Abdomen, Acute

主动脉夹层是一种严重的心血管急危重症，起病急，进展快，病死率高…… 来源 | “医脉通心血管”微信公众号 主动脉夹层（AD）是一种严重的心血管急危重症，起病急，进展快，病死率高。早期诊断、及时治疗对于AD患者救治至关重要。来自东南大学附属中大医院的马根山教授就AD的早期识别和处理进行了讲解。  概述  主动脉夹层（AD）是指血液渗入主动脉壁中形成夹层血肿并沿主动脉壁延伸剥离的一种心血管系统疾病。AD发病率约为5-10/100万，我国每年新增AD患者在1万例左右。 马教授提到，近年来，我国AD发病率呈明显上升趋势，主要原因可能是民众对高血压认识不够。高血压是AD的重要危险因素，高血压发病率高，知晓率及控制率低导致AD发病率明显增高。 >>>> 疾病特点： ➤发病急，进展快，病死率高； ➤3%的AD患者会发生猝死，急性期每小时增加1%死亡率； ➤发病2天内死亡患者占37%-50%，发病1周内死亡患者占60%-80%； ➤AD临床症状多样且复杂，早期诊断较困难，误诊、漏诊率较高，初诊的误诊率达14%-54%； ➤早期诊断、及时治疗，可以为AD患者的抢救和治疗赢得时间，从而降低AD患者的死亡率。 >>>> 发病机制： ➤动脉内膜撕裂、管壁剥离和血肿在动脉壁中层蔓延扩大，是夹层动脉瘤的基本病理发病过程。 ➤夹层可沿着主动脉顺行剥离到任一处。由于假腔压迫或其剥离片有时可阻塞真腔，可造成主动脉分支阻塞血流动力学改变；升主动脉夹层逆行可致主动脉瓣脱垂及冠脉起始端阻塞。 ➤严重并发症包括主动脉破裂、主动脉瓣关闭不全、主动脉及其重要分支阻塞产生脏器功能障碍。 分型和分期 >>>> 1.AD分型 De-Bakey分型和Stanford分型在传统AD分型方法中应用最为广泛。 图1 左起依次为De-Bakey分型Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲa型和Ⅲb型 图2 左起依次为Stanford分型A型、B型 >>>> 2.AD分期 ➤ESC指南中，根据症状出现的时间长短分为：①急性主动脉夹层，病程＜2周；②慢性主动脉夹层，病程＞2周。 ➤急慢性病程对于选择治疗和判断预后有重要意义。 危险因素 ➤季节因素：Stanford A型AD在冬季发病率高（与血压周期有关）；B型春季发病率高（机制尚不清楚）。 ➤性别因素：多中心研究显示发病率年女比例为2-5:1。 ➤年龄因素：近端夹层发病高峰年龄为50-55岁，远端为60-70岁。 ➤约70%的AD患者有高血压；遗传结缔组织病，如Marfan综合征等，约占15%；主动脉疾病，如主动脉瓣二叶畸形、大动脉炎等，约占10%；外伤或医源性AD约占5%。 临床表现 >>>> 1.疼痛 ➤疼痛是最常见的首发症状，80%-90%的急性AD患者会出现疼痛，疼痛的位置和性质与夹层的发生部位、发展急慢有关。 √疼痛部位：胸痛、背痛、胸背痛、腹痛、胸腹痛、腰痛、腰背痛、腰腹痛、腿痛等。 √疼痛性质： ·典型的疼痛：多位于胸部的正前后方，呈撕裂刀割样痛，难以忍受，常为突然发作，比较容易诊断，不易漏诊。 ·不典型的疼痛：不典型的腹痛、腰痛或背痛常被误诊急性胰腺炎、急性胆囊炎、急性胃肠炎、输尿管肾结石；特别是夹层累及腹主动脉影响腹腔干及其他分支，容易误诊为急性胰腺炎及急性胃肠炎。少数患者因急腹症表现接受剖腹探查，发现腹膜后出血方得以确诊AD。 ➤有资料显示10%-15%的AD患者，特别是慢性AD患者，可能无明显胸痛或腹痛病史，容易漏诊误诊。 >>>> 2.对心脏的影响 会引起急性主动脉瓣关闭不全、血肿压迫冠状动脉开口等。 >>>> 3.血压脉搏改变 38%的AD患者可能出现双上肢血压、脉搏不一致。初期大部分患者有高血压，后期血压＜120mmHg。低血压、休克通常由严重的主动脉瓣反流、主动脉破裂、冠脉栓塞或左心收缩乏力、急性心包填塞造成。 >>>> 4.