Doripenem

2025 年 12 月，河北医科大学第三医院申川、赵彩彦与复旦大学华山医院秦晓华等作者在《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》期刊发表了题为 “Global trends in carbapenem-resistant gram-negative bacteria research (2020–2025): a bibliometric analysis and systematic review” 的研究。该文通过文献计量学方法系统剖析了 2020-2025 年全球碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌（CRGNB）的研究全貌，明确了耐药机制、诊断技术、新型治疗方案等核心临床研究热点，还梳理了相关随机对照试验的最新证据，为感染科医生、临床药师应对 CRGNB 感染这一临床难题提供了关键的研究趋势参考，是感染领域同仁不可错过的重要综述。摘要背景 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌（CRGNB）对全球公共卫生构成严重威胁，但该领域的综合性文献计量分析仍较为匮乏。本系统综述采用文献计量学方法，明确 2020 至 2025 年该领域的研究热点与新兴趋势。方法 检索 2020 年 1 月 1 日至 2025 年 10 月 31 日发表在 Web of Science 核心合集（WoSCC）、Scopus 和 PubMed 数据库的相关文献进行文献计量分析。运用可视化文献计量分析软件（VOSviewer）、引文空间分析软件（CiteSpace）和 R 语言文献计量学包（Bibliometrix），从发文量、国家、机构、期刊、作者及关键词等维度对文献进行评估。结果 文献计量分析显示，全球 CRGNB 研究呈波动增长趋势。中国为主要贡献者，发文 2950 篇（占总发文量的 25.5%），且与美国、英国存在显著的合作关系。主要研究聚类包括高毒力 CRGNB 菌株（尤其是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌）、耐药机制（尤其是产碳青霉烯酶机制）、抗生素耐药性、新型治疗策略（如新型 β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂、铁载体类抗生素、噬菌体疗法和抗菌肽）以及同一健康视角（关注环境储存库）。主题分析发现研究重点正不断演变，包括高毒力 CRGNB 菌株、人工智能，以及碳青霉烯耐药性的早期诊断与快速筛查，其中以成簇的规律间隔短回文重复序列（CRISPR）检测技术和人工智能驱动的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱分析技术为典型代表。随机对照试验显示，头孢德罗、舒巴坦度洛巴坦、亚胺培南瑞莱巴坦等多种新型抗菌药物具有良好的应用前景，但重症患者中的安全性问题仍是亟待解决的重大挑战。结论 CRGNB 研究正日益聚焦于阐明耐药机制、改进诊断工具和探索非抗生素治疗方案。加强国际合作、推动多学科研究方法的应用，对于开展高质量研究并应对这一日益严峻的威胁至关重要。1 引言 抗生素耐药性（AMR）已成为全球公共卫生领域的重大危机（Salam 等，2023；2021 年全球疾病负担研究抗生素耐药性合作组，2024），据预测，2050 年全球因抗生素耐药性直接导致的死亡人数将达 191 万，相关死亡人数将达 822 万（2021 年全球疾病负担研究抗生素耐药性合作组，2024）。耐药菌株在医疗机构内的快速传播，导致难治性感染病例增加，往往引发住院时间延长、医疗成本上升和死亡率增高（Oliveira 等，2024；Ho 等，2025）。 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌（CRGNB）的检出率持续攀升，其中碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）的体外分离率居全球首位，且相关临床结局最为严重，如死亡率和发病率升高，上述菌株已成为主要的公共卫生威胁（Mancuso 等，2023）。鉴于其严重的危害性，世界卫生组织（WHO）在 2024 年细菌优先病原体清单中将 CRGNB 列为 “关键” 和 “高” 优先级组别（世界卫生组织，2024a）。这些情况推动了全球范围内针对 CRGNB 的进一步科学研究与合作。 CRGNB 菌株通常被归为广泛耐药（XDR）或全耐药（PDR）菌株，这表明其对目前市面上的多种抗生素均存在耐药性（Zeng 等，2023）。这一治疗危机的产生，主要源于有效治疗方案有限以及此类病原体极强的适应能力（Jean 等，2022）。中国细菌耐药监测网（CHINET）的监测数据显示，CRGNB 菌株，尤其是碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREC）、碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA），现已在临床分离株中占相当大的比例，且检出率呈持续上升趋势（Qin 等，2024）。 目前的研究工作主要聚焦于阐明 CRGNB 耐药的分子机制，并寻找新型治疗策略（Nino-Vega 等，2025；Aurilio 等，2022；Basaran 和 Oksuz，2025）。然而，新型抗生素的研发速度未能跟上耐药菌株的快速进化步伐。此外，新型抗生素的研发管线依然极度匮乏，不足以应对碳青霉烯耐药机制的不断演变（Macesic 等，2025；Muteeb 等，2023）。 同时，随着 CRGNB 形成越来越复杂的耐药机制，现有抗菌药物的临床疗效不断下降，这一现象导致许多制药企业缩减甚至退出抗生素研发领域（Salam 等，2023）。近年来，噬菌体应用、免疫调节策略等非抗生素疗法已成为潜在的替代方案，但其临床转化仍面临诸多重大挑战（Kumar 等，2021；Hickson 等，2025）。 抗菌药物的可及性还存在系统性障碍，尤其是发展中国家的监管壁垒延缓了新型抗生素的审批进程，这进一步加剧了上述挑战。尽管全球已采取多种措施遏制该问题，但 CRGNB 感染仍在持续激增，凸显了研发创新疗法和加强国际合作的迫切需求。 文献计量分析是一种定量研究方法，它运用数学和统计学技术对科学文献数据进行汇总、分析和量化（Manoj Kumar 等，2023）。该方法通过绘制知识图谱，全面展现某一领域的发展轨迹、研究热点和新兴趋势（Du 等，2024；Sun 等，2024）。近年来，文献计量分析被广泛应用于学术文献分析，可识别该领域具有影响力的国家、期刊、机构和作者，以及核心文献、参考文献和关键词（Sun 等，2024）。 引文空间分析软件（CiteSpace）、可视化文献计量分析软件（VOSviewer）等分析工具常被用于可视化国家、机构和作者之间的合作网络，从而揭示科学合作的动态变化（Du 等，2024）。尽管目前已有针对碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌等单一 CRGNB 的相关定量分析，但针对该领域主流研究趋势和核心主题的综合性分析仍明显缺失。因此，本研究旨在开展一项全面的文献计量分析，系统描绘 CRGNB 领域当前的研究趋势、主要研究主题和未来发展方向。2 材料与方法2.1 文献来源与检索策略 本系统综述纳入了对全球 CRGNB 研究趋势的文献计量分析。研究以 Web of Science 核心合集（WoSCC）和 Scopus 作为主要数据来源，这两个数据库均收录了高质量的多学科期刊，并提供全面的文献计量学指标，包括期刊名称、作者单位、国家 / 地区、发表年份、关键词以及完整的参考文献等详细信息。 为分析临床研究趋势并提高方法学严谨性，本研究通过检索 PubMed 数据库补充相关数据。尽管 PubMed 数据库缺乏引文信息，但由于其三个核心优势，在医学文献计量学研究中仍占据重要地位：专注于生物医学领域、具备精准的医学主题词（MeSH）检索功能、实行开放数据政策。 文献计量学方法的优势在于可绘制可视化图谱和聚类图，突出研究主题和趋势。然而，目前尚无专门针对文献计量学综述的通用报告指南，因此本研究遵循系统综述和荟萃分析扩展报告标准 - 范围综述（PRISMA-ScR）声明，将其作为最合适的框架，以确保报告的透明性和全面性（Tricco 等，2018）。 