Doripenem

引用：Sartelli, M., Guirao, X., Hardcastle, T.C. et al. 2018 WSES/SIS-E consensus conference: recommendations for the management of skin and soft-tissue infections. World J Emerg Surg 13, 58 (2018). https://doi.org/10.1186/s13017-018-0219-9 译：李青叶，豆包。 青叶注：该共识由世界急诊外科学会（WSES）、欧洲外科感染学会（SIS-E）多学科专家于2018年发布，覆盖SSTIs分型、各类感染诊疗、坏死性软组织感染（NSTIs）专项处理、手术部位感染（SSIs）预防与治疗、MRSA抗感染方案、特殊创面/植入物感染管理，全部推荐采用GRADE分级，核心推荐多为1C级（强推荐、低质量证据）。 SSTIs累及解剖层次解剖组织层次（由浅到深） 表皮、真皮，对应疾病：脓疱疮、丹毒、毛囊炎、疖、痈（浅表感染），病变局限在皮肤层。 皮下组织，对应疾病：蜂窝织炎，累及真皮 + 皮下脂肪；普通皮肤脓肿也在此层。 筋膜层，坏死性筋膜炎主要侵犯筋膜，可沿筋膜间隙快速扩散，是坏死性软组织感染最常受累的层次。 肌肉/肌间隔，对应疾病：坏死性肌炎、气性坏疽。 摘要 皮肤及软组织感染（SSTIs）包含多种累及皮肤及皮下组织、筋膜或肌肉的病变，病变轻重跨度极大，轻者为单纯浅表感染，重者可发展为危重的坏死性感染。 皮肤及软组织感染是外科科室十分常见的临床病症。 为厘清皮肤及软组织感染诊疗管理中的核心问题，在世界急诊外科学会（WSES）与欧洲外科感染学会（SIS-E）牵头组织下，多学科专家工作组于2018年6月28日在意大利贝尔蒂诺罗召开专项多学科共识会议。  由于该类感染临床表现复杂多样，本次会议集结了普通外科、急诊外科、重症医学及感染病专科医师共同研讨，并形成了本套临床诊疗推荐意见。 关键词：软组织感染、坏死性感染、手术部位感染 引言 皮肤与软组织感染(SSTIs)包含多种病变类型，可累及皮肤及深部皮下组织、筋膜或肌肉，病情轻重不一，轻者为单纯浅表感染，重者可发展为危重的坏死性感染。 皮肤及软组织感染可发生于身体任何部位，也是外科科室十分常见的临床问题。 成功管理严重SSTIs患者需要及时识别、适当的抗生素治疗、及时的外科清创或引流，并在需要时进行复苏。 临床针对此类患者的诊疗管理尚存多项关键争议问题。 为理清SSTIs诊疗中的上述核心难题，在世界急诊外科学会（WSES）与欧洲外科感染学会（SIS-E）的牵头组织下，专家组于2018年6月28日在意大利贝尔蒂诺罗召开多学科专业共识研讨会。共识会议期间，17位专家组成员围绕皮肤及软组织感染诊断与治疗的各项核心议题，逐一宣读预先拟定的诊疗论述，所有论述最终均达成统一共识。专家组通过线上邮件沟通，完成本次会议共识文稿的撰写与修订工作。文稿经全体专家逐一审阅、多次修改后，最终形成本文。  本文为本次共识会议的执行摘要，文中所有临床推荐意见均依据表1汇总的推荐分级评估、制定与评价体系(GRADE)分级标准进行界定。 SSTIs应该如何分类？ 术语“皮肤与软组织感染”描述了一种具有广泛异质性的临床病症。 在对患者进行皮肤与软组织感染分类时，我们建议应始终独立评估感染的坏死或非坏死特征、解剖范围、感染特征（化脓性或非化脓性）以及患者的临床状况（1C）。 SSTIs涵盖多种病理病变，可累及皮肤及其下方的皮下组织、筋膜或肌肉，病变程度从单纯浅表感染到危重的坏死性感染不等。 现已存在多种用于描述皮肤及软组织感染的分类体系，纳入的变量包括解剖部位、致病病原体、病情进展速度、感染深度以及临床表现的严重程度。 1998年，美国FDA将SSTIs分为两大类，即单纯性和复杂性(uncomplicated and complicated)，用于评估新型抗菌药物治疗的临床试验。 单纯性SSTIs，包括浅表感染，如蜂窝织炎，单纯脓肿、脓疱病及疖，这些需要抗生素，或手术切开以引流脓肿。 相比之下，复杂性SSTIs，包括深部软组织感染，如坏死性感染，感染性溃疡，感染性烧伤及严重脓肿，需要较大外科手术干预进行引流和清创[4]。 