对肾脏的影响 夹层累及腹主动脉下降可导致肾动脉开口的移位，影响肾脏血供，出现其相应的疼痛、血尿、少尿甚至严重肾功能不全的症状。 >>>> 5.对脊髓的影响 影响脊髓血供，出现周围神经系统损伤，可导致脊髓炎、进行性脊髓退变病、脊髓梗死、脊髓前角细胞损伤综合征、麻木等。 >>>> 需警惕AD异常体征 ①血压异常：血压左右不对称，上肢下肢相差大。 ②患者既往无心脏病史，出现主动脉瓣区舒张期杂音。 ③胸部体征：破裂至胸腔时左胸叩诊呈浊音，左侧呼吸音减弱。 ④腹部体征：腹腔脏器供血障碍时，可出肠缺血体征。 ⑤神经系统体征：脑供血障碍时出现淡漠嗜睡、昏迷或偏瘫；脊髓供血障碍时，可有下肢肌力减弱甚至截瘫。 早期诊断及鉴别诊断 >>>> 1.辅助检查 （1）D-二聚体 ➤超过临界值500ug /L时，其诊断急性AD的敏感性为100%，特异性为67%，可作为急性AD诊断的排除指标。 ➤D-二聚体阴性也不能除外主动脉溃疡或壁间血肿的可能。 （2）心电图 ➤所有的胸痛患者应常规行心电图检查，主要用于排除心肌梗死； ➤心电图对AD的诊断无特异性，但合并冠脉开口移位或剥离的患者可出现类似心梗改变的心电图。 ➤AD最常见的心电图异常是ST段压低。 （3）胸部X线 ➤可用于排除引起胸痛的其他原因，对诊断AD有极大提示作用。 ➤胸部X线常显示纵隔阴影向右侧增宽，累及降主动脉时则向左侧增宽。主动脉弓呈局限性隆起。 ➤其他异常改变包括双主动脉球征、主动脉壁钙化内移、气管向右移位、心包积液、心脏扩大、左肺尖模糊、主动脉轮廓不规则和胸腔积液。 （4）超声心动图 ➤是目前临床上开展较多的无创性检查，能够显示出瘤体的大小、范围、部位以及并发症，显示分离的内膜、假腔、真腔以及附壁血栓。 ➤可能出现AD漏诊，特别是弓降部远端血管，显像受到一定的限制。 ➤食管超声心电图（TEE）可以弥补，但患者清醒状态行TEE可能造成患者血压突然升高，存在夹层破裂的危险。麻醉状态TEE优势明显。 （5）计算机断层扫描（CT） ➤目前确诊AD的重要手段之一，可显示瘤体的大小、部位及范围。其敏感性为83%-94%，特异性为87%-100% ➤“双腔征”是主动脉夹层动脉瘤的特有征象。 ➤增强扫描，特别是薄层动态增强扫描，可显示真腔、假腔及破口位置。 （6）核磁共振（MRI） ➤MRI是目前诊断夹层动脉瘤的重要检查手段。对于碘过敏、肾功能损害、妊娠及甲亢进或其他CT血管造影检查相对或绝对禁忌的患者，MRI可作为首选的替代检查手段，对AD 的诊断效率与CTA相似。 ➤MRI对AD的诊断准确性高，敏感性和特异性可达90%以上。 ➤MRI耗时间长，对危重急性患者很不利，因此不作为早期常规检查手段，但病情较轻、诊断困难的患者可以选择。 （7）血管造影 血管造影曾被认为是AD诊断的“金标准”，但是对于内膜片、内膜破口及主动脉双腔的显示并不优于CTA，不作为AD的常规诊断检查手段。 >>>> 2.AD预警模式 ➤Von kodolitsch等提出的AD预警模式包括病史、体征、胸片三部分： ①病史：胸痛、背痛或均有，性质为突然发作，撕裂样； ②体征：两侧脉搏、血压不一致或均有； ③胸片：主动脉影、纵隔增宽或均有。 √若三项指标均为阳性，则患AD的可能性为96%；若两侧脉搏血压不一致或均有，加另外两项中的一项，AD可能性为83%；纵隔增宽加胸痛，AD可能性为39%；突然发作的撕裂样胸痛，持续久或缓解后再发作，AD可能性为31%；三项指标均阴性，AD可能性为7%。 √该判断方法简单，有助于AD的早期诊断，尤其对于基层医院，可为患者赢得宝贵的救治时间。 >>>> 3.早期诊断线索 ➤病史：是否有高血压，半年内控制程度如何； ➤诱因：往往有胸部拉伸动作，例如站起、穿衣、如厕后站立等。 ➤询问疼痛的性质及部位； ➤可有单侧下肢阵发性或持续疼痛，无力，发凉，易误诊为脑卒中。 ➤测量双上肢血压：检查双侧烧动脉搏动，看是否明显不一致。入院血压特别高，硝普钠泵控降压是否疼痛减轻；血压可能不高，甚至偏低；心率变快，入院时心率也可能偏慢。 ➤听诊心脏瓣膜、主动脉及其分支有无明显杂音；尤其腹部主动脉杂音； ➤查看患者是否存在多系统、多器官损害； ➤D-二聚体升高；血常规及尿常规变化； ➤胸片或CT提示纵隔增宽、主动脉内膜影、左侧胸腔积液； ➤彩超提示主动脉增宽或真假腔； ➤胸痛但心电图正常或出现不典型心肌缺血改变； ➤对于吗啡等止痛药物的反映情况； ➤造影时先透视（肺部）纵隔宽度；注意死亡芭蕾； ➤持续胸腹部疼痛。 同时出现上述一项或几项提示性线索时，需怀疑该患者是否可能为AD。 >>>> 4.鉴别诊断 ➤急性AD几乎可以误诊为所有的内外科疾病，须警惕。 ➤同时有多器官的急性症状，而没有一种诊断可以解释时，应该考虑AD。 ➤仔细分析症状及体征，作出准确鉴别诊断，包括心肌梗死、脑血管意外、肺栓塞和急腹症等。 治疗及随访 >>>> 美国卒中协会（ASA）急诊治疗 ➤初步治疗原则：有效镇痛，控制心率和血压，减轻主动脉剪应力，降低主动脉破裂的风险。 √控制心率（60-80次/分）：加大β受体阻滞剂使用剂量，建议选择短效美托洛尔，必要时静脉使用。 √控制血压（收缩压100-120mmHg）：静脉控制为主，建议首选强效降压药（如硝普钠），也可选择其他静脉制剂。 切不能抗血小板、抗凝、溶栓以及使用活血化瘀的药物。 进一步治疗方案应根据主动脉夹层的类型、合并症、疾病进展等因素综合考虑。Stanford A型一经确诊原则上均应积极外科手术治疗。药物治疗是Stanford B型的基本治疗方式。 >>>> 随访 ➤无论是手术治疗，还是腔内介入修复，定期的随访和血压、心率控制至关重要。术后1个月、 3 个月、6个月进行随访，之后每年随访。 ➤胸主动脉腔内修复术（TEVAR）术后首选 CTA 作为影像学检查手段。 责编｜阿泰 封面图来源｜视觉中国 35岁男子因外伤住院，医生竟“揪”出两个人患有心脏病丨医起推理吧 抢救完6小时内必须写完病历，为何会引发医生不满？ 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。 ☟戳这里，更有料！

研究背景 急性胰腺炎是临床常见的急腹症，它是由多种病因导致的胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化，水肿，出血，甚至坏死的炎症反应。目前常见的病因包括胆结石，酒精性和高脂血症。2012年新亚特兰大分级将急性胰腺炎分为轻症，中度重症和重症。急性胰腺炎的患者就诊往往是以急性上腹痛，恶心，呕吐，血淀粉酶升高为主要特点。其中轻症患者往往呈自限性，预后良好，而20%的患者会进展为重症，死亡率高达40%，因而阻断急性胰腺炎的重症化是医学界亟待攻克的堡垒。目前，重症急性胰腺炎防治困境包括早期不易发现以及传统防治方法效果欠佳且缺乏特异性；进一步深入研究重症急性胰腺炎的发病机制以及药物防治具有重要意义。 甘露特钠胶囊（代号：GV-971，商品名：九期一®）的化学名称为寡聚-β-1-4-D-甘露糖醛酸二酸钠；它是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物（即低聚糖）。有文献报道甘露特钠可调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症[1]。另外，甘露特钠可激活EEC-迷走神经传入通路来调节认知功能[2]。鉴于最近的证据表明肠道微生物群失调会加剧SAP[3]，并将免疫细胞功能障碍作为神经退行性疾病和胰腺炎的常见病理机制[4,5]，因此研究者决定探索甘露特钠在SAP中的潜在新应用。 本文要点 2024年9月27日，广州医科大学刘金保教授和王金恒教授、美国德克萨斯大学西南医学中心的Daolin Tang教授作为共同通讯作者，广州医科大学陈锡博士和陈鑫副研究员作为共同第一作者在Nature Communications在线发表题为“GV-971 prevents severe acute pancreatitis by remodeling the microbiota-metabolic-immune axis”的研究性论文。