为保证检索质量并排除无关文献，本研究结合医学主题词和自由词进行检索，检索策略如下：(((“碳青霉烯耐药 *” 或 “亚胺培南耐药 *” 或 “美罗培南耐药 *” 或 “厄他培南耐药 *” 或 “多利培南耐药 *”) 或 “产碳青霉烯酶”) 且 (“革兰氏阴性杆菌” 或 “肠杆菌科” 或 “肺炎克雷伯菌” 或 “鲍曼不动杆菌” 或 “大肠埃希菌” 或 “沙门氏菌” 或 “志贺氏菌” 或 “变形杆菌” 或 “沙雷氏菌” 或 “柠檬酸杆菌” 或 “肠杆菌” 或 “铜绿假单胞菌”))。 检索时间范围为 2020 年 1 月 1 日至 2025 年 10 月 31 日，最新更新时间为 2025 年 11 月 1 日。从 Web of Science 核心合集中以 “纯文本” 格式导出包含 “完整记录和引文” 的文献；从 Scopus 数据库中以 “CSV” 和 “BibTeX” 格式导出文献。 从上述两个数据库导出文献后，提取的关键数据包括：国家或地区、机构、期刊、作者和关键词。详细的检索和分析流程见图 1。为确保严格的质量控制，两名研究者独立对所有检索到的文献进行审核和交叉验证。若在纳入标准方面存在分歧，则咨询第三位资深研究者解决分歧并达成最终共识。2.2 文献筛选与数据处理 本研究分析了 Web of Science 核心合集和 Scopus 数据库中 CRGNB 领域的论著和综述，同时通过 PubMed 数据库专门检索相关随机对照试验（RCTs）。检索文献限定为英文发表，排除以下类型的文献：（1）会议摘要、新闻报道、信件、书籍章节和专利；（2）重复发表的文献；（3）与研究主题无关的文献。 数据检索完成后，将记录导入引文空间分析软件（CiteSpace，6.4.R1 版本，由美国宾夕法尼亚州德雷塞尔大学开发）进行去重和格式转换，随后合并数据集，并使用 R 软件进行再次去重。之后，对国家、作者、关键词等相关维度进行统计整理。 为保证数据集的一致性，对相同的作者和机构名称进行标准化处理，合并重复条目；对关键词进行筛选，合并单复数形式及同义词，以消除分析中的偏倚。为最大限度降低数据库更新带来的偏倚风险，所有检索和文献筛选工作均在同一天完成。2.3 数据分析 本研究采用多种分析和可视化工具，包括可视化文献计量分析软件（VOSviewer，1.6.20 版本，由荷兰莱顿大学科学与技术研究中心开发）、引文空间分析软件（CiteSpace）和 R 语言文献计量学包（基于 R 4.5.1 版本），开展统计分析和文献计量学可视化研究。 可视化文献计量分析软件（VOSviewer）是一款用于构建和可视化文献计量网络的专业软件。本研究通过分析研究主题的共现性开展主题分析，以识别主题间的相似性（van Eck 和 Waltman，2010）。在网络可视化图中，作者、机构或国家等每个元素均以节点表示，节点大小与其出现频率成正比，节点间的连线表示这些元素之间的合作网络。 本研究利用 VOSviewer 绘制国家或地区的合作网络，随后将这些网络与 Charticulator 工具整合，绘制展示国家间合作关系的弦图；同时绘制机构的网络可视化图和叠加可视化图，以探究机构间的合作关系和发文时间分布；此外，还绘制了期刊的密度可视化图，以展示期刊间的共引程度。 引文空间分析软件（CiteSpace）用于绘制合作网络、关键词聚类和突现词检测图（Chen 和 Song，2019），该软件常被用于探究特定领域的发展趋势和研究进展。本研究利用 CiteSpace 构建作者合作网络，重点关注中心性较高的节点，这类节点代表其在网络中的重要性或影响力。此外，基于对数似然比（LLR）绘制关键词聚类图，以更深入地探究关键词特征。 使用 R 语言中的 Bibliometrix 包及其网页界面 “biblioshiny” 分析引文模式、识别高被引文献，并探究文献中的关键词趋势。通过该包获取作者、机构、国家或地区、期刊的发文量和被引量，并计算 h 指数；同时，利用该包分析研究的主题特征。 图 1 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究的文献检索与筛选流程图从 Web of Science 核心合集、Scopus 和 PubMed 数据库检索文献，随后进行数据集整合、去重和随机对照试验筛选，最终获得符合条件的文献用于后续的文献计量分析。检索式：TS1=(("carbapenem resistan"OR"imipenem resistan*"OR"meropenem resistan*"OR"ertapenem resistan*"OR"doripenem resistan*") OR"carbapenemase-producing")；TS2="Gram-negative bacilli"OR"Enterobacteriaceae"OR"K. pneumoniae"OR"A. baumanni"OR"Escherichia coli"OR"Klebsiella pneumoniae"OR"Salmonella"OR"Shigella"OR"Proteus"OR"Serratia"OR"Citrobacter"OR"Enterobacter"OR"Acinetobacter baumanni""OR"Pseudomonas")；TS=TS1 AND TS2；语言：英文；时间范围：2020.01.01-2025.10.31；文献类型：论著 & 综述 *文献筛选结果：Web of Science 核心合集（8436 篇）、Scopus（10740 篇）、PubMed（27 篇随机对照试验）；排除重复文献（7595 篇）、无关 CRGNB 的随机对照试验（8 篇）、重复随机对照试验（2 篇）；最终纳入 11581 篇文献、17 篇随机对照试验 3 结果3.1 全球发文量趋势 本研究共纳入 11581 篇文献，其中包括 10568 篇论著和 1013 篇综述。这些文献由来自 124 个国家或地区、7591 个机构的 40145 位作者撰写，发表在 1486 种期刊上。某一领域在特定时期内的发文量变化可反映该领域的发展现状和趋势（Tomaszewski，2023）。不同数据库的研究发文趋势和统计数据见图 2 和表 1。 为验证整合数据集的可靠性，本研究对比了 Web of Science 核心合集和 Scopus 数据库的年度发文量，结果显示三个数据集的时间趋势高度一致，合并后的数据与预测增长曲线高度契合。过去五年间，年度发文量虽有波动但总体呈上升趋势，表明 CRGNB 领域的研究活动持续增加。2024 年相关文献发文量达到峰值，为 2061 篇，凸显了 CRGNB 相关研究的大幅激增以及细菌耐药问题受到的关注度日益提升。尽管 2025 年的数据仅涵盖前 10 个月，但其发文量预计将接近或超过 2024 年的总量，表明 CRGNB 领域的研究产出可能将维持这一高水平。 图 2 不同数据库中碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究的年度发文趋势数据覆盖时间为 2020 年 1 月 1 日至 2025 年 10 月 31 日（2025 年全年数据尚未公布）。曲线代表各数据库及合并数据库的发文拟合增长趋势，对应的 R² 值表示拟合优度。曲线标注：WoSCC（Web of Science 核心合集）、Scopus、WoSCC+Scopus；拟合公式：y =6.5463x -92.147x²+409.74x+ 888.33，R²=0.8678；年度发文量：2020 年 1211 篇、2021 年 1386 篇、2022 年 1567 篇、2023 年 1702 篇、2024 年 2061 篇、2025 年 1841 篇（1-10 月） 表 1 不同数据库中碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究的概况 数据库 时间范围 文献总数 论著数 综述数 期刊数 作者关键词数 独著文献数 每篇文献平均合著者数 年增长率（%） 每篇文献平均被引量 Web of Science 核心合集 2020-2025 8436 7717 719 847 10350 58 8.38 3.35 15.16 Scopus 2020-2025 10740 9923 817 1381 12335 119 8.62 3.82 13.91 Web of Science 核心合集 + Scopus 2020-2025 11581 10568 1013 1486 13470 125 8.27 3.59 13.483.2 作者分析 图 3 为利用引文空间分析软件（CiteSpace）绘制的作者合作网络可视化图，展示了 CRGNB 领域内作者间的合作关系。作者节点的大小与其发文量呈正相关，节点间连线的粗细反映作者间的合作强度，以合著发文频率衡量。各作者的总发文量见表 2。 中心性是衡量一个节点出现在任意两个节点最短路径中频率的指标，中心性值越高，表明该节点作为网络中的桥梁作用越重要，即内部连通性越强。