正如Napolitano所述[5]，“complicated” and “uncomplicated” 这两个术语仍在沿用，可用于对SSTIs进行描述。 一般单纯性SSTIs发生威胁生命的或威胁肢体的感染的风险较低，除非经过不当治疗(则另当别论)。在单纯性SSTI的患者中，脓疱病、丹毒可以根据最可能的病原体及当地的病原体流行病学特征进行经验性抗生素治疗，轻度蜂窝织炎可进行引流和清创，皮肤脓肿可进行简单的手术引流。 复杂性SSTIs发生危及生命的感染的风险较高。对于复杂性SSTI的患者，最重要的是启动适当和充分的广谱初始经验性抗生素治疗，并考虑是否需要进行外科手术干预以进行引流和/或清创。 复杂性SSTI可分为非坏死性感染与坏死性感染。坏死性感染最常见于肌肉筋膜层，但也可能涉及皮肤、皮下及肌肉层，并需要迅速、积极的外科清创。青叶注：此段原文在后，私调整至此。 2003年，Eron等人[6]根据局部和全身体征的严重程度以及门诊患者中存在或不存在合并症的情况对SSTIs进行分类，以指导临床评估、治疗及入院决策。 在这个分类系统中，SSTIs被分为4级： 1 级：SSTI患者无全身中毒症状或体征，亦无合并基础疾病。 2 级：患者存在全身不适但基础疾病控制稳定；或全身状态尚可，但合并可使病情复杂化、延缓恢复的基础疾病（例如糖尿病、肥胖）。 3 级：患者呈现中毒病态表现（发热、心动过速、呼吸急促和/或低血压）。 4 级：患者存在脓毒症综合征，伴危及生命的感染，例如坏死性筋膜炎。 SSTI也可以根据所涉及的解剖组织层进行分类[7]。 浅表感染，如丹毒、脓疱病、毛囊炎，疖及痈仅位于表皮和真皮层，而蜂窝组织炎位于真皮和皮下组织。 深部感染延伸至真皮下方，可能涉及皮下组织、筋膜平面或肌筋膜室，表现为复杂的脓肿、筋膜炎或肌肉坏死。 2014年，美国传染病学会（IDSA）更新了皮肤和软组织感染诊断和治疗的实践指南[8]。该指南将感染 按有无化脓分为化脓性和非化脓性， 按严重程度分为轻度、中度、重度， 按有无组织坏死分为坏死性与非坏死性。 最近，美国FDA已经引入了急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）的新定义，以便更准确地定义复杂性软组织感染，以进行注册试验。 ABSSSI包括蜂窝织炎/丹毒、伤口感染及大面积皮肤脓肿。 据此，ABSSSI被定义为具有≥75cm2的皮肤细菌感染（由发红、水肿、或硬结的面积对病变大小进行测算）[9]。 2015年，WSES发布了SSTI管理指南[10]，新定义提出了将SSTI分为三大类：手术部位感染（SSI），非坏死性SSTI及坏死性SSTI。 SSI分为两个亚组：切口感染与器官和器官/腔隙感染。 切口SSI进一步分为浅表（皮肤和皮下组织）和深层感染（软组织深部肌肉和筋膜）。 器官和器官/腔隙感染并非真正的软组织感染。 非坏死性SSTI包括丹毒、脓疱病、毛囊炎、单纯性脓肿及复杂脓肿可单独用抗生素或进行引流治疗。 坏死性SSTI（蜂窝织炎、筋膜炎、肌炎、富尼埃坏疽）需要外科手术干预，包括除抗生素治疗外的坏死组织的引流和清创。 一些作者和组织已经提出了基于诸如解剖位置、进展速度、范围深度及临床表现或严重性等变量的SSTI分类方案。 每种方法在辅助临床管理和为制定新的治疗药物提供指导方面都具有关键的不足之处。 共识的结论是，在对患者进行皮肤与软组织感染分类时，应始终独立评估感染的坏死或非坏死特征、解剖范围、感染特征（化脓性或非化脓性）以及患者的临床状况。 青叶注：不外乎局部特点+整体特点 1.坏死与否决定要不要紧急大外科清创，是生死分界线。 坏死本质：筋膜、皮下、肌肉发生组织坏死，细菌释放大量毒素，沿筋膜快速扩散，属于外科急症，病死率高。治疗核心：必须紧急外科清创（源控制），抗生素只是辅助；高度怀疑者入院12小时内就要手术；只靠抗生素会延误、死亡风险显著升高PMC。代表疾病：坏死性筋膜炎、肌坏死、Fournier坏疽。 非坏死，无组织坏死，病变多局限皮肤‑皮下。治疗：可以单用抗生素，或仅做切开引流，不需要大范围切除坏死组织，多数不需要急诊大手术。代表：丹毒、蜂窝织炎、普通脓肿、脓疱疮。 2.是否化脓，决定 “优先做手术引流，还是优先用抗生素”，直接改变治疗策略。 