该研究在重症急性胰腺炎小鼠模型中发现甘露特钠可通过重塑肠道菌群-代谢-免疫轴阻断急性胰腺炎重症化。 首先，研究者通过实验发现甘露特钠可减轻重症急性胰腺炎（图1）。研究者分了五组小鼠，分别是对照组，建模组，以及低中高剂量甘露特钠（即100/200/400mg/kg的甘露特钠）干预组。结果发现，甘露特钠能降低SAP的相关指标，如血清促炎因子IL-8和IL-6，胰腺的组织病理学评分，胰腺的纤维化，胰腺IL-6含量；同时，甘露特钠能降低血清脂肪酶和淀粉酶水平；另外，甘露特钠能降低胰腺中中性粒细胞标志物MPO,巨噬细胞标志物CD68以及M1促炎型巨噬细胞标志物CD86，增加胰腺中M2抗炎型巨噬细胞标志物CD206。 图1. 甘露特钠减轻小鼠SAP的严重程度（图源：Nature Communications） 然后，研究者确认了甘露特钠能够调节SAP中肠道微生物丰富度和群落结构（图2）。研究者对盲肠内容物进行了16s的微生物组学分析，PCoA的降维分析结果显示，甘露特钠能使模型组的肠道微生物群落往对照组方向重塑；菌属水平分析的结果显示甘露特钠能降低蜜蜂球菌属，假单胞菌属，鞘脂单胞菌属，罗尔斯通菌属以及一种身份不明的菌属水平，同时能增加粪杆菌属水平；SAP的指标与差异菌属的相关性分析显示粪杆菌属与SAP的指标呈负相关，而其他差异菌属与SAP的指标呈正相关，提示粪杆菌属可能介导了甘露特钠的抗炎作用。在差异菌属的相关性分析中，粪杆菌属与其他差异菌属呈现负相关。接着，研究者通过设计相关实验确认了“甘露特钠所影响的肠道菌群”移植可减轻SAP以及甘露特钠减轻SAP依赖于肠道菌群。 图2. 甘露特钠调节SAP中肠道微生物丰富度和群落结构（图源：NatureCommunications） 接着，研究者确认了甘露特钠可调节SAP的肠道菌群代谢产物（图3）。研究者对盲肠内容物进行了与肠道菌群代谢产物有关的代谢组学分析。PCA的降维分析结果显示，甘露特钠能使模型组的肠道菌群代谢物往对照组方向重塑；代谢物class水平的分析结果显示，多种代谢物在三组之间存在显著差异；进一步分析发现，甘露特钠可逆转短链脂肪酸，氨基酸，碳水化合物，脂肪酸和苯丙酸水平；在这五种差异代谢物中，短链脂肪酸的组间平均相对丰度排在第一位，提示短链脂肪酸可能在甘露特钠抗炎中发挥重要作用；接下来聚焦短链脂肪酸进行分析；代谢物火山图显示，与对照组相比，模型组的乙酸和丁酸显著减少；而与模型组相比，甘露特钠干预组的乙酸、丙酸和丁酸显著增加；研究者将差异代谢物进行了通路富集分析，结果显示：丙酸和丁酸代谢通路发生富集；在短链脂肪酸六种分类与SAP的指标的相关性分析中，研究者发现乙酸、丙酸和丁酸与SAP的指标具有较强的负相关。随后，研究者通过实验验证出丙酸和丁酸可减轻SAP。 图3. 甘露特钠调节SAP的肠道菌群代谢产物（图源：Nature Communications） 随后，研究者确认了甘露特钠可减轻SAP诱导的外周免疫系统的改变（图4）。研究者对外周血免疫细胞进行了质谱流式检测。结果显示，甘露特钠可降低模型组外周血中性粒细胞的相对量，提示GV-971可缓解中性粒细胞的外周迁移；甘露特钠也可减轻SAP诱导的外周血T细胞的改变。此外，研究者对肠道免疫细胞也进行了质谱流式检测。结果显示，甘露特钠可增加模型组肠道M2抗炎型巨噬细胞的相对量，提示GV-971可促进巨噬细胞M2极化从而发挥抗炎作用。随后，研究者确认了甘露特钠介导的巨噬细胞极化是减轻SAP所必需的。 图4. 甘露特钠减轻SAP诱导的外周免疫系统的改变（图源：Nature Communications） 最后，研究者确认了丙酸和丁酸通过MAPK信号通路抑制巨噬细胞极化（图5）。为了进一步了解甘露特钠介导的巨噬细胞M2极化的分子机制，研究者重点研究了丙酸和丁酸在巨噬细胞极化中的作用。