余云松位于网络中心，与众多作者存在合作关系，其中心性值为 0.36，与其他作者联系紧密，是 CRGNB 研究领域的核心人物。 其研究方向聚焦于 CRGNB 的耐药机制和流行病学特征，尤其是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP），并基于耐药性和流行病学特征提出了快速诊断和靶向治疗策略，以应对该耐药问题带来的挑战。其团队撰写的关于高毒力碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）的文章被大量引用（Lan 等，2021；Jin 等，2021）。 图 3 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究的作者合作网络节点代表作者，节点大小与发文量成正比；节点间的连线表示合作关系，连线粗细反映合作强度（合著发文频率）；时间标注：2020-2025；核心作者：余云松、张荣、陈亮、Robert A. Bonomo、陈晟、胡付品、江燕等 * 表 2 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究领域发文量前 15 位作者的学术贡献 排名 作者 发文量 被引量 平均被引量 h 指数 中心性 1 余云松 88 2005 22.78 21 0.36 2 张荣 72 2139 29.71 20 0.08 3 陈亮 67 1294 19.31 22 0.04 4 Robert A. Bonomo 62 3598 58.03 23 0.11 5 陈晟 62 1365 22.02 18 0.04 6 胡付品 62 1565 25.24 17 0.18 7 江燕 60 906 15.10 16 0.07 8 Castanheira, Mariana 54 1042 19.30 19 0.01 9 Dortet, Laurent 53 773 14.58 15 0.01 10 王辉 53 1172 22.11 20 0.06 11 Doi, Yohei 51 1702 33.37 18 0.11 12 Naas, Thierry 47 1372 29.19 17 0.06 13 Poirel, Laurent 47 753 16.02 15 0.06 14 周铁丽 47 538 11.45 14 0.02 15 Rossolini, Gian Maria 45 1214 26.98 23 0.04 Robert A. Bonomo 同样在作者合作网络中占据重要地位，中心性值为 0.11，是与其他作者合作的重要桥梁。其被引量最高，平均被引量达 58.03 次，反映出其研究成果具有广泛的影响力和参考价值，其研究领域包括 β- 内酰胺类抗菌药物的分子机制以及多重耐药（MDR）革兰氏阴性菌的分子流行病学（Tamma 等，2024）。 Doi Yohei、胡付品、Matteo Bassetti 等其他作者也因广泛的合作研究受到高度关注。h 指数是综合考量作者发文量和文章被引量的指标，h 指数越高，表明该作者在该领域的学术影响力越大。Gian Maria Rossolini、Robert A. Bonomo 和陈亮的 h 指数最高，其研究具有高度的相关性和时效性。3.3 国家或地区分析 该领域受到了国际社会的广泛关注，但不同国家和地区的学术论文发文量存在显著差异。如图 4A、4B 和表 3 所示，发文量前五的国家或地区为中国（2950 篇）、美国（1143 篇）、印度（603 篇）、意大利（562 篇）和巴西（354 篇）。 网络可视化图中，每个节点的大小反映发文量，连线的粗细表示合作频率，颜色编码区分不同的研究聚类。总体而言，大部分发文集中在少数领先国家。中国发文量最高，拥有最紧密的合作网络，尤其与美国、英国的合作最为密切。同时可以看出，位于红色聚类的意大利、法国、德国、西班牙等国家之间保持着紧密的合作关系，这表明全球 CRGNB 研究的合作网络已初步形成。 图 4 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究中各国家 / 地区的发文量及国际合作情况（A）发文量前 30 位国家 / 地区的合作网络图；（B）主要国家 / 地区间合作强度的弦图；（C）发文量前 15 位国家 / 地区的单国发文（SCP）和多国合作发文（MCP）分布，多国合作发文比例反映国际合作发文占总发文量的比重。核心合作国家：中国、美国、英国、意大利、法国、德国、西班牙等；多国合作发文比例较高的国家：法国、美国、日本 表 3 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究领域发文量前 10 位国家或地区的贡献度 国家或地区 发文量 发文量占比（%） 单国发文量 多国合作发文量 多国合作发文比例（%） 中国 2950 25.5 2715 235 8 美国 1143 9.9 894 249 21.8 印度 603 5.2 543 60 10 意大利 562 4.9 479 83 14.8 巴西 354 3.1 297 57 16.1 西班牙 341 2.9 286 55 16.1 伊朗 332 2.9 302 30 9 韩国 315 2.7 298 17 5.4 法国 312 2.7 226 86 27.6 日本 285 2.5 233 52 18.2 图 4C 展示了单国发文（SCP）与多国合作发文（MCP）的占比情况。多国合作发文量占总发文量比例前三的国家为法国（27.6%）、美国（21.8%）和日本（18.2%）。尽管中国的发文量位居全球首位，但其多国合作发文比例相对较低，表明中国研究者仍需加强国际合作。中国研究者可通过采用更具创新性的研究方法、取得突破性的研究发现，提升其在该领域研究的全球影响力。 为进一步阐明全球抗生素耐药性的分布格局，图 5 总结了 CRGNB 研究领域高发文量国家的碳青霉烯酶类型流行病学特征。该可视化图不仅反映了主要碳青霉烯酶亚型在关键研究区域的分布差异，也为制定针对性的抗生素耐药性防控策略提供了基础数据支持。 图 5 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究高发文量国家的碳青霉烯酶类型流行病学特征总结注：颜色深浅与各国发文量相对应 —— 颜色越深表示该国 CRGNB 相关发文量越多。KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶；VIM：维罗纳整合子编码金属 β- 内酰胺酶；NDM：新德里金属 β- 内酰胺酶；OXA：苯唑西林酶；SPM：圣保罗金属 β- 内酰胺酶。主要碳青霉烯酶分布：CRE 以 OXA-48、NDM-1 为主；CRKP 以 KPC 为主；CRAB 以 OXA-23 为主 3.4 机构和期刊分析 本研究分析了 7591 个机构的发文量，以确定 CRGNB 研究的主要贡献机构。利用可视化文献计量分析软件（VOSviewer）绘制机构合作网络（图 6A）和时间演化图（图 6B），发文量前三的机构均为中国的高校，分别是浙江大学、复旦大学和上海交通大学。 从聚类和合作关系来看，浙江大学位于蓝色聚类，与温州医科大学、中国科学院等机构保持紧密合作，形成了以浙江大学为核心的广泛合作网络；复旦大学和上海交通大学位于紫色聚类，与卫生部、特拉维夫大学等机构开展合作。时间演化图显示，这些机构的发文量在 2022 年左右出现显著集中的情况。 图 6 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究的机构合作情况（A）发文量前 30 位机构的合作网络图，节点代表机构，节点间连线表示合作关系；（B）发文量前 30 位机构的叠加可视化图，展示其发文量的时间分布。核心机构：浙江大学、复旦大学、上海交通大学、温州医科大学、中国科学院等；发文集中时间：2022 年 图 7A 显示，刊载相关文献的期刊存在明显的聚类现象；图 7B 为基于 h 指数的期刊排名，表 4 汇总了这些期刊的基本现状。值得注意的是，《抗生素（巴塞尔）》（Antibiotics (Basel)）和《感染与药物耐药性》（Infection and Drug Resistance）的发文量最高，分别为 577 篇和 516 篇，在图谱中表现为颜色更深。此外，《抗生素（巴塞尔）》的被引量最高，表明该期刊上发表的文献具有更大的影响力。 《抗微生物制剂与化学治疗》（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）的发文量相对有限，但其 h 指数和被引量均位居首位，表明该期刊虽发文量少但影响力高，是该领域的重要期刊。