恢复了肠道微生物群的平衡。同时，丙酸和丁酸的水平随之升高。这两种代谢物在抑制胰腺内巨噬细胞M1极化和减少胰腺内中性粒细胞迁移中发挥了关键作用，最终使得胰腺炎症和全身炎症得到改善。（图6） 图6. 甘露特钠治疗重症急性胰腺炎的分子机制（图源：Nature Communications） 【启发与展望】 在本研究中，研究者通过微生物组学、靶向代谢组学、质谱流式和转录组学的多组学联合分析，阐明了甘露特钠在SAP中的保护作用的机制。研究者的研究强调了靶向肠道菌群-代谢-免疫轴治疗SAP的潜力。这些发现表明，甘露特钠可能在SAP治疗中具有重要的前景。然而，本研究也存在一定的局限性。未来需要进一步研究甘露特钠如何调节肠道微生物群，特别是粪杆菌属，需要筛选出粪杆菌属的差异菌种，并确定该差异菌种是否直接吸收和利用甘露特钠。 该研究受到国家自然科学基金面上项目、呼吸系统疾病国家重点实验室开放项目、广州医科大学附属第六医院开放研究基金项目等的资助。 参考文献 1、Wang, X. et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression. Cell Res. 29, 787-803 (2019). 2、Gong, Hs. et al. Sodium oligomannate activates the enteroendocrine-vagal afferent pathways in APP/PS1 mice. Acta Pharmacol Sin 45, 1821-1831 (2024). 3、Liu, J. et al. Integrative metagenomic and metabolomic analyses reveal the potential of gut microbiota to exacerbate acute pancreatitis. NPJ Biofilms Microbiomes 10, 29 (2024). 4、Boskovic, P., Gao, W. & Kipnis, J. Will cellular immunotherapies end neurodegenerative diseases? Trends Immunol. 45, 329-337 (2024). 5、Glaubitz, J. et al. Immune response mechanisms in acute and chronic pancreatitis: strategies for therapeutic intervention. Front. Immunol. 14, 1279539 (2023). 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-52398-z 点击，阅读原文！

转载自“BioMed科技”公众号 研究背景 急性胰腺炎是临床常见的急腹症，它是由多种病因导致的胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化，水肿，出血，甚至坏死的炎症反应。目前常见的病因包括胆结石，酒精性和高脂血症。2012年新亚特兰大分级将急性胰腺炎分为轻症，中度重症和重症。急性胰腺炎的患者就诊往往是以急性上腹痛，恶心，呕吐，血淀粉酶升高为主要特点。其中轻症患者往往呈自限性，预后良好，而20%的患者会进展为重症，死亡率高达40%，因而阻断急性胰腺炎的重症化是医学界亟待攻克的堡垒。目前，重症急性胰腺炎防治困境包括早期不易发现以及传统防治方法效果欠佳且缺乏特异性；进一步深入研究重症急性胰腺炎的发病机制以及药物防治具有重要意义。 甘露特钠胶囊（代号：GV-971，商品名：九期一®）的化学名称为寡聚-β-1-4-D-甘露糖醛酸二酸钠；它是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物（即低聚糖）。