最初，研究者评估了它们对H2O2诱导的小鼠胰腺腺泡细胞死亡的影响，该细胞模型模拟了体内雨蛙素诱导的胰腺腺泡细胞的死亡。值得注意的是，丙酸钠和丁酸钠并没有直接抑制小鼠胰腺腺泡细胞死亡。然后研究者聚焦于丙酸钠和丁酸钠对巨噬细胞作用，结果发现丙酸钠和丁酸钠联合LPS并不影响巨噬细胞活力。然而，免疫荧光结果显示丙酸钠和丁酸钠可抑制巨噬细胞M1极化,促进巨噬细胞M2极化；ELISA结果显示丙酸钠和丁酸钠进一步减少了培基中IL-6、TNF-α和IL-8含量。然后，研究者用RNA-seq来评估丙酸钠和丁酸钠对转录组的影响。主成分分析显示，四个实验组的RNA组成有明显的聚类，表明丙酸钠和丁酸钠诱导了RNA谱的显著改变；火山图显示，丙酸钠和丁酸钠可导致大量mRNA的改变；KEGG通路富集分析显示丙酸钠和丁酸钠主要影响MAPK信号通路，提示丙酸钠和丁酸钠可能通过调节MAPK途径发挥作用。因此，研究者使用了western blot进行验证，结果显示丙酸钠和丁酸钠有效地抑制了巨噬细胞MAPK信号通路中JNK、ERK和p38的磷酸化；在回复实验中，研究者发现丙酸钠和丁酸钠对巨噬细胞M1极化的抑制作用能被p38 MAPK激动剂U46619所逆转，说明丙酸钠和丁酸钠抑制巨噬细胞M1极化依赖于MAPK信号通路。 图5. 丙酸和丁酸通过MAPK信号通路抑制巨噬细胞极化（图源：Nature Communications） 综上所述，雨蛙素和脂多糖注射后，肠道粪杆菌属减少导致代谢物丙酸和丁酸水平降低。这些注射进一步触发了炎症级联反应，其特征是巨噬细胞M1极化增强和中性粒细胞向胰腺的迁移增加。这种级联反应最终导致严重的急性胰腺炎症和并发的全身炎症反应。甘露特钠口服给药作为一种治疗干预，通过促进肠道粪杆菌属的生长，有效地恢复了肠道微生物群的平衡。同时，丙酸和丁酸的水平随之升高。这两种代谢物在抑制胰腺内巨噬细胞M1极化和减少胰腺内中性粒细胞迁移中发挥了关键作用，最终使得胰腺炎症和全身炎症得到改善。（图6） 图6. 甘露特钠治疗重症急性胰腺炎的分子机制（图源：Nature Communications） 【启发与展望】 在本研究中，研究者通过微生物组学、靶向代谢组学、质谱流式和转录组学的多组学联合分析，阐明了甘露特钠在SAP中的保护作用的机制。研究者的研究强调了靶向肠道菌群-代谢-免疫轴治疗SAP的潜力。这些发现表明，甘露特钠可能在SAP治疗中具有重要的前景。然而，本研究也存在一定的局限性。未来需要进一步研究甘露特钠如何调节肠道微生物群，特别是粪杆菌属，需要筛选出粪杆菌属的差异菌种，并确定该差异菌种是否直接吸收和利用甘露特钠。 该研究受到国家自然科学基金面上项目、呼吸系统疾病国家重点实验室开放项目、广州医科大学附属第六医院开放研究基金项目等的资助。 参考文献 1、Wang, X. et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression. Cell Res. 29, 787-803 (2019). 2、Gong, Hs. et al. Sodium oligomannate activates the enteroendocrine-vagal afferent pathways in APP/PS1 mice. Acta Pharmacol Sin 45, 1821-1831 (2024). 3、Liu, J. et al. Integrative metagenomic and metabolomic analyses reveal the potential of gut microbiota to exacerbate acute pancreatitis. NPJ Biofilms Microbiomes 10, 29 (2024). 