《感染与药物耐药性》《微生物学前沿》（Frontiers in Microbiology）《临床传染病》（Clinical Infectious Diseases）等其他期刊也具有较高的被引量，反映出这些期刊在 CRGNB 研究领域的权威性和影响力。 图 7 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究的期刊相关可视化分析（A）刊载 CRGNB 相关文献的前 30 位期刊的密度可视化图，颜色深浅表示期刊间的共引程度；（B）基于 h 指数的前 10 位期刊排名，反映期刊在该领域的学术影响力。高 h 指数期刊：《抗微生物制剂与化学治疗》《临床传染病》《微生物学前沿》；高发文量期刊：《抗生素（巴塞尔）》《感染与药物耐药性》 表 4 基于 h 指数的碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究领域前 10 位期刊排名 期刊名称 h 指数 发文量 被引量 期刊引证报告分区 影响因子 抗微生物制剂与化学治疗 40 246 5429 Q1 4.5 临床传染病 38 110 6295 Q1 7.3 微生物学前沿 36 396 5743 Q1 4.5 抗生素（巴塞尔） 33 577 7782 Q1 4.6 抗微生物化疗杂志 31 296 4589 Q2 3.6 国际抗微生物剂杂志 30 246 3508 Q1 4.6 感染与药物耐药性 29 516 5241 Q2 2.9 抗菌素耐药性与感染控制 28 145 2920 Q1 4.4 全球抗微生物耐药性杂志 28 357 4143 Q2 3.2 临床微生物学与感染 27 88 3169 Q1 8.5注：期刊引证报告和影响因子数据均来自 2024 年版 3.5 关键词分析 利用引文空间分析软件（CiteSpace）绘制 CRGNB 研究的核心关键词聚类图（图 8），每个聚类代表一个独立的研究主题，并以独特的颜色标识以便快速识别。 核心聚类包括：#1高毒力碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）和高毒力碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREC），包含聚类 1（高毒力）和聚类 17（高毒力肺炎克雷伯菌），聚焦于此类细菌高毒力菌株的出现；#2耐药机制，包含聚类 15（碳青霉烯酶）、聚类 13（新德里金属 β- 内酰胺酶 - 5（NDM-5））和聚类 3（金属 β- 内酰胺酶（MBL）），重点关注导致 CRGNB 耐药的各类碳青霉烯酶；#3抗生素耐药性，包含聚类 7（头孢德罗耐药）和聚类 8（黏菌素耐药），探讨 CRGNB 菌株的多种抗生素耐药形式；#4治疗策略，包含聚类 0（头孢他啶阿维巴坦）、聚类 9（头孢德罗）、聚类 5（舒巴坦度洛巴坦）和聚类 12（噬菌体疗法），旨在寻找应对 CRGNB 感染的治疗方案。 除上述四个主要聚类外，聚类 16（外膜蛋白 D（OprD））聚焦于铜绿假单胞菌独特的耐药机制，聚类 14（医院污水）强调 “同一健康” 理念及其与 CRGNB 相关的环境污染问题，这两个聚类也是该领域的重要研究关注点。 图 8 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究的关键词主题聚类每个聚类代表一个核心研究主题，以独特的颜色标识；同一聚类内的关键词具有主题相关性，反映该领域的主要研究方向。核心聚类关键词：高毒力、碳青霉烯酶、头孢德罗耐药、头孢他啶阿维巴坦、噬菌体疗法、医院污水、外膜蛋白 D 等 3.6 研究热点与主题分析 图 9A 的主题图直观展示了研究热点，本研究识别出四种主题趋势：（1）核心主题：指具有良好发展前景的关键研究主题，相关关键词包括大肠埃希菌、超广谱 β- 内酰胺酶（ESBL）和全基因组测序（WGS），这凸显了目前研究对大肠埃希菌的关注，尤其是近年来出现的高毒力碳青霉烯耐药菌株，同时也高度重视碳青霉烯耐药性早期诊断和快速筛查方法的研发，预计未来研究将继续将该领域作为重点方向。 （2）基础主题：指重要但尚未充分发展的研究领域，对肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和碳青霉烯酶的研究仍是 CRGNB 研究的基础，且在这些领域已取得显著成果，相关研究构成了该领域现有文献的主体。 （3）小众主题：指高度前沿但相对孤立的研究主题，如头孢德罗、替加环素和黏菌素 B，这些领域已取得重大进展，但仍具有较强的专业性，建议未来研究重点加强国家和机构间的合作，整合抗菌药物相关研究成果。 （4）新兴或衰退主题：指发展较弱或处于边缘的研究主题，这类主题可能正处于新兴阶段或逐渐衰退。 本研究进一步分析了研究主题的变化，包括研究重点的转移和新兴趋势（图 9B）。2020 至 2023 年，研究重点主要集中在核心病原体、耐药机制和检测方法，这些是 CRGNB 研究的基础支柱；随后，2024 年的研究趋势体现在 “噬菌体疗法” 和 “荟萃分析” 上，噬菌体疗法作为一种具有潜力的替代或辅助治疗策略，受到的关注日益增加，已成为该领域的前沿研究主题。 此外，荟萃分析成为主流研究趋势，反映出该领域的研究已日趋成熟，且对高质量、循证的研究总结需求不断增加。最后，最新的研究热点为 “人工智能”，包括新型预测模型和检测策略，这些技术有望缓解严峻的细菌耐药问题。 图 9 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究的主题和趋势分析（A）基于作者关键词的主题图，将研究主题分为四类：核心主题（关键且快速发展）、基础主题（基础且成熟）、小众主题（专业且前沿）、新兴或衰退主题（边缘或处于变化中）；横轴为相关度（中心性），纵轴为发展度（密度）。（B）基于关键词频率的趋势主题时间演化，展示 2020 至 2025 年研究重点从核心病原体、耐药机制向噬菌体疗法、人工智能的转移。主题时间演化：2020-2023 年（核心病原体、耐药机制、检测方法）→2024 年（噬菌体疗法、荟萃分析）→2025 年（人工智能） 3.7 随机对照试验分析 从 PubMed 数据库中共检索到 27 项随机对照试验，排除与该领域无关的研究后，最终纳入 17 项试验进行分析。图 10 的主题图显示，基于细菌耐药机制和遗传物质靶向研发抗菌药物，是未来药物研发的潜在方向（核心主题）。 此外，与 CRGNB 相关的临床试验核心研究主题围绕评估靶向 CRGNB 感染的抗菌药物的疗效和安全性展开（基础主题）。图 11 总结了治疗 CRGNB 的新兴和核心抗菌药物，评估新型抗菌药物和联合治疗方案疗效与安全性的随机对照试验是主要研究内容，反映出这些药物在临床上受到的关注度不断提升，这表明新型抗菌药物的研究仍将是未来的重点方向。 图 10 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究随机对照试验的关键词主题图关键词基于其与随机对照试验的相关性进行聚类，反映临床试验的核心主题，如抗菌药物、治疗疗效和患者人群。核心主题关键词：抗菌药物、细菌、β- 内酰胺酶、药理学、治疗应用；基础主题关键词：多重细菌耐药、静脉给药、联合药物治疗 图 11 治疗碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌感染的新兴和核心抗菌药物总结注：绿色表示抗菌药物完全覆盖；黄色表示抗菌药物部分覆盖；红色表示抗菌药物无覆盖。cIAI：复杂性腹腔内感染；cUTI：复杂性尿路感染；HABP：医院获得性细菌性肺炎；VAP：呼吸机相关性肺炎；VABP：呼吸机相关性细菌性肺炎；KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶；VIM：维罗纳整合子编码金属 β- 内酰胺酶；NDM：新德里金属 β- 内酰胺酶；AmpC：头孢菌素酶；OXA-48：苯唑西林酶 - 48；OXA-23：苯唑西林酶 - 23。抗菌药物及给药方案：头孢他啶阿维巴坦 2.5g 每 8 小时 1 次，静脉滴注 3 小时；头孢洛扎他唑巴坦 3.0g 每 8 小时 1 次，静脉滴注 3 小时；美罗培南瓦博巴坦 4.0g 每 8 小时 1 次，静脉滴注 3 小时；亚胺培南瑞莱巴坦 1.25g 每 6 小时 1 次，静脉滴注 30 分钟；氨曲南阿维巴坦首剂 2.0g/0.67g，随后 1.5g/0.5g 每 6 小时 1 次，静脉滴注 3 小时；舒巴坦度洛巴坦 1.0g/1.0g 每 6 小时 1 次，静脉滴注 3 小时；依拉环素 1mg/kg 每 12 小时 1 次；头孢德罗 2g 每 8 小时 1 次，静脉滴注 3 小时 本研究进一步整理了新型抗菌药物随机对照试验的基本信息（表 5）。