化脓（有脓液/积脓，脓肿、疖痈）治疗基石：切开引流（source control）优先；单纯脓肿充分引流后，可以不用抗生素PMC。病原体特点：金黄色葡萄球菌占比很高。仅在全身中毒、免疫低下、蜂窝织炎范围很大、引流不彻底时才加用抗生素。 非化脓性感染（无脓液，丹毒、普通蜂窝织炎），没有可引流的脓液，不需要切开，以抗生素为主要手段，核心覆盖链球菌。不应该盲目切开；此时手术不能获益。 预防手术部位感染(SSI)的新内容是什么？ SSI预防的原则是什么？ 近期发布的全球预防SSI指南可以帮助医护人员制定或加强感染预防和控制方案，重点是手术安全性以及抗菌药物耐药性行动计划。 我们建议所有医护人员在其临床实践中采用基于循证的推荐意见(1C)。 SSIs是外科患者中最常见的医院获得性感染。显然，通过减少SSI的发生来提高患者安全性是很重要的。防止SSI是全球优先事项。细菌对抗生素的耐药性越来越强，使得SSI预防现在变得更加重要。在发病率、病死率、住院时间以及全球总体直接和非直接成本支出方面，SSI是主要临床问题。尽管预防知识取得了进展，但SSI仍然是医院中最常见的不良事件之一。 SSI预防很复杂，需要在手术前、手术中及手术后整合一系列措施。 WHO[11，12]和CDC[13]最近都公布了用于预防手术部位感染的指导方针。2016年WHO发布的《手术部位感染预防全球指南》[11,12] 为循证制定，指南纳入多项系统评价，提供补充证据，用以支持能够改善临床实践的各项干预措施。 该指南包括13项术前建议及16项预防手术期间和术后感染的建议。 它们包括简单的预防措施，例如确保患者在手术前洗澡或淋浴，手术团队清洁双手的适当方式，指导何时使用预防性抗生素，切皮前应选用何种皮肤消毒剂，以及应当选用何种缝线。 拟定的推荐等级说明如下： “强（Strong）”—— 专家组确信干预获益大于风险；该推荐适用于大多数（即便不是全部）临床场景，患者应当采纳该干预措施作为处理方案。 “有条件（Conditional）”—— 专家组认为干预的获益很可能超过风险；需要开展更为规范的决策流程，决策过程应征求利益相关方意见，并吸纳患者以及医护人员参与。 青叶注：不知道此处为啥有这段，总感觉放错位置了。 重要的是，指南建议仅在手术前和手术期间使用预防性抗生素以预防感染，手术后不应使用抗生素，正如通常所做的那样。 对于术后手术部位感染率较高或植入异物的手术操作，应进行抗生素预防。 预防性抗生素应在切皮前120分钟内给药。 然而，第一剂抗生素的使用取决于其药理学特征。患者基础因素也可能影响药物处置，例如，营养不良、肥胖、恶病质及伴有蛋白质丢失的肾脏疾病，可能通过在正常或增强的肾功能的状况下抗生素消除作用加强而导致抗生素暴露不足。 对于＞2-4小时的手术（通常持续时间超过抗生素的两个半衰期），术中应使用额外的抗生素剂量。 没有证据支持使用术后抗生素预防。 在对外科患者管理的所有阶段，所有医护人员都应采用这些指南中概述的关键循证建议。 切口SSIs的最佳治疗方法是什么？ 什么时候需要抗生素？ 切口SSIs需要迅速和广泛地打开手术切口。 对于切口SSIs患者，若存在任意一项全身炎症反应综合征标准、或出现低血压、少尿、意识水平下降等器官衰竭征象，以及免疫功能低下的患者，我们建议予以抗菌药物治疗。（1C）。 SSIs通常根据CDC标准进行分类[14]。SSI分为浅表切口感染、深层切口感染及器官腔隙感染。 浅表切口感染是最常见的SSI类型。 深层切口和器官/腔隙是最常导致并发症的SSI类型。 器官/腔隙感染不是真正的软组织感染。 切口SSIs是几个因素的结果[15]。 所有的手术伤口都会被细菌污染，但只有少数人实际上会产生临床感染。 当细菌开始复制并黏附到伤口部位时发生定植。 如果宿主的免疫反应不足以消除或克服细菌的影响时就会发生感染[16]。 大多数患者不会发生感染，因为宿主防御能够有效地消除手术部位的定植细菌。然而，在一些患者中，宿主防御无法保护他们免受SSIs的侵害。 众所周知，手术创伤会增加炎症反应和反调节机制。这种调节机制可以减少术后免疫反应，促进SSIs。 青叶注：对于初入临床的我，回顾此段，履见新意，尤其是理解“污染、定植、感染”这3个概念。