4、Boskovic, P., Gao, W. & Kipnis, J. Will cellular immunotherapies end neurodegenerative diseases? Trends Immunol. 45, 329-337 (2024). 5、Glaubitz, J. et al. Immune response mechanisms in acute and chronic pancreatitis: strategies for therapeutic intervention. Front. Immunol. 14, 1279539 (2023). 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-52398-z 点击，阅读原文！

转载自“BioMed科技”公众号 研究背景 急性胰腺炎是临床常见的急腹症，它是由多种病因导致的胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化，水肿，出血，甚至坏死的炎症反应。目前常见的病因包括胆结石，酒精性和高脂血症。2012年新亚特兰大分级将急性胰腺炎分为轻症，中度重症和重症。急性胰腺炎的患者就诊往往是以急性上腹痛，恶心，呕吐，血淀粉酶升高为主要特点。其中轻症患者往往呈自限性，预后良好，而20%的患者会进展为重症，死亡率高达40%，因而阻断急性胰腺炎的重症化是医学界亟待攻克的堡垒。目前，重症急性胰腺炎防治困境包括早期不易发现以及传统防治方法效果欠佳且缺乏特异性；进一步深入研究重症急性胰腺炎的发病机制以及药物防治具有重要意义。 甘露特钠胶囊（代号：GV-971，商品名：九期一®）的化学名称为寡聚-β-1-4-D-甘露糖醛酸二酸钠；它是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物（即低聚糖）。有文献报道甘露特钠可调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症[1]。另外，甘露特钠可激活EEC-迷走神经传入通路来调节认知功能[2]。鉴于最近的证据表明肠道微生物群失调会加剧SAP[3]，并将免疫细胞功能障碍作为神经退行性疾病和胰腺炎的常见病理机制[4,5]，因此研究者决定探索甘露特钠在SAP中的潜在新应用。 2024年9月27日，广州医科大学刘金保教授和王金恒教授、美国德克萨斯大学西南医学中心的Daolin Tang教授作为共同通讯作者，广州医科大学陈锡博士和陈鑫副研究员作为共同第一作者在Nature Communications在线发表题为“GV-971 prevents severe acute pancreatitis by remodeling the microbiota-metabolic-immune axis”的研究性论文。该研究在重症急性胰腺炎小鼠模型中发现甘露特钠可通过重塑肠道菌群-代谢-免疫轴阻断急性胰腺炎重症化。 首先，研究者通过实验发现甘露特钠可减轻重症急性胰腺炎（图1）。研究者分了五组小鼠，分别是对照组，建模组，以及低中高剂量甘露特钠（即100/200/400mg/kg的GV-971）干预组。结果发现，甘露特钠能降低SAP的相关指标，如血清促炎因子IL-8和IL-6，胰腺的组织病理学评分，胰腺的纤维化，胰腺IL-6含量；同时，甘露特钠能降低血清脂肪酶和淀粉酶水平；另外，甘露特钠能降低胰腺中中性粒细胞标志物MPO,巨噬细胞标志物CD68以及M1促炎型巨噬细胞标志物CD86，增加胰腺中M2抗炎型巨噬细胞标志物CD206。 图1. 甘露特钠减轻小鼠SAP的严重程度（图源：Nature Communications） 然后，研究者确认了甘露特钠能够调节SAP中肠道微生物丰富度和群落结构（图2）。