被引次数最高的试验是一项多中心 Ⅲ 期临床试验（Bassetti 等，2021），该试验评估了头孢德罗治疗 CRGNB 感染的疗效（被引量 = 569）。作为首个铁载体头孢菌素类药物，头孢德罗对 CRGNB 具有显著的抗菌活性，尤其是对产金属 β- 内酰胺酶（MBL）的菌株，为多重耐药菌感染提供了一种新型治疗方案。 该试验纳入 152 例成年患者，随机分为头孢德罗单药治疗组和最佳可用治疗组，结果显示头孢德罗的临床疗效和微生物疗效与最佳可用治疗相当。然而，头孢德罗组的总死亡率更高（34% vs 18%），且这一差异主要出现在合并鲍曼不动杆菌感染的重症患者中，上述安全性问题仍需进一步研究。 被引次数第二的随机对照试验是一项 Ⅲ 期试验（Motsch 等，2020），该试验对比了新型抗生素复方制剂亚胺培南瑞莱巴坦与传统治疗方案黏菌素联合亚胺培南治疗 CRGNB 感染的疗效（被引量 = 294），结果显示两组的疗效相当，但与对照组相比，亚胺培南瑞莱巴坦组的死亡率显著降低，且肾毒性风险更低。 另一项多中心 Ⅲ 期非劣效性临床试验（Kaye 等，2023）对比了舒巴坦度洛巴坦与黏菌素联合亚胺培南西司他丁治疗鲍曼不动杆菌 - 醋酸钙不动杆菌复合群（ACB）引起的严重感染的疗效和安全性（被引量 = 141），结果显示以 28 天全因死亡率为主要终点，舒巴坦度洛巴坦联合亚胺培南西司他丁的疗效非劣于黏菌素联合亚胺培南西司他丁。 表 5 治疗碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌感染的新型抗菌药物随机对照试验总结 参考文献 研究名称 研究设计 研究对象 干预措施 对照措施 主要结局 安全性 备注 Motsch 等，2020 RESTORE-IMI 1 随机、双盲、Ⅲ 期试验 亚胺培南不敏感的医院获得性肺炎 / 呼吸机相关性肺炎、复杂性腹腔内感染或复杂性尿路感染成年患者 亚胺培南 / 瑞莱巴坦 500/250mg，静脉滴注，每 6 小时 1 次，疗程 5-21 天（复杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染≥5 天，医院获得性肺炎 / 呼吸机相关性肺炎 7 天） 黏菌素甲磺酸钠（负荷剂量 300mg 黏菌素碱活性，随后 150mg 黏菌素碱活性）静脉滴注，每 12 小时 1 次 + 亚胺培南 500mg 静脉滴注，每 6 小时 1 次 临床疗效相当（71% vs 70%）；亚胺培南 / 瑞莱巴坦组死亡率更低（10% vs 30%） 亚胺培南 / 瑞莱巴坦组严重不良事件更少（10% vs 31%）、药物相关不良事件更少（16% vs 31%）、肾毒性发生率更低（10% vs 56%） 瑞莱巴坦可抑制肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶及其他 β- 内酰胺酶（超广谱 β- 内酰胺酶、头孢菌素酶） Bassetti 等，2021 CREDIBLE-CR 随机、开放、多中心、病原体靶向、Ⅲ 期试验 合并医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、医疗相关肺炎、血流感染、脓毒症或复杂性尿路感染的 CRGNB 感染住院成年患者（≥18 岁） 头孢德罗 2g，静脉滴注，每 8 小时 1 次（根据肾功能调整剂量），疗程 7-14 天；合并医院获得性肺炎、血流感染或脓毒症的患者联合一种辅助抗生素（排除黏菌素、头孢菌素类、碳青霉烯类） 最佳可用治疗，疗程 7-14 天 临床和微生物学结局与最佳可用治疗相当；头孢德罗组全因死亡率更高（34% vs 18%），尤其是碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染患者 治疗相关不良事件发生率相当（91% vs 96%） 首个铁载体头孢菌素类药物；对产金属 β- 内酰胺酶的菌株具有抗菌活性 Titov 等，2021 RESTORE-IMI 2 随机、对照、双盲、Ⅲ 期试验 合并医院获得性细菌性肺炎或呼吸机相关性细菌性肺炎的成年患者 亚胺培南 / 西司他丁 / 瑞莱巴坦 500/500/250mg，静脉滴注，每 6 小时 1 次，疗程 7-14 天 哌拉西林 / 他唑巴坦 4/0.5g，静脉滴注，每 6 小时 1 次，疗程 7-14 天 28 天全因死亡率非劣效（15.9% vs 21.3%） 严重不良事件发生率相当（26.7% vs 32.0%）、不良事件相关治疗停药率相当（5.6% vs 8.2%）、药物相关非致命不良事件发生率相当（11.7% vs 9.7%） 含瑞莱巴坦以克服耐药菌株；革兰氏阴性杆菌占病原体的 75.7%，但碳青霉烯耐药菌株比例未报告 Bruss 等，2021 无 Ⅰ 期、随机、安慰剂对照、首次人体试验 18-55 岁健康成年受试者，体重指数 18.5-29.9kg/m²，体重 55-100kg SPR206 静脉给药：单次递增剂量（10-400mg）、多次递增剂量（25-150mg 每 8 小时 1 次，疗程 7 天；100mg 每 8 小时 1 次，疗程 14 天） 安慰剂（生理盐水） 耐受性良好；无肾毒性；达到目标血药浓度 轻度、剂量依赖性不良事件 新型黏菌素衍生物，安全性更高 Kaye 等，2023 ATTACK 多中心、随机、阳性对照、非劣效、Ⅲ 期试验 鲍曼不动杆菌 - 醋酸钙不动杆菌复合群引起的医院获得性细菌性肺炎、呼吸机相关性细菌性肺炎、呼吸机相关性肺炎或血流感染成年患者 舒巴坦度洛巴坦 1/1g，静脉滴注，每 6 小时 1 次 + 亚胺培南 / 西司他丁 1/1g，静脉滴注，每 6 小时 1 次，疗程 7-14 天 黏菌素（负荷剂量 2.5-5mg/kg，随后 2.5mg/kg）静脉滴注，每 12 小时 1 次 + 亚胺培南 / 西司他丁 1g/1g，静脉滴注，每 6 小时 1 次，疗程 7-14 天 28 天全因死亡率非劣效（19% vs 32%）；临床治愈率更高（62% vs 40%）、微生物治愈率更高（68% vs 42%） 严重不良事件更少（40% vs 49%）、治疗相关不良事件更少（11% vs 16%）、肾毒性发生率更低（13% vs 38%） 对产苯唑西林酶 - 23 的碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌具有靶向抗菌活性 Moeck 等，2024 CERTAIN-1 双盲、随机、Ⅲ 期试验 合并复杂性尿路感染（包括急性肾盂肾炎）的患者 头孢吡肟坦硼巴坦 2/0.5g，静脉滴注，每 8 小时 1 次，疗程 7-14 天 美罗培南 1g，静脉滴注，每 8 小时 1 次，疗程 7-14 天 碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染患者的复合（临床 + 微生物学）成功率较高（87.5%[7/8]）；携带碳青霉烯酶基因（苯唑西林酶 - 48、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 - 3、新德里金属 β- 内酰胺酶 - 1）的肠杆菌科细菌感染患者复合成功率为 88.9%（8/9） 不良事件发生率相当（35.5% vs 29.0%） 坦硼巴坦可扩大对丝氨酸 β- 内酰胺酶的抗菌谱 注：HAP = 医院获得性肺炎；VAP = 呼吸机相关性肺炎；cIAI = 复杂性腹腔内感染；cUTI = 复杂性尿路感染；HCAP = 医疗相关肺炎；BSI = 血流感染；HABP = 医院获得性细菌性肺炎；VABP = 呼吸机相关性细菌性肺炎；BMI = 体重指数；CRAB = 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌；CRE = 碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌；OXA-48 = 苯唑西林酶 - 48；OXA-23 = 苯唑西林酶 - 23；KPC = 肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶；NDM-1 = 新德里金属 β- 内酰胺酶 - 1；ESBL = 超广谱 β- 内酰胺酶；AmpC = 头孢菌素酶；MBL = 金属 β- 内酰胺酶；IV = 静脉滴注；CBA = 黏菌素碱活性；AE = 不良事件；TEAE = 治疗相关不良事件；CRGNB = 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌；SPR206 = 新型黏菌素衍生物4 讨论 CRGNB 在全球范围内的蔓延是现代感染病管理中最紧迫的挑战之一，易感人群的死亡率高达 50%，且给全球医疗系统带来了沉重的经济负担（Madney 等，2023）。