有文献报道甘露特钠可调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症[1]。另外，甘露特钠可激活EEC-迷走神经传入通路来调节认知功能[2]。鉴于最近的证据表明肠道微生物群失调会加剧SAP[3]，并将免疫细胞功能障碍作为神经退行性疾病和胰腺炎的常见病理机制[4,5]，因此研究者决定探索甘露特钠在SAP中的潜在新应用。 2024年9月27日，广州医科大学刘金保教授和王金恒教授、美国德克萨斯大学西南医学中心的Daolin Tang教授作为共同通讯作者，广州医科大学陈锡博士和陈鑫副研究员作为共同第一作者在Nature Communications在线发表题为“GV-971 prevents severe acute pancreatitis by remodeling the microbiota-metabolic-immune axis”的研究性论文。该研究在重症急性胰腺炎小鼠模型中发现甘露特钠可通过重塑肠道菌群-代谢-免疫轴阻断急性胰腺炎重症化。 首先，研究者通过实验发现甘露特钠可减轻重症急性胰腺炎（图1）。研究者分了五组小鼠，分别是对照组，建模组，以及低中高剂量甘露特钠（即100/200/400mg/kg的GV-971）干预组。结果发现，甘露特钠能降低SAP的相关指标，如血清促炎因子IL-8和IL-6，胰腺的组织病理学评分，胰腺的纤维化，胰腺IL-6含量；同时，甘露特钠能降低血清脂肪酶和淀粉酶水平；另外，甘露特钠能降低胰腺中中性粒细胞标志物MPO,巨噬细胞标志物CD68以及M1促炎型巨噬细胞标志物CD86，增加胰腺中M2抗炎型巨噬细胞标志物CD206。 图1. 甘露特钠减轻小鼠SAP的严重程度（图源：Nature Communications） 然后，研究者确认了甘露特钠能够调节SAP中肠道微生物丰富度和群落结构（图2）。研究者对盲肠内容物进行了16s的微生物组学分析，PCoA的降维分析结果显示，甘露特钠能使模型组的肠道微生物群落往对照组方向重塑；菌属水平分析的结果显示甘露特钠能降低蜜蜂球菌属，假单胞菌属，鞘脂单胞菌属，罗尔斯通菌属以及一种身份不明的菌属水平，同时能增加粪杆菌属水平；SAP的指标与差异菌属的相关性分析显示粪杆菌属与SAP的指标呈负相关，而其他差异菌属与SAP的指标呈正相关，提示粪杆菌属可能介导了甘露特钠的抗炎作用。在差异菌属的相关性分析中，粪杆菌属与其他差异菌属呈现负相关。接着，研究者通过设计相关实验确认了“甘露特钠所影响的肠道菌群”移植可减轻SAP以及甘露特钠减轻SAP依赖于肠道菌群。 图2.甘露特钠调节SAP中肠道微生物丰富度和群落结构（图源：NatureCommunications） 接着，研究者确认了甘露特钠可调节SAP的肠道菌群代谢产物（图3）。研究者对盲肠内容物进行了与肠道菌群代谢产物有关的代谢组学分析。PCA的降维分析结果显示，甘露特钠能使模型组的肠道菌群代谢物往对照组方向重塑；代谢物class水平的分析结果显示，多种代谢物在三组之间存在显著差异；进一步分析发现，甘露特钠可逆转短链脂肪酸，氨基酸，碳水化合物，脂肪酸和苯丙酸水平；在这五种差异代谢物中，短链脂肪酸的组间平均相对丰度排在第一位，提示短链脂肪酸可能在甘露特钠抗炎中发挥重要作用；接下来聚焦短链脂肪酸进行分析；代谢物火山图显示，与对照组相比，模型组的乙酸和丁酸显著减少；而与模型组相比，甘露特钠干预组的乙酸、丙酸和丁酸显著增加；研究者将差异代谢物进行了通路富集分析，结果显示：丙酸和丁酸代谢通路发生富集；在短链脂肪酸六种分类与SAP的指标的相关性分析中，研究者发现乙酸、丙酸和丁酸与SAP的指标具有较强的负相关。随后，研究者通过实验验证出丙酸和丁酸可减轻SAP。 图3. 甘露特钠调节SAP的肠道菌群代谢产物（图源：Nature Communications） 随后，研究者确认了甘露特钠可减轻SAP诱导的外周免疫系统的改变（图4）。