研究者对盲肠内容物进行了16s的微生物组学分析，PCoA的降维分析结果显示，甘露特钠能使模型组的肠道微生物群落往对照组方向重塑；菌属水平分析的结果显示甘露特钠能降低蜜蜂球菌属，假单胞菌属，鞘脂单胞菌属，罗尔斯通菌属以及一种身份不明的菌属水平，同时能增加粪杆菌属水平；SAP的指标与差异菌属的相关性分析显示粪杆菌属与SAP的指标呈负相关，而其他差异菌属与SAP的指标呈正相关，提示粪杆菌属可能介导了甘露特钠的抗炎作用。在差异菌属的相关性分析中，粪杆菌属与其他差异菌属呈现负相关。接着，研究者通过设计相关实验确认了“甘露特钠所影响的肠道菌群”移植可减轻SAP以及甘露特钠减轻SAP依赖于肠道菌群。 图2.甘露特钠调节SAP中肠道微生物丰富度和群落结构（图源：NatureCommunications） 接着，研究者确认了甘露特钠可调节SAP的肠道菌群代谢产物（图3）。研究者对盲肠内容物进行了与肠道菌群代谢产物有关的代谢组学分析。PCA的降维分析结果显示，甘露特钠能使模型组的肠道菌群代谢物往对照组方向重塑；代谢物class水平的分析结果显示，多种代谢物在三组之间存在显著差异；进一步分析发现，甘露特钠可逆转短链脂肪酸，氨基酸，碳水化合物，脂肪酸和苯丙酸水平；在这五种差异代谢物中，短链脂肪酸的组间平均相对丰度排在第一位，提示短链脂肪酸可能在甘露特钠抗炎中发挥重要作用；接下来聚焦短链脂肪酸进行分析；代谢物火山图显示，与对照组相比，模型组的乙酸和丁酸显著减少；而与模型组相比，甘露特钠干预组的乙酸、丙酸和丁酸显著增加；研究者将差异代谢物进行了通路富集分析，结果显示：丙酸和丁酸代谢通路发生富集；在短链脂肪酸六种分类与SAP的指标的相关性分析中，研究者发现乙酸、丙酸和丁酸与SAP的指标具有较强的负相关。随后，研究者通过实验验证出丙酸和丁酸可减轻SAP。 图3. 甘露特钠调节SAP的肠道菌群代谢产物（图源：Nature Communications） 随后，研究者确认了甘露特钠可减轻SAP诱导的外周免疫系统的改变（图4）。研究者对外周血免疫细胞进行了质谱流式检测。结果显示，甘露特钠可降低模型组外周血中性粒细胞的相对量，提示甘露特钠可缓解中性粒细胞的外周迁移；甘露特钠也可减轻SAP诱导的外周血T细胞的改变。此外，研究者对肠道免疫细胞也进行了质谱流式检测。结果显示，甘露特钠可增加模型组肠道M2抗炎型巨噬细胞的相对量，提示甘露特钠可促进巨噬细胞M2极化从而发挥抗炎作用。随后，研究者确认了甘露特钠介导的巨噬细胞极化是减轻SAP所必需的。 图4. 甘露特钠减轻SAP诱导的外周免疫系统的改变（图源：Nature Communications） 最后，研究者确认了丙酸和丁酸通过MAPK信号通路抑制巨噬细胞极化（图5）。为了进一步了解甘露特钠介导的巨噬细胞M2极化的分子机制，研究者重点研究了丙酸和丁酸在巨噬细胞极化中的作用。最初，研究者评估了它们对H2O2诱导的小鼠胰腺腺泡细胞死亡的影响，该细胞模型模拟了体内雨蛙素诱导的胰腺腺泡细胞的死亡。值得注意的是，丙酸钠和丁酸钠并没有直接抑制小鼠胰腺腺泡细胞死亡。然后研究者聚焦于丙酸钠和丁酸钠对巨噬细胞作用，结果发现丙酸钠和丁酸钠联合LPS并不影响巨噬细胞活力。然而，免疫荧光结果显示丙酸钠和丁酸钠可抑制巨噬细胞M1极化,促进巨噬细胞M2极化；ELISA结果显示丙酸钠和丁酸钠进一步减少了培基中IL-6、TNF-α和IL-8含量。然后，研究者用RNA-seq来评估丙酸钠和丁酸钠对转录组的影响。主成分分析显示，四个实验组的RNA组成有明显的聚类，表明丙酸钠和丁酸钠诱导了RNA谱的显著改变；火山图显示，丙酸钠和丁酸钠可导致大量mRNA的改变；KEGG通路富集分析显示丙酸钠和丁酸钠主要影响MAPK信号通路，提示丙酸钠和丁酸钠可能通过调节MAPK途径发挥作用。因此，研究者使用了western blot进行验证，结果显示丙酸钠和丁酸钠有效地抑制了巨噬细胞MAPK信号通路中JNK、ERK和p38的磷酸化；在回复实验中，研究者发现丙酸钠和丁酸钠对巨噬细胞M1极化的抑制作用能被p38 MAPK激动剂U46619所逆转，说明丙酸钠和丁酸钠抑制巨噬细胞M1极化依赖于MAPK信号通路。 