本研究对 2020 年 1 月 1 日至 2025 年 10 月 31 日发表的 11581 篇文献进行了文献计量分析，并综合总结了近期的临床证据，结果显示 CRGNB 相关研究的发文量逐年持续增加，这反映出应对这一日益严峻的抗生素耐药性危机的迫切需求。 本部分将系统分析和总结文献计量分析的关键发现以及当前的研究进展，为 CRGNB 研究的全球趋势、流行病学、耐药机制、诊断方法、治疗策略和未来方向提供有价值的参考。4.1 全球研究产出与合作网络 CRGNB 研究的地理分布显示，研究产出和影响力存在显著差异，这与耐药性的流行病学模式相契合。中国发文量达 2950 篇，成果斐然，反映出中国在抗生素耐药性研究方面的大量投入；然而，其多国合作发文比例（反映国际合作发文占比）低于美国，这一差异可能源于研究重点的不同，中国的研究往往侧重于流行病学监测，而美国则更注重机制研究和治疗创新。 上述研究模式与 Jean 等（2022）和 Nordmann 等（Nordmann 和 Poirel，2019）描述的全球耐药性流行病学特征一致：产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的菌株在中国和南欧占主导地位，新德里金属 β- 内酰胺酶（NDM）变异体在南亚和中东盛行，产苯唑西林酶 - 48（OXA-48）的菌株在欧洲最为常见。 一项多中心队列研究发现，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）感染的临床特征在全球范围内存在显著差异，如南美洲患者的 30 天死亡率更高、美国患者的合并症更严重、中国菌株的毒力基因检出率更高（Wang 等，2022）。以中国的余云松和美国的 Robert A. Bonomo 等研究者为核心的国际合作网络，为该领域的发展起到了重要推动作用。 专业研究中心的兴起是推动该领域进展的关键因素。浙江大学在 CRGNB 研究中的领先地位，体现了中国针对本土碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）流行的针对性研究响应，且该校与温州医科大学、中国科学院等机构开展了紧密合作。此外，世界卫生组织 2024 年优先病原体清单进一步促进了此类合作，尤其是在解决碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）的诊断和治疗关键缺口方面（Jesudason，2024）。 这些研究中心共同形成了以浙江大学为核心的稳健合作网络，该网络不仅发文量巨大，也是全球合作网络中的重要节点。此类合作网络对于解决这一跨越国界的问题至关重要。 中国的多国合作发文比例相对较低，可归因于多个相互关联的因素。首先，中国的研究议程主要优先考虑国内公共卫生需求，受本国独特的 CRGNB 流行格局驱动，如序列型 11 - 肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 - 2（ST11-KPC-2）型碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）菌株的高流行率（Qin 等，2024）。 中国细菌耐药监测网（CHINET）等国家监测网络和重点抗生素耐药性资助计划均聚焦于国内临床挑战，如流行病学监测和医院内传播控制，因此可用于国际合作的资源有限。其次，尽管国内顶尖机构的研究人员普遍精通英语，但语言和文化壁垒仍因学术规范的差异和海外合作网络的有限性，阻碍了跨境合作。 第三，2020-2023 年的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情不仅中断了跨境学术交流，还导致国家研究资金被重新分配至国内公共卫生防控工作，进一步减少了国际合作的机会。最后，国家资助机制更注重研究的国内应用价值，因此仅有少数国际合作项目获得支持，形成了跨境合作的结构性障碍。4.2 耐药机制与流行病学 耐药机制仍是 CRGNB 研究的核心重点。针对碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE），研究高度关注产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）、新德里金属 β- 内酰胺酶（NDM）和苯唑西林酶 - 48（OXA-48）等碳青霉烯酶的碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）和碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREC）菌株的快速传播（Han 等，2020）。 在全球范围内，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）占碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）感染的 70% 以上，其中序列型 258（ST258）和序列型 11（ST11）成为优势克隆株（Balushi 等，2022）。肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 - 2（KPC-2）同工酶是全球主导的变异型，尤其在中国、南欧和南美洲，该亚型占中国碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）分离株的 80% 以上（Hu 等，2024）。 相比之下，肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 - 3（KPC-3）在北美和西欧更为流行，且该亚型对头孢他啶阿维巴坦的耐药性更低（Chen 等，2022）。值得注意的是，自 2020 年以来，中国的 blaKPC 基因变异体数量激增，这一增长出现在 2019 年头孢他啶阿维巴坦获批临床应用之后（Ding 等，2023）。 尽管头孢他啶阿维巴坦对大多数产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的菌株仍有效（Boattini 等，2023），但孔蛋白缺失或突变导致的耐药性，降低了碳青霉烯类药物治疗此类感染的疗效（Shen 等，2025）。虽然碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREC）的流行率仍较低，但其在亚洲的检出率正不断上升，且常与序列型 410（ST410）克隆株相关（Ba 等，2024）。 Shields 等（2017）和 Tang 等（2024）的研究证实了肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的强适应性，发现该酶在新型 β- 内酰胺酶抑制剂的选择压力下，blaKPC 基因会发生快速突变。 产碳青霉烯酶且具有高毒力的肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）是细菌进化中一个极具挑战性的问题，其特点是高毒力和碳青霉烯耐药性的结合。该菌株的产生主要通过三种途径：（1）具有 K1/K2 荚膜血清型的高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）菌株获得碳青霉烯耐药性质粒（即 CR-hvKP）；（2）碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）菌株获得毒力质粒（即 hv-CRKP）；（3）高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）或碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）菌株获得同时携带碳青霉烯耐药基因和毒力基因的融合质粒（Wang 等，2025b）。 这凸显了质粒在耐药性和毒力基因传播中的关键作用。2024 年 7 月，世界卫生组织报告称，序列型 23（ST23）和 K1/K57 型产碳青霉烯酶高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）菌株的全球发病率呈上升趋势（世界卫生组织，2024b）。 Pu 等（2023）的近期研究认为，这一激增源于质粒、转座子等可移动遗传元件，这些元件促进了细菌物种间的快速基因转移。