研究者对外周血免疫细胞进行了质谱流式检测。结果显示，甘露特钠可降低模型组外周血中性粒细胞的相对量，提示甘露特钠可缓解中性粒细胞的外周迁移；甘露特钠也可减轻SAP诱导的外周血T细胞的改变。此外，研究者对肠道免疫细胞也进行了质谱流式检测。结果显示，甘露特钠可增加模型组肠道M2抗炎型巨噬细胞的相对量，提示甘露特钠可促进巨噬细胞M2极化从而发挥抗炎作用。随后，研究者确认了甘露特钠介导的巨噬细胞极化是减轻SAP所必需的。 图4. 甘露特钠减轻SAP诱导的外周免疫系统的改变（图源：Nature Communications） 最后，研究者确认了丙酸和丁酸通过MAPK信号通路抑制巨噬细胞极化（图5）。为了进一步了解甘露特钠介导的巨噬细胞M2极化的分子机制，研究者重点研究了丙酸和丁酸在巨噬细胞极化中的作用。最初，研究者评估了它们对H2O2诱导的小鼠胰腺腺泡细胞死亡的影响，该细胞模型模拟了体内雨蛙素诱导的胰腺腺泡细胞的死亡。值得注意的是，丙酸钠和丁酸钠并没有直接抑制小鼠胰腺腺泡细胞死亡。然后研究者聚焦于丙酸钠和丁酸钠对巨噬细胞作用，结果发现丙酸钠和丁酸钠联合LPS并不影响巨噬细胞活力。然而，免疫荧光结果显示丙酸钠和丁酸钠可抑制巨噬细胞M1极化,促进巨噬细胞M2极化；ELISA结果显示丙酸钠和丁酸钠进一步减少了培基中IL-6、TNF-α和IL-8含量。然后，研究者用RNA-seq来评估丙酸钠和丁酸钠对转录组的影响。主成分分析显示，四个实验组的RNA组成有明显的聚类，表明丙酸钠和丁酸钠诱导了RNA谱的显著改变；火山图显示，丙酸钠和丁酸钠可导致大量mRNA的改变；KEGG通路富集分析显示丙酸钠和丁酸钠主要影响MAPK信号通路，提示丙酸钠和丁酸钠可能通过调节MAPK途径发挥作用。因此，研究者使用了western blot进行验证，结果显示丙酸钠和丁酸钠有效地抑制了巨噬细胞MAPK信号通路中JNK、ERK和p38的磷酸化；在回复实验中，研究者发现丙酸钠和丁酸钠对巨噬细胞M1极化的抑制作用能被p38 MAPK激动剂U46619所逆转，说明丙酸钠和丁酸钠抑制巨噬细胞M1极化依赖于MAPK信号通路。 图5. 丙酸和丁酸通过MAPK信号通路抑制巨噬细胞极化（图源：Nature Communications） 综上所述，雨蛙素和脂多糖注射后，肠道粪杆菌属减少导致代谢物丙酸和丁酸水平降低。这些注射进一步触发了炎症级联反应，其特征是巨噬细胞M1极化增强和中性粒细胞向胰腺的迁移增加。这种级联反应最终导致严重的急性胰腺炎症和并发的全身炎症反应。甘露特钠口服给药作为一种治疗干预，通过促进肠道粪杆菌属的生长，有效地恢复了肠道微生物群的平衡。同时，丙酸和丁酸的水平随之升高。这两种代谢物在抑制胰腺内巨噬细胞M1极化和减少胰腺内中性粒细胞迁移中发挥了关键作用，最终使得胰腺炎症和全身炎症得到改善。（图6） 图6. 甘露特钠治疗重症急性胰腺炎的分子机制（图源：Nature Communications） 启发与展望 在本研究中，研究者通过微生物组学、靶向代谢组学、质谱流式和转录组学的多组学联合分析，阐明了甘露特钠在SAP中的保护作用的机制。研究者的研究强调了靶向肠道菌群-代谢-免疫轴治疗SAP的潜力。这些发现表明，甘露特钠可能在SAP治疗中具有重要的前景。然而，本研究也存在一定的局限性。未来需要进一步研究甘露特钠如何调节肠道微生物群，特别是粪杆菌属，需要筛选出粪杆菌属的差异菌种，并确定该差异菌种是否直接吸收和利用甘露特钠。该研究受到国家自然科学基金面上项目、呼吸系统疾病国家重点实验室开放项目、广州医科大学附属第六医院开放研究基金项目等的资助。 参考文献 1、Wang, X. et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression. Cell Res. 29, 787-803 (2019). 