详解可参见：每周一问18：多重耐药菌感染预防与控制-从污染到定植再到感染。该文从微生物污染、定植和感染这三个既相互关联又本质不同的环节去阐述多重耐药菌感染的预防与控制，能够精准地切断传播链条，实现分层精准管理。 从感染中分离的病原体可有不同，主要取决于外科手术的类型。 在清洁-污染或污染切口的外科手术操作中，被手术切除的器官自身正常内源性需氧和厌氧病原体，是最常见的分离病原体。 在清洁的手术操作中，因没有涉及胃肠道、妇科及呼吸道，外源环境或患者的皮肤菌群中的金黄色葡萄球菌是感染的常见原因。 然而，在一些特定的身体部位，例如腹股沟皮肤也可以被肠道菌群定植。此外，在该解剖部位上进行的诸如髋关节假体或血管旁路的手术最终可能被革兰氏阴性细菌感染。 青叶注：SSI 的致病菌不是随机的，由手术术式决定，不同手术暴露的人体脏器不一样，接触到的细菌就不一样；清洁手术（甲状腺、乳腺）几乎不开放空腔脏器，皮肤来源细菌（葡萄球菌属）占主导；清洁‑污染、污染切口的手术的感染，一旦手术进入消化道、胆道、泌尿生殖道，最常见的致病菌是空腔脏器自身的菌群(即内源性)；而非外界外来细菌，不是手术室环境、器械污染。这也是为什么结直肠手术术前要做肠道准备：目的之一就是降低肠道内源菌群负荷，减少术后SSI。 Ⅰ类 清洁切口Clean 手术未进入炎症区，未进入呼吸道、消化道、泌尿生殖道；闭合切口，无破损污染；一期缝合。 如：甲状腺切除、乳腺手术、腹股沟疝修补、关节置换。 皮肤菌群：金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌。 Ⅱ类 清洁‑污染切口Clean‑contaminated 进入呼吸道 / 消化道 / 泌尿生殖道，但无明显内容物溢出，无急性炎症。 如：择期胆囊切除、胃手术、择期结直肠手术、非感染性泌尿系手术。 SSI常见致病菌：自身内源菌群：肠杆菌科+厌氧菌混合（大肠埃希菌、拟杆菌等）。 Ⅲ类 污染切口Contaminated 新鲜开放性创伤手术；胃肠道内容物有溢出；手术存在急性非化脓性炎症。 如：消化道穿孔早期、外伤 4‑6 小时清创、急性胆囊炎（未化脓坏疽）。 SSI常见致病菌：内源菌群，污染程度重于Ⅱ类，混合感染多见。 Ⅳ类 污染‑感染切口Dirty‑infected 已有现存感染灶、脓肿、穿孔；陈旧污染创伤。 如：阑尾穿孔、腹腔脓肿、坏死软组织清创、化脓胆道感染。 SSI常见致病菌：大量混合致病菌，耐药菌概率升高。 Sganga等人[17]最近报道，通过德尔菲法确定的与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）所致SSIs相关的危险因素为： 长期在保健机构住院、在过去30天内住院治疗、Charlson评分>5分，慢性阻塞性肺疾病、胸科手术、β-内酰胺类抗生素（尤其是头孢菌素类）治疗、前30天内使用碳青霉烯类和/或喹诺酮类药物、年龄75岁或以上、住院时间>16天、以及假体植入术。 SSIs的一个重要决定因素是宿主防御的完整性。重要的宿主因素包括以下[18]： 年龄、营养不良状况、糖尿病、吸烟、肥胖、微生物定植、住院时间或既往住院、休克和低氧血症、以及低体温。 使用敷料覆盖手术伤口是临床常规做法。 敷料起到物理屏障的作用，在伤口能够抵御微生物侵入之前，保护伤口免受外界环境的污染。 术后集束化治疗建议初始手术敷料在手术后至少保留48小时而不受干扰，除非发生渗漏。 但是，目前没有关于外科敷料类型的具体建议或指南[19]。 切口SSIs的诊断基于临床判断。 症状可能包括切口部位的局部红斑、硬结、温暖及疼痛，可能发生伤口流脓和伤口裂开，大多数患者伴有感染的全身症状，如发热和白细胞增多症。 关于伤口中存在的微生物种类的信息可用于确定抗生素选择和预测对治疗的反应。 如果临床怀疑有感染，应对切口SSIs进行取样。 SSIs尚缺乏标准化的微生物学诊断标准，这给全球SSIs的流行病学监测带来挑战。 抗生素耐药性的出现使得SSI的管理变得困难。 此外，迅速出现的医院病原体和多药耐药性问题需要定期审查隔离模式及其敏感性。 切口SSIs的恰当治疗应始终包括： 手术切开引流脓肿 如果存在坏死组织，予以清创术 适当的伤口护理 当存在败血症时，复苏以改善灌注 必要时给予适当的经验性抗生素治疗 当抗菌谱获得时予以降阶梯治疗 切口SSI应予引流、冲洗，并在必要时打开和清创。 