中国仍是产碳青霉烯酶高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）流行率最高的国家，国内主要的传播类型为 ST11-KL64 型 CR-hvKP，Chen 等（2025）和 Liu 等（2025）的近期研究也证实了这一点。 ST11 型 CR-hvKP 菌株在中国的广泛传播，主要归因于 F 不相容群（IncF）质粒介导的水平传播，尤其是在产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的 CRKP 菌株中（Yang 等，2022）。Jiang 等（2025）的近期报告指出，IncFIIK34 型 KPC-2 质粒的接合频率更高，且相比其他质粒具有竞争优势，这可能是 CR-hvKP 在全球传播的关键因素。 因此，研究人员已研发出针对 K1/K2 血清型的生物结合疫苗，用于治疗高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）感染（Feldman 等，2019）。探究菌株同时获得毒力和耐药基因的机制，可为研发新型治疗干预措施提供创新策略。 针对碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）的研究，强调了固有耐药机制的作用，包括外排泵过表达（如 MexAB-OprM）、孔蛋白突变（如 OprD 缺失）（Muderris 等，2018），以及获得性碳青霉烯酶（维罗纳整合子编码金属 β- 内酰胺酶（VIM）、亚胺培南酶（IMP）和肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC））（Karampatakis 等，2025）。 一项多国研究发现，22% 的碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）分离株携带碳青霉烯酶基因，在产碳青霉烯酶的分离株中，肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 - 2（KPC-2）（49%）和维罗纳整合子编码金属 β- 内酰胺酶 - 2（VIM-2）（36%）为主要亚型。该研究还发现了显著的地域差异，南美和中美洲的产酶率高达 69%，澳大利亚和新加坡为 57%，而美国仅为 2%（Reyes 等，2023）。 近期一项研究报道，中国出现了同时产亚胺培南酶 - 45（IMP-45）和维罗纳整合子编码金属 β- 内酰胺酶 - 1（VIM-1）的 ST313 型铜绿假单胞菌克隆株暴发流行（Ma 等，2025）。头孢洛扎他唑巴坦对许多碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）分离株具有良好疗效，但该菌株也已出现耐药性，尤其是在头孢菌素酶（AmpC）过表达且产金属 β- 内酰胺酶（MBL）的菌株中（Gonzalez-Pinto 等，2025）。 金属 β- 内酰胺酶（MBL）受到了广泛关注，因为多项来自欧洲、亚太、北美、拉美和非洲地区的研究表明，产该酶的菌株与高死亡率和重症监护室入院率升高相关（Grabein 等，2024）。近期一项研究记录了美国南加州一家医院出现产金属 β- 内酰胺酶（MBL）的铜绿假单胞菌暴发流行（Garrigues 等，2025）。此外，一项流行病学研究分析了 2639 株携带 blaMBL 基因的铜绿假单胞菌菌株，其中美国、新加坡、德国和波兰报告的菌株数量最多（Zhai 等，2025）。 针对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的研究强调，苯唑西林酶 - 23（OXA-23）、苯唑西林酶 - 58（OXA-58）和新德里金属 β- 内酰胺酶 - 1（NDM-1）是全球主导的碳青霉烯酶，合计占临床分离株的 80% 以上（Asif 等，2018）。一项大型国际多中心研究确定，除南美洲外，克隆群 2（CG2）是全球碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的优势克隆群（Wang 等，2024b）。 孔蛋白缺失（如 CarO 突变）导致的膜通透性降低、外排泵过表达（如 AdeABC）和青霉素结合蛋白（PBPs）改变，进一步加剧了该菌株的耐药机制（Macesic 等，2025）。质粒、整合子等可移动遗传元件加速了耐药基因的传播（Abdul-Mutakabbir 等，2021）。近期研究还指出，该菌株对黏菌素和替加环素的耐药性正不断上升，治疗选择进一步受限（Chen 等，2024）。 舒巴坦度洛巴坦、头孢德罗等新型药物显示出一定的治疗前景，但对产金属 β- 内酰胺酶（MBL）的菌株疗效有限（Kollef 等，2023）。4.3 诊断方法与创新 目前 CRGNB 的诊断方法主要分为三类：表型检测、分子基因分型和抗菌药物协同试验。表型检测方法，尤其是改良碳青霉烯灭活试验（mCIM）及其乙二胺四乙酸（EDTA）改良版（eCIM），因其成本低、操作简便、结果可靠，仍是表型检测的核心方法（Zhang 等，2022；Gill 等，2020）。 这些检测方法在无法开展分子检测的资源匮乏地区尤为重要，但该方法无法识别具体的耐药机制，限制了其在靶向治疗中的应用价值。分子诊断技术通过快速识别耐药基因，彻底改变了 CRGNB 的检测方式。基于聚合酶链反应（PCR）的检测方法，如 Xpert Carba-R 检测试剂盒（美国赛沛公司），可靶向检测关键碳青霉烯酶基因（如 blaKPC、blaNDM、blaVIM、blaIMP 和 blaOXA-48），并在 1-4 小时内出结果。 这种快速诊断方法显著缩短了实施适宜治疗的时间，最终提高了患者的生存率（Xu 等，2024）。全基因组测序（WGS）可提供最全面的耐药性分析，包括质粒分析和突变检测，但由于其操作复杂、成本高昂，目前仍主要作为研究工具（Liu 等，2023）。 新兴技术有望提高诊断的速度和准确性，包括人工智能（AI）辅助的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）和成簇的规律间隔短回文重复序列（CRISPR）检测系统（Cao 等，2024）。人工智能在 CRGNB 诊断中的快速应用，源于传统表型检测方法（如 mCIM 和 eCIM）在检测混合耐药机制（如同时产碳青霉烯酶和孔蛋白基因突变）时的局限性，也源于重症监护环境中对快速检测的迫切需求 —— 延迟的靶向治疗会显著提高死亡率。 例如，整合了基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱的机器学习算法，已成功预测肺炎克雷伯菌的抗生素耐药模式，为早期精准治疗规划提供了依据（Yasar-Duman 和 Cilli，2021）。此外，成簇的规律间隔短回文重复序列（CRISPR）及其相关蛋白（Cas）系统可实现耐药基因的快速检测（＜2 小时），具有巨大的诊断潜力（Liang 等，2023）。 这种从 “回顾性耐药确认” 向 “前瞻性治疗指导” 的转变，使人工智能模型能够整合质谱、临床元数据和基因组特征等数据，在 2 小时内预测耐药表型，该方法对产金属 β- 内酰胺酶（MBL）的菌株尤为适用。未来，为资源匮乏地区研发的床旁人工智能检测工具，有望缩小高收入国家与 CRGNB 流行率不断上升的中低收入国家之间的诊断差距。但这些工具的标准化难题和高成本，限制了其在资源匮乏地区的广泛应用。 协同试验方法包括棋盘法和时间杀菌试验，在评估针对 CRGNB 的抗生素联合用药方面发挥着关键作用，尤其是对产金属 β- 内酰胺酶（MBL）的菌株（Hattori 等，2013；Brennan-Krohn 和 Kirby，2019b）。这些方法通过评估分级抑菌浓度（FIC）指数或杀菌动力学，筛选有效的抗生素联合方案。自动化棋盘法正不断提高筛选效率（Brennan-Krohn 和 Kirby，2019a）。 此外，近期的创新成果包括 MultiSyn 等计算工具，这是一个基于深度学习的平台，整合了分子结构、基因组图谱和药理学特性等多源生物数据，可系统预测具有协同作用的抗生素联合方案（Jin 等，2025）。临床医生通过将这些工具与快速诊断技术和抗生素耐药性数据相结合，能够做出及时、科学的治疗决策。 因此，未来的研究应重点关注试验方案的标准化、提高检测方法的可及性，并应对新出现的抗生素耐药性问题，以优化 CRGNB 的管理。4.4 治疗药物与创新方法 本研究的文献计量数据显示，治疗模式正逐步从黏菌素、替加环素等最后手段药物，向新型 β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂转变。头孢他啶阿维巴坦已成为治疗产 KPC 和 OXA-48 型 CRE 的一线药物，美罗培南瓦博巴坦和亚胺培南瑞莱巴坦为治疗产 KPC 型 CRE 提供了替代方案（Karaiskos 等，2025）。 