2、Gong, Hs. et al. Sodium oligomannate activates the enteroendocrine-vagal afferent pathways in APP/PS1 mice. Acta Pharmacol Sin 45, 1821-1831 (2024). 3、Liu, J. et al. Integrative metagenomic and metabolomic analyses reveal the potential of gut microbiota to exacerbate acute pancreatitis. NPJ Biofilms Microbiomes 10, 29 (2024). 4、Boskovic, P., Gao, W. & Kipnis, J. Will cellular immunotherapies end neurodegenerative diseases? Trends Immunol. 45, 329-337 (2024). 5、Glaubitz, J. et al. Immune response mechanisms in acute and chronic pancreatitis: strategies for therapeutic intervention. Front. Immunol. 14, 1279539 (2023). 关于绿谷医药科技 绿谷医药科技秉承“提升人类认知健康”的使命，聚焦神经退行性疾病的诊断和治疗产品创新。与多方合作研发的甘露特钠胶囊（九期一®）是中国原研、全球首个靶向脑肠轴的系统治疗阿尔茨海默病的寡糖药物，打破了该领域17年无新药上市的困局，2021年被纳入国家医保目录。以“九期一”为基础，绿谷医药科技不断推动脑肠轴理论创新，以人工智能和脑肠轴理论为核心，整合全球资源，建设集专家、临床医生、患者协同的认知产业生态系统，开创数据驱动的认知健康产业模式，贡献集药物创新和疾病诊断于一体的个体化认知健康方案，引领提升人类认知健康。更多信息，请访问www.greenvalleypharma.com。

近期据媒体报道，又发生两起患者院内死亡的案例，纵观整个就医过程，实在令人痛心。3岁男童“肚子痛”入院14小时抢救无效死亡家属将贵阳两家医院告上法庭索赔200万 事发在贵阳，2024年2月1日，3岁小男孩琪琪突然出现全身疲软、咳嗽症状；2月2日，总体有好转，下午琪琪服用药物“感冒灵”一袋，当晚8时左右，琪琪吃了“汤泡饭”，随后，琪琪突然哭闹着喊肚子痛。 2月2日晚10时29分，家长带琪琪到息烽县人民医院就诊，主诉“腹痛10分钟”。院方记载的现病史如下：10分钟前患儿无明显诱因出现腹痛，以全腹为主，不能自行缓解，伴呕吐胃内容物1次。 息烽县人民医院给琪琪做了腹部彩超，处理意见为：完善腹部彩超示阑尾未见异常后口服颠茄片无缓解，故完善腹部CT排除外科疾病；患儿现腹部CT示小肠扩张积液，中腹肠系膜血管稍旋转、扭曲。建议普外科进一步处理，不适随诊。 息烽县人民医院提供《疾病证明书》显示，琪琪的临床诊断为：1、腹痛待诊：外科急腹症？2、急性扁桃体炎。处理意见为：鉴于患儿病情危重，病因复杂，建议转诊上级医院进一步明确诊治。 经联系，当晚救护车将琪琪送到了贵阳市妇幼保健院。 病历显示，琪琪在贵阳市妇幼保健院急诊儿外科的就诊时间为2月3日凌晨1时51分。急诊腹部平片提示腹部肠气分布欠均，“肠梗阻不除外”。治疗处理意见为：患儿一般情况欠佳，精神反应欠佳，予收治PICU（儿童重症医学科）进一步治疗。1时55分，家属收到了1份病危通知书，此后数小时内又收到4份。 这些《病危（重）通知书》显示，院方对琪琪的诊断为：1、休克；2、糖尿病酮症酸中毒1型糖尿病？3、急性上呼吸道感染。《危重病人抢救委托书》载明：医护人员将全力抢救，家属则“积极配合”。 