如果怀疑筋膜破坏，应进行引流。 经皮引流、伤口冲洗及负压辅助伤口处理是有效的选择，可减少伤口感染的开放式管理的需求。 在需要开放式管理的情况下，一旦感染清除，伤口就可以关闭。 已经打开的浅表切口SSI通常可以在没有抗生素的情况下进行治疗。 对于存在任意一项全身炎症反应指标，或出现低血压、少尿、意识水平下降等器官衰竭征象的切口SSIs患者，以及免疫功能低下患者，应启动经验性广谱抗菌药物治疗，需覆盖革兰阳性球菌和（或）手术部位的预期菌群。 目标性抗菌治疗需依据患者的临床应答情况； 若已有革兰染色、伤口培养及药敏试验结果，也应结合上述结果指导用药。 浅表感染（脓疱病、丹毒、蜂窝织炎，浅表脓肿）的适当治疗方法是什么？ 我们建议脓疱病，丹毒及蜂窝织炎应使用针对革兰氏阳性菌的抗生素对进行治疗（1C）。 对于有社区获得性MRSA风险或对一线治疗无反应的患者，建议经验性治疗CA-MRSA（1C）。 切开和引流是单纯脓肿或疖的首要治疗手段，我们建议不要将抗生素用于单纯脓肿或疖（1C）。 浅表感染包括两类： 一类是发生于表皮及真皮层的浅表播散性感染与炎症，可仅使用抗菌药物治疗； 另一类是边界清晰的脓肿，仅通过引流即可完成治疗。 体格检查通常会发现红斑、触痛及硬结。 大多数表面SSTI由革兰氏阳性细菌引起，特别是链球菌和金黄色葡萄球菌。 浅表感染的3种常见表现包括脓疱病、丹毒及蜂窝织炎，这类感染采用抗革兰阳性菌的抗菌药物治疗。 脓疱疮是一种传染性极强的表皮浅层细菌感染性疾病。 脓疱疮好发于儿童，是全球儿童最常见的SSTI之一 [20]。其特征为散在的化脓性皮损，病原体几乎均为 β‑溶血性链球菌和（或）金黄色葡萄球菌。此外，CA‑MRSA作为脓疱疮致病病原体的占比不断升高，这一点值得重点关注 [21‑23]。 丹毒表现为颜色鲜红、触痛、疼痛的斑块，边界清晰；致病菌通常为链球菌，即化脓性链球菌。 金黄色葡萄球菌极少引起丹毒 [24]。链球菌是丹毒的首要致病菌。大多数面部丹毒由A组链球菌（GAS）所致，而下肢丹毒中由非GAS引发的比例正在升高。金黄色葡萄球菌，尤其是MRSA在丹毒发病中的作用尚存争议 [25]。 蜂窝织炎是发生于真皮及皮下组织的急性细菌感染，最常累及下肢，但也可发生于其他部位。 可出现局部炎症体征，包括皮温升高、红斑、疼痛、淋巴管炎，常伴随发热、白细胞计数升高等全身不适表现[26]。如前文所述，近年来蜂窝织炎与丹毒、手术部位感染、大型脓肿一同被归为ABSSSI。 在一项大型欧洲多中心研究中，Garau等人[27]分析了2010年12月至2011年1月间被诊断为复杂性SSTIs住院的患者人群，结果显示蜂窝织炎是最常见的诊断，占全部病例的59.1％。链球菌引起弥漫性、迅速扩散的感染，葡萄球菌性蜂窝织炎通常更局部化。 应迅速启动治疗，选用对典型革兰阳性致病菌（尤其是链球菌）有效的药物。 若蜂窝织炎发病极早、病情轻微，且无严重合并症，在CA‑MRSA流行率不高的地区，口服 β‑内酰胺类药物即可满足治疗需求。 大环内酯类与林可酰胺类为其他可选药物；但红霉素与克林霉素的耐药率正不断升高。 氟喹诺酮类药物已获批用于多数非复杂性蜂窝织炎的治疗，但不足以治疗MRSA感染。 对于更为严重的感染，优先选择胃肠外给药。 如果怀疑MRSA（包括医院获得性MRSA[HA-MRSA]和CA-MRSA），糖肽类和较新型的抗微生物剂是最好的选择[25，28，29]。 对于单纯的浅表性脓肿或疖，切开和引流是主要的治疗方法，不需要使用抗生素。 判定为单纯脓肿的条件：硬结与红斑应仅局限于脓肿的明确区域，不得超出脓肿边界。此外，单纯脓肿不会向深部组织蔓延，也不存在多房样扩散。 皮肤脓肿的致病菌通常来自受累部位皮肤的正常局部菌群。 复杂性脓肿（肛周和直肠周围，以及静注药物注射部位脓肿）的恰当治疗是什么？ 复杂性皮肤及皮下脓肿通常边界清晰，经切开引流治疗有效。 如果存在全身感染症状、免疫功能低下、感染源控制不充分，或在脓肿合并显著蜂窝织炎的情况，我们建议使用抗生素治疗（1C）。 我们推荐经验性广谱抗生素治疗，覆盖革兰氏阳性，革兰氏阴性及厌氧菌（1C）。 