图5. 丙酸和丁酸通过MAPK信号通路抑制巨噬细胞极化（图源：Nature Communications） 综上所述，雨蛙素和脂多糖注射后，肠道粪杆菌属减少导致代谢物丙酸和丁酸水平降低。这些注射进一步触发了炎症级联反应，其特征是巨噬细胞M1极化增强和中性粒细胞向胰腺的迁移增加。这种级联反应最终导致严重的急性胰腺炎症和并发的全身炎症反应。甘露特钠口服给药作为一种治疗干预，通过促进肠道粪杆菌属的生长，有效地恢复了肠道微生物群的平衡。同时，丙酸和丁酸的水平随之升高。这两种代谢物在抑制胰腺内巨噬细胞M1极化和减少胰腺内中性粒细胞迁移中发挥了关键作用，最终使得胰腺炎症和全身炎症得到改善。（图6） 图6. 甘露特钠治疗重症急性胰腺炎的分子机制（图源：Nature Communications） 启发与展望 在本研究中，研究者通过微生物组学、靶向代谢组学、质谱流式和转录组学的多组学联合分析，阐明了甘露特钠在SAP中的保护作用的机制。研究者的研究强调了靶向肠道菌群-代谢-免疫轴治疗SAP的潜力。这些发现表明，甘露特钠可能在SAP治疗中具有重要的前景。然而，本研究也存在一定的局限性。未来需要进一步研究甘露特钠如何调节肠道微生物群，特别是粪杆菌属，需要筛选出粪杆菌属的差异菌种，并确定该差异菌种是否直接吸收和利用甘露特钠。该研究受到国家自然科学基金面上项目、呼吸系统疾病国家重点实验室开放项目、广州医科大学附属第六医院开放研究基金项目等的资助。 参考文献 1、Wang, X. et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression. Cell Res. 29, 787-803 (2019). 2、Gong, Hs. et al. Sodium oligomannate activates the enteroendocrine-vagal afferent pathways in APP/PS1 mice. Acta Pharmacol Sin 45, 1821-1831 (2024). 3、Liu, J. et al. Integrative metagenomic and metabolomic analyses reveal the potential of gut microbiota to exacerbate acute pancreatitis. NPJ Biofilms Microbiomes 10, 29 (2024). 4、Boskovic, P., Gao, W. & Kipnis, J. Will cellular immunotherapies end neurodegenerative diseases? Trends Immunol. 45, 329-337 (2024). 5、Glaubitz, J. et al. Immune response mechanisms in acute and chronic pancreatitis: strategies for therapeutic intervention. Front. Immunol. 14, 1279539 (2023). 关于绿谷医药科技 绿谷医药科技秉承“提升人类认知健康”的使命，聚焦神经退行性疾病的诊断和治疗产品创新。与多方合作研发的甘露特钠胶囊（九期一®）是中国原研、全球首个靶向脑肠轴的系统治疗阿尔茨海默病的寡糖药物，打破了该领域17年无新药上市的困局，2021年被纳入国家医保目录。以“九期一”为基础，绿谷医药科技不断推动脑肠轴理论创新，以人工智能和脑肠轴理论为核心，整合全球资源，建设集专家、临床医生、患者协同的认知产业生态系统，开创数据驱动的认知健康产业模式，贡献集药物创新和疾病诊断于一体的个体化认知健康方案，引领提升人类认知健康。更多信息，请访问www.greenvalleypharma.com。