根据病历，结合患儿症状体征及相关检查，彼时院方对琪琪的病情，考虑为“糖尿病酮症酸中毒”，可能危及生命，必要时需呼吸机支持治疗等。 根据医院《二十四小时内入院死亡记录》：2月3日8时35分患儿出现心率下降，经抢救患儿自主心率恢复。9时50分患儿再次出现心率下降，经抢救2小时38分，患儿自主心率及呼吸仍无法建立。12时28分行床旁心电图示无心电活动，院方宣布患儿抢救无效，临床死亡。 医院出具的死亡证明书显示琪琪的死因为“休克” 一个3岁的小男孩，因为肚子痛从入院到死亡，不超过14个小时，令人心痛。患儿死亡后，贵州医科大学法医司法鉴定中心于今年4月1日作出的《司法鉴定意见书》称，导致琪琪死亡的“肚子痛”，实为“急性出血坏死性肠炎引起感染性休克”。 患者家属感到气愤，其表示：“贵阳市妇幼保健院在几次沟通中对患方强调的，都是孩子患的是糖尿病，之前他们还提出，孩子可能要终身打胰岛素” 那么，医院是否考虑到了肠道疾患呢？院方一份作于当天4时20分的“抢救记录”提到了“肠梗阻征象不能完全除外”“目前患儿循环不稳定，待循环改善后进一步复查腹部CT”。 家属表示：“这样一家先进的医院，没有第一时间查出孩子‘肚子痛’的准确原因。监控视频显示，在抢救前，琪琪在PICU内长时间无人问津，他中间痛得坐起来多达20余次，这与院方在多份文档中描述的‘昏睡状’情景不符。” 家属表示，监控视频显示琪琪在PICU抢救时曾多次坐起 该院相关负责人称：“娃娃情况本身就危急，如果不危急，息烽县人民医院就不会让娃娃转院。以当时娃娃的生命体征，进了PICU，不代表就能立刻做手术，而医院没有做全面检查，也不能盲目地做手术。依据《司法鉴定意见书》，琪琪的死因为急性出血坏死性肠炎，这种疾病在当时那种情况下，是非常危急的。” 患者家属随后将贵阳市妇幼保健院告上法庭，认为医院误诊误治、没有及时处理患儿病情，请求判被告赔偿原告死亡赔偿金等逾200万元。5月20日，贵阳市妇幼保健院申请追加初诊医院息烽县人民医院为被告，理由是患儿“还在其他医院进行诊疗”。 6月7日，贵阳市妇幼保健院法规科等部门对此事进行了回复，他们对琪琪的去世表示痛心，但作为当事单位，他们不宜对医生的医疗行为作出评价。 具体该如何判决，下一步法院将委托第三方，对两被告的诊疗行为与琪琪之死是否存在医疗因果关系，以及原因力大小进行鉴定。北京一医院发生一级甲等医疗事故31岁大学女教师查出肺结节疑癌变，术前穿刺引心脏骤停不幸离世 除了贵阳这名不幸的3岁儿童因肚子疼在院内死亡，家属要求巨额赔偿外，近期北京一家医院则发生了另一起尘埃落定的一级甲等医疗事故。 据大风新闻报道，31 岁的大学女教师毛星星（化名）查出肺结节疑癌变，术前穿刺定位发生胸膜反应引起心脏骤停不幸离世，被北京市海淀区医学会鉴定为一级甲等医疗事故。 2022 年 8 月 5 日，毛星星 CT 检查显示，左肺上叶前段有一个纯磨玻璃结节，大小约 7×8 mm，可见“毛刺征”。检查提示，该结节系 LU-RADS 4B 类，早期肺癌可能性大。 医生开了消炎药，毛星星吃了一个多月药物后去复查，CT检查单显示：双肺支气管血管束清晰，双肺见多发小结节影，较大者位于左肺上叶，边界清，呈磨玻璃状，周围见短毛刺，直径约4mm。 吃了消炎药，结节大小从约 7×8 mm减少到4mm，本来应该不用太担心，但该报告单同时注明称，“左肺上叶结节，不除外肺癌，请结合临床。双肺多发结节，考虑良性病变可能，请结合临床并随诊观察。” 10 月 10 日，毛星星通过黄牛挂了北京某三甲医院胸外科一名医生的号，并入住该院。因为此前该医生看了片子后怀疑是早期肺癌，建议患者到他多点执业的北京某三甲医院做手术，届时由他自己亲自主刀。 10 月 12 日，医护人员前来病房接毛星星去做术前穿刺定位。 家属表示:“当时我坐在 CT 室门外的椅子上，医生在里面给我女儿局部麻醉后做术前穿刺定位，后来，我突然听到里面有争吵声，过了几分钟传来女儿的哭声，CT 室的门打开后有人冲了出来，我走进去看到女儿躺在 CT 室台上，嘴角有血，当时我懵了，随后有医护人员提着药箱来抢救。” 