复杂性脓肿的常见原发部位包括会阴部或肛周、直肠周围，以及静脉药物注射部位。 复杂性皮肤及皮下脓肿通常边界清晰，可行切开引流，并辅以抗菌药物治疗。 青叶注：复杂性脓肿：脓肿病灶更深、位置特殊、存在高危宿主因素、合并周围软组织炎症，或引流无法实现充分感染灶控制的脓肿。 对比单纯脓肿：局限浅表，无深部累及，红肿硬结不超出脓腔边界，无全身症状，充分切开引流即可，一般不需要抗生素。 复杂性脓肿临床情形： 1.特殊解剖部位：肛周/直肠周围脓肿、会阴部脓肿、静脉吸毒注射部位脓肿；这类部位易多房、引流困难、常合并厌氧菌混合感染。 2.宿主存在高危因素：免疫抑制 / 免疫低下（激素、化疗、糖尿病、长期护理院居住等）。 3.局部病变特点：脓肿合并显著蜂窝织炎，红斑硬结大范围超出脓腔边界；感染灶控制不充分，如多房脓肿、深部蔓延，无法做到完整引流。 4.合并存在全身感染征象：SIRS或脓毒症相关表现。 肛周和直肠周围脓肿最常来自阻塞的肛门隐窝，所产生的脓液聚集在皮下组织，括约肌间平面或更远（坐骨直肠间隙或骨盆直肠腔隙），其中形成各种类型的肛门直肠脓肿。 一旦确诊，肛门直肠脓肿应及时手术引流。不引流的肛门直肠脓肿可继续扩展到邻近间隙，并进展为全身性感染。 肛门直肠脓肿在男性中比女性更常发生。大多数患者的年龄介于20至60岁之间，两性的平均年龄均为40岁[31]。 肛门直肠脓肿的诊断通常基于患者的病史和体格检查。 肛门直肠脓肿最常见的症状是疼痛。因此，它必须与引起肛门疼痛的其他原因区别开来，包括肛裂、血栓形成的痔疮、肛提肌痉挛、性传播疾病、直肠炎及癌症等。 低位脓肿（括约肌间、肛门周围及肛门直肠）通常表现为肿胀、蜂窝织炎及压痛，但很少有全身症状。 高位脓肿（粘膜下，提肛肌）可能几乎没有局部症状，但有明显的全身症状。 更深的脓肿，例如在提肛肌间隙或坐骨直肠内腔隙中形成的脓肿，也可能表现为会阴、腰背或臀部疼痛。 手术治疗脓肿的目的是迅速引流脓肿，确定瘘道，并进行一期瘘管切开术以防止复发或放置引流装置以备后续考虑。 大的脓肿应该用多个反向切口引流，而不是一个长切口，这会产生畸形并延迟伤口愈合。 复杂的脓肿可能涉及多种病原体，并且通常是多种微生物的。 尽管大多数情况下可以通过切开和引流进行管理，药物注射部位产生的脓肿需要特殊考虑[32-35]。 微生物主要有两种来源：注射吸毒者本身（他们的口咽、皮肤或粪便）和环境。当使用者准备或注射药物，使用共用针头或重新使用注射用具时，可能会发生污染。注射药物的制造和处理可能远非卫生标准[36]。 持续的全身性感染迹象需要评估是否存在心内膜炎。 应通过X线检查排除异物，如断针，并应进行多普勒超声检查以确定是否存在血管并发症[37]。 应始终排除病毒（HIV，HCV，HBV）急性或慢性感染。 对患有这些感染的患者应使用对有氧和厌氧生物有效的广谱抗生素。根据临床情况，可能需要覆盖革兰氏阳性，革兰氏阴性及厌氧病原体的广谱药物。鉴于MRSA在某些地区的发生率很高，如果怀疑这种病原体应该经验性覆盖，但治疗专门由CA-MRSA引起的SSTIs尚无随机研究 [1]。 在受损皮肤（烧伤、动物和人咬伤以及压力性溃疡）中发生感染的适当治疗方法是什么？ 伤口的冲洗和坏死组织的清创是预防感染的最重要因素，并且可以显著降低有创伤口感染的发生率。 通常不建议使用抗生素预防（1C）。 对于有全身感染迹象，免疫状态受损，严重合并症，相关严重蜂窝织炎，严重和深伤口的患者，需要使用对有氧和厌氧生物有效的广谱抗生素（1C）。 在受损皮肤中发生感染的情况很多，包括咬伤（动物和人咬伤）、烧伤及压力性溃疡。如果管理不当，这些感染可能会发展成更复杂的软组织感染。 软组织感染是动物和人咬伤最常见的并发症。 感染的风险取决于咬的类型，损伤部位，从咬伤到就诊所经过的时间，宿主因素和伤口处理情况[38-40]。 一般来说，10-20％的咬伤被感染，包括了30-50％的猫咬伤，5-25％的狗咬伤和20-25％的人咬伤[41]。 这些伤口中的主要病原体是动物的正常口腔菌群的一部分，以及人类皮肤生物和偶尔的机会致病菌（例如金黄色葡萄球菌和GAS）。链球菌可以从50％的人咬伤中分离出来，金黄色葡萄球菌从40％中分离出来，而侵蚀艾肯菌（革兰氏阴性兼性厌氧杆菌）从30％中分离出来。 人咬伤可以传播HBV、HCV及HIV，并且在每种情况下都应考虑暴露后预防[25]。 