值得注意的是，亚胺培南瑞莱巴坦的抗菌谱涵盖 KPC-2/KPC-3 突变亚型（Papp-Wallace 等，2023）。氨曲南阿维巴坦，或头孢他啶阿维巴坦联合氨曲南的治疗方案，通过利用氨曲南对金属 β- 内酰胺酶（MBL）的稳定性，为治疗产 MBL 的菌株提供了有效策略（Taha 等，2023）。同时，氨曲南阿维巴坦对产 KPC-31、KPC-33、KPC-49 和 KPC-94 的 CRKP 菌株具有高度敏感性（Ding 等，2023）。 对于碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA），尤其是难治性铜绿假单胞菌（DTR-PA），头孢洛扎他唑巴坦对携带常见耐药机制的菌株持续有效（Salem 等，2025）。头孢他啶阿维巴坦和亚胺培南瑞莱巴坦也可作为治疗难治性铜绿假单胞菌（DTR-PA）的一线药物。值得注意的是，亚胺培南瑞莱巴坦的抗菌活性不受难治性铜绿假单胞菌（DTR-PA）各种孔蛋白突变的影响（Freed 和 Hanson，2024）。 此外，一项研究发现，左氧氟沙星诱导的 MexS 基因突变，会导致产 KPC 的铜绿假单胞菌感染对亚胺培南瑞莱巴坦产生继发性耐药（Wang 等，2024a）。舒巴坦度洛巴坦的近期获批是治疗领域的重大进展，该药物专门靶向碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）中的 OXA-23 碳青霉烯酶，解决了抗菌治疗中一个关键的未被满足的医疗需求（Miller 等，2024）。 依拉环素是治疗 CRGNB 感染的重要选择，尤其对 CRAB，因为该药物对常见的四环素耐药机制具有更强的稳定性（Zhong 等，2025）。然而，必须重视 CRAB 中出现的依拉环素异质性耐药问题，该问题不容忽视（Li 等，2024）。此外，依拉环素对 CRPA 无效。 头孢德罗凭借其独特的铁载体机制，成为治疗领域的重大突破，对所有类型的碳青霉烯酶均具有活性（Ferrara 等，2025）；但目前已发现该药物的耐药性，尤其是在产金属 β- 内酰胺酶（MBL）的菌株中（Li 等，2024）。当单药治疗无效时，可通过抗菌药物协同试验，评估抗菌药物联合方案对 CRGNB 的体外活性。 但 CRGNB 感染的治疗药物选择有限，且这些新获批的抗菌药物尚未纳入常规的抗菌药物敏感性检测。 CRGNB 的非抗生素治疗仍面临诸多挑战，但利用噬菌体选择性杀死病原体的噬菌体疗法，已成为解决该领域两大主要问题的潜在策略。首先，抗生素研发管线枯竭已成为日益受关注的公共问题。2020 年以来，仅有头孢德罗、舒巴坦度洛巴坦和亚胺培南瑞莱巴坦三种新型抗生素获批用于治疗 CRGNB，且这些药物对产 MBL 的 CRAB 和 CRPA 的疗效有限（Kollef 等，2023）。 噬菌体通过特异性结合细菌细胞壁，规避了外排泵、孔蛋白缺失等传统耐药机制，因此对广泛耐药（XDR）和全耐药（PDR）菌株有效。其次，临床对靶向治疗的需求不断增加。与破坏肠道微生物群并可能促进 CRGNB 继发性定植的广谱抗生素不同，噬菌体的宿主特异性较窄，可最大限度减少对共生细菌的附带损伤（Zurabov 等，2023）。 病例研究表明，噬菌体疗法对 CRAB 和 CRPA 感染具有疗效；但该疗法的规模化应用和监管壁垒仍是其面临的重大挑战（Zurabov 等，2023；Hayakawa 等，2025）。未来的研究可能会重点关注克服这些挑战，如构建标准化噬菌体库、突破监管壁垒，这对于将病例研究的成功转化为常规临床应用至关重要。 噬菌体 - 抗生素协同作用，如噬菌体破坏生物膜以提高抗生素的渗透性，已成为使耐药菌株重新敏感的潜在策略，为研发新型抗生素提供了具有成本效益的替代方案。 此外，抗菌肽（如内溶素）可破坏生物膜，但该类物质的稳定性和递送问题仍未解决（Baindara，2025）。抗体药物偶联物可靶向特定病原体，同时最大限度减少附带损伤；但菌株的多样性增加了其研发难度（Colombo 等，2024）。 外排泵抑制剂（如 NV716）可通过阻断细菌的耐药机制恢复抗生素的敏感性，但该类药物的毒性问题仍备受关注（Wang 等，2021）。包括疫苗和细胞因子疗法在内的免疫调节方法，旨在增强宿主的防御能力，但该研究面临诸多挑战，包括对保护相关因素的了解不全面，以及缺乏可预测的动物模型（Sauvat 等，2024）。 粪便移植等基于微生物群的疗法，在清除 CRGNB 定植方面的效果参差不齐（Merrick 等，2025）。尽管这些策略为传统抗生素提供了替代方案，但其临床验证、生产规模化，以及与现有药物的联合应用，仍是亟待解决的关键挑战。需要开展进一步研究，以优化其在治疗多重耐药感染中的应用。 作为对这些策略的补充，人工智能在治疗研发中的作用日益关键。深度学习方法已被用于构建抗菌活性预测网络，加速新型抗生素的发现（Stokes 等，2020）。人工智能与微生物学、临床医学的融合，有望为筛选协同药物组合和优化治疗方案提供帮助；但这些模型的外部验证仍是关键需求。4.5 环境维度与感染控制 关键词聚类 14（医院污水）强调了 “同一健康” 理念，标志着人们对 CRGNB 的认知发生了重大范式转变。这一新兴视角强调，CRGNB 不再仅仅被视为临床问题，而是一种影响人类、动物和环境生态系统的跨界威胁。 这一转变的背后，是越来越多的证据表明，医院污水、农业径流、动物种群等环境储存库，通过质粒、整合子、转座子等可移动遗传元件（MGEs）在耐药基因传播中发挥着关键作用（Klümper 等，2024）。例如，污水系统中常见的 blaNDM 基因，可通过 IncX3 型质粒在肠杆菌科细菌间水平传播，导致社区获得性 CRE 感染，尤其是在医疗基础设施有限的地区（Yang 等，2024）。 这些质粒还可水平转移至共生的肠杆菌科细菌，形成耐药基因的 “隐性储存库”，成为社区获得性 CRGNB 感染的潜在来源。此外，人畜共患 CRGNB 菌株的出现，如来源于畜禽的携带 TMexCD1-TOprJ1 基因的肺炎克雷伯菌，该菌株携带质粒介导的 RND 型替加环素耐药决定簇，会降低替加环素在感染模型中的疗效，这凸显了在兽医、环境和临床领域开展整合监测的迫切需求（Lv 等，2020）。传统的单部门监测系统无法捕捉这些跨界传播途径。 毒力基因和耐药基因的结合进一步加剧了防控难度。研究表明，高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）和碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）之间的基因交换，可能导致具有大流行潜力的高风险克隆株出现，这类菌株的毒力更强且具有多重耐药性（Wang 等，2025a）。该现象在亚洲尤为普遍，但在全球范围内的报道正不断增加，凸显了国际旅行和贸易在耐药性传播中的作用（Potter 等，2016）。 应对这一复杂挑战需要采取多方面的措施。专家强调，迫切需要：（1）加强整合监测系统，打通临床和环境监测的壁垒；（2）研发针对耐药病原体的创新污水处理技术；（3）建立完善的抗生素耐药性防控项目（Singh 等，2025）。有研究指出，只有通过协调的国际合作，才能遏制 CRGNB 的生态传播，而该菌株的进化速度正不断加快，可能会超越现有的治疗和预防策略。5 局限性 尽管本研究严格遵循标准的文献计量学方法，并利用多个数据库得出了系统性的研究结果，但仍存在以下局限性。本研究仅聚焦于 Web of Science 核心合集、Scopus 和 PubMed 数据库，未纳入谷歌学术等其他数据库。此外，分析仅限定为英文文献，可能会低估非英语国家学术研究的全球影响力，因为这些研究成果可能未被充分考虑。同时，由于对图表的解读具有主观性，分析结果与实际结果之间可能存在细微差异。6 结论 CRGNB 带来的全球挑战，需要在诊断、治疗、预防和控制方面开展持续、全面的研究。未来的研究可能会聚焦于以下关键领域：（1）研发靶向碳青霉烯酶、生物膜和外排泵的新型抗菌药物，并探索非抗生素替代治疗方案；（2）推进成簇的规律间隔短回文重复序列（CRISPR）检测系统、人工智能辅助工具等快速诊断技术的研发，实现耐药基因的快速识别；（3）通过基因组流行病学和同一健康策略，阻断传播途径。 尽管这些研究方向前景广阔，但仍存在诸多关键障碍，包括耐药基因的快速进化、环境和农业储存库的不断扩大，以及不同地区在诊断和治疗可及性方面的显著差异。克服这些挑战需要加强国际合作，以促进知识交流、确保资源的公平分配，并推动多学科创新。具体措施可包括建立多国资助项目，或创建全球数据共享平台，以加强国际合作。通过整合全球的研究力量，我们能够遏制 CRGNB 带来的日益严峻的威胁，保护全球后代的公共健康。