后经多次转院抢救，2022 年 12 月 4 日下午 4 时左右，经医护人员全力抢救无效，毛星星最终离世；鉴定结果为胸膜反应引起心脏骤停，周围肺组织未见肿瘤细胞。 2023 年 3 月 8 日，鉴定机构出具了更详细的鉴定意见：毛星星符合左侧胸腔镜穿刺后发生胸膜反应，并继发缺血缺氧性脑病、融合性小叶性肺炎及肺出血、右肺脓肿，终因多器官功能衰竭而死亡。 2024 年 6 月 11 日，北京市海淀区医学会出具最终鉴定结论：根据相关规定，经专家组讨论合议认为，医方的医疗行为存在医疗过错与过失，其中医疗行为的过失与患者死亡之间存在因果关系，构成一级甲等医疗事故。 患者在行“CT 引导下经皮穿刺肺结节辅助定位术”过程中，突发严重胸膜反应导致心跳呼吸骤停，属于罕见并发症，抢救困难；医方在完成气管插管后的抢救过程符合医疗行为常规。建议医方承担次要责任。 两个院内死亡案例教训很大坚守医疗原则，不该犯的错绝不能犯医生哀叹：有时候医生救人也只能听天由命 看到第一个案例后，贵阳市某三级医院一名外科医生表示：“县医院已经做的够好了，而且在发现基层不能处理后，果断建议转院。22:30入县医院，凌晨1:20就已经到上级医院了，县医院可以说是一点儿也没给耽搁。只能说孩子病情发展太快，到了手术治疗阶段，生命体征不稳，而又无法及时探明病因，这里面既有医生诊疗经验不足的问题，又有病情过于凶险的原因，没办法，孩子死在了医院，医院多少是要担责的，唉，医生现在是越来越难做了。” 对于第二个院内死亡案例，河北一名呼吸内科医生则认为：“7×8 mm的小结节，而且抗炎后还缩小了，不应该倾向炎性结节吗？依据指南完全可以继续观察的，感觉有点像过度医疗了，坦白地讲，对有明显抗炎效果的结节再观察三个月都不为过的。而且后面即使突发胸膜反应，处理得当真不至于会死，我是搞不明白为什么会发展到如此不可收拾。” 必须得说，患者因为诊疗在院内死亡，不管院方有没有尽力救人，最终都会承担一定的次要责任，往往以赔款了事，如果被鉴定为一级甲等医疗事故，那担负的责任会更大一些，赔的钱也会更多。那么，出现什么情况会被判定为一级甲等呢？ 根据根据《医疗事故分级标准 (试行)》的规定，一级甲等医疗事故是指医疗机构及其医务人员在医疗活动中，违反医疗卫生管理法律、行政法规、部门规章和诊疗护理规范、常规，过失造成患者死亡，也就是呼吸和心跳停止。这里不包括脑死亡。 事实上，凡是一级医疗事故都很严重。一级医疗事故分为甲等和乙等，一级甲等医疗事故就是最终造成了患者死亡，一级乙等医疗事故的定义则为：造成患者重要器官缺失或功能完全丧失，其他器官不能代偿，存在特殊医疗依赖，生活完全不能自理。例如造成患者下列情形之一的：1、植物人状态;2、极重度智能障碍;3、临床判定不能恢复的昏迷;4、临床判定自主呼吸功能完全丧失，不能恢复，靠呼吸机维持;5、四肢瘫，肌力 0 级，临床判定不能恢复。 对于以上两个患者死亡事件，云南一名外科医生十分忧虑，他说道：“不用想，贵阳那个3岁儿童死亡事件最终肯定也会被判定为一级甲等医疗事故，现在当医生是越来越难了，这就提醒我们各位医生，首先要不断精进自己的医疗水平，不该犯的错坚决不犯，在自己没有明显过错的情况下，还是无法挽救患者的生命，甚至要承担一定的责任，那就只能任天由命了，没办法，当医生就是这个命，出现了死亡你就得担责……” 撰文 | 阿拉斯加宝 编辑 | 阿拉斯加宝 ●震撼！更多临床八年制放弃当医生！大三甲人事科：8年制是水博，做医生没有捷径，更喜欢常规博士！能力强弱分化严重，临床8年制未来在哪 ●“性福”密码找到了！Nature重磅：阴茎和阴蒂中的它，才是“快乐源泉” ●二甲双胍竟是老年人的“毒药”？复旦大学研究：“神药”二甲双胍会缩短老年个体的寿命，但对年轻的有益 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！