临床上一致认为，根据损伤的原因，性质，位置和患者特征，患者可分为低风险组和高风险组，但目前没有循证证据的指南。 伤口的深度冲洗用于去除异物和病原体。 不推荐在压力下冲洗，因为它可能导致细菌不受控制地扩散到更深的组织层中。 手术治疗的基础是去除坏死组织和减轻病原体的负担。 不推荐使用抗生素进行普遍预防。Medeiros等人在Cochrane数据库发表的综合荟萃分析[42]表明：除手部咬伤外，尚无证据支持预防性使用抗菌药物能够降低感染发生率。 尽管证据等级有限，但多数专家仍推荐，对于新鲜的深部伤口、以及位于手部、足部、关节邻近部位、颜面部、生殖器等人体关键部位的伤口，感染高风险人群，以及携带人工心脏瓣膜等植入物的患者，给予3‑5天的早期抗菌药物治疗 [43‑45]。若患者咬伤后就诊时间已达24小时及以上，且无临床感染征象，则不应当给予抗菌药物 [46]。 严重的烧伤可能导致感染性并发症。 烧伤创面感染是损伤后急性期发生的最重要和潜在的严重并发症之一。 通过早期切除焦痂精确控制伤口可以显著降低侵袭性烧伤创面感染的发生率。 烧伤后对这种屏障的损害会破坏先天免疫系统并增加对细菌感染的易感性。 虽然烧伤创面在热损伤后立即无菌，但这些伤口可能被微生物定植。如果患者的宿主防御和治疗措施（例如切除坏死组织和伤口药物）不足，则微生物可以定植活组织，并且可能发生烧伤伤口感染。 烧伤伤口感染通常是多种微生物。它们可以立即被来自患者内源性皮肤菌群或外部环境的革兰氏阳性细菌定植。然而，它们也可以通过革兰氏阴性细菌快速定植，通常在烧伤后一周内。细菌培养可以帮助选择合适的抗生素，特别是在细菌耐药性的情况下，但必须考虑烧伤患者的改变了的药代动力学参数，并相应调整剂量以使抗生素效力最大化[47]。 压疮是局部软组织在骨突起和外表面之间长时间压迫时发展而成的组织坏死。 损伤可能相对较小，或者可能导致更深层组织的大量破坏。 大多数压疮发生在与坐骨，骶骨和大转子相邻的区域。 压力性溃疡是一个常见的问题，特别是对于患有慢性合并症的体弱老年患者[25]。 当感染发生时，它通常是多微生物的，并且包括需氧菌（金黄色葡萄球菌，肠球菌属，奇异变形杆菌，大肠杆菌，假单胞菌属）和厌氧菌[25]。 可能需要结合手术和抗生素干预来控制感染的褥疮溃疡。 去除坏死组织需要手术清创。 对于患有严重压疮感染的患者，包括传播蜂窝织炎的患者或有全身感染迹象的患者，应使用抗生素治疗。由于此类感染通常是多种微生物，因此治疗方案应针对革兰氏阳性和革兰氏阴性兼性生物以及厌氧微生物。 在许多压疮的情况下，正确的伤口护理管理可以在很大程度上防止这些感染的发生。 青叶注：压力性损伤相关知识可参考NPIAP‑EPUAP‑PPPIA 联合发布的《国际压力性损伤/溃疡预防与治疗临床实践指南·国际指南第4版》(2025)。 在cSSTI中何时给予MRSA抗生素？ 我们建议根据当地流行病学（侵袭性医院分离株中MRSA超过20％或社区MRSA高流行区域）、MRSA的特定危险因素、临床条件使用针对MRSA的抗生素，以作为切开和引流的辅助治疗（1C）。 涉及健康皮肤的大多数SSTI是由有氧革兰氏阳性球菌、特别是金黄色葡萄球菌和链球菌引起的。金黄色葡萄球菌和GAS菌株可产生多种毒素，这些毒素可增强其毒力并影响软组织并允许真皮侵入。 由于多重耐药病原体的流行，越来越多的SSTI管理变得更加复杂。 各大洲之间的金黄色葡萄球菌对甲氧西林（或苯唑西林）的耐药率差异很大，北美的比例最高(35.9％)，其次是拉丁美洲(29.4％)和欧洲(22.8％)[48]。 虽然MRSA通常在医院和其他医疗机构接触期间获得，但最近CA-MRSA感染增加[49]。CA-MRSA菌株在遗传上和表型上与HA-MRSA不同。CA-MRSA感染正变得越来越普遍。它们可能具有快速和破坏性的过程并且可能产生致病的Panton-Valentine杀白细胞毒素（PVL），其破坏白细胞并且是重要的毒力因子[50]。它们可能对更广泛的抗葡萄球菌抗生素敏感（一些抗β-内酰胺类抗生素）。 下面列出了CA-MRSA风险增加的人群[49 ]： 2岁以下的儿童 运动员（主要是接触运动参与者） 注射吸毒者 同性恋男性 军事人员 惩教设施，住宅或庇护所的囚犯 兽医，宠物主人和养猪户 患有流感后疾病和/或重症肺炎的患者 并发SSTI的患者 定植史或最近感染CA-MRSA史 过去一年有抗生素使用，特别是喹诺酮类或大环内酯类 MRSA给该类菌株所致感染的治疗带来重大且持久的难题。 其耐药性通常由获得外源性基因所介导，该基因编码青霉素结合蛋白2a（PBP2a），该蛋白对β‑内酰胺类药物的亲和力显著降低。 β‑内酰胺类药物的作用靶点为细菌细胞壁合成；即便存在常规抑菌浓度的抗菌药物，该耐药机制仍可使细胞壁合成过程持续进行。 PBP2a由mecA基因编码，该基因位于一种独特的可移动遗传元件 ——葡萄球菌染色体mec元件（SCCmec）上。这类遗传元件包含两个必需组分：mec基因复合体与ccr基因复合体（后者编码位点特异性重组酶基因）。依据mec及ccr基因复合体的结构与组合形式，SCCmec元件可分为 Ⅰ‑Ⅷ 共8种分型。不同分型所携带的其他耐药基因亦存在差异。 Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ 型通常不携带其他耐药基因；Ⅱ、Ⅲ、Ⅷ 型可携带一种或多种其他耐药基因，例如ermA（红霉素耐药）、aadD（妥布霉素耐药）以及tetK（四环素耐药）。该分型也可用于辅助区分CA‑MRSA与HA‑MRSA菌株。绝大多数HA‑MRSA菌株携带SCCmecⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅷ 型；而大多数CA‑MRSA菌株携带Ⅳ型，部分携带Ⅴ、Ⅶ型 [51]。 若怀疑MRSA感染（包括HA及CA‑MRSA），可选用糖肽类及其他抗菌药物，也可使用达巴万星、特地唑胺等新型药物。 哪些口服抗生素可用于治疗MRSA SSTIs？ 哪些静脉注射抗生素可用于治疗MRSA SSTIs？ 对于SSTI患者口服抗生素覆盖MRSA，我们建议使用以下药物： 利奈唑胺（1A），甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑（TMP-SMX）（1B），四环素（强力霉素或米诺环素）（1B）或特地唑胺（1A）。 对于SSTI患者静脉注射抗生素覆盖MRSA，我们建议使用以下药物： 达托霉素（10mg/kg/剂量 IV 每日一次）（1A），静脉用利奈唑胺（1A），静脉用头孢洛林（1A） ，静脉用达巴万星（1A），静脉用万古霉素（1A），静脉用替加环素（1A）或静脉用特地唑胺（1A）。 建议进行7到14天的治疗，但应根据患者的临床反应进行个体化 （1A）。  当达到临床稳定性标准时，应从静脉用转至口服（1C）。 针对CA‑MRSA感染，推荐的口服药物包括克林霉素（虽然目前克林霉素耐药已十分普遍 [52]）、四环素类、TMP‑SMX、利奈唑胺、特地唑胺，特殊情况下也可选用氟喹诺酮类药物。 多项观察性研究及一项小型RCT[53,54] 提示，TMP‑SMX、多西环素、米诺环素对此类感染有效。 若口服治疗需要同时覆盖链球菌与MRSA，可选方案包括单用克林霉素，或TMP‑SMX/多西环素二者其一联合β‑内酰胺类药物（如青霉素、头孢氨苄或阿莫西林）。 糖肽类多年来一直是用于复杂革兰氏阳性感染的微生物制剂。 幸运的是，葡萄球菌对糖肽类的耐药依然罕见，尽管糖肽MIC的增加可以影响这些抗生素的疗效[55，56]。 糖肽类药物耐药率不断升高，推动了抗革兰阳性菌新型药物的研发，例如利奈唑胺与达托霉素；对于重症软组织感染，临床始终建议采取积极的抗菌治疗方案。 利奈唑胺被视为cSSTIs的优选药物。其优势在于可早期由静脉给药转换为口服给药，口服制剂生物利用度极高，且组织穿透性良好 [57]。 2010年，一项开放性研究比较口服或静脉注射利奈唑胺与静脉注射万古霉素治疗由MRSA引起的cSSTI [58]。接受利奈唑胺治疗的患者住院时间和静脉治疗时间明显短于接受万古霉素治疗的患者。两种药物都耐受良好。不良事件与每种药物的既定安全性相似[58]。 最近，Cochrane荟萃分析包括比较利奈唑胺和万古霉素治疗SSTIs的所有RCT[59]。利奈唑胺与成人明显更好的临床（RR=1.09,95％CI，1.03-1.16）和微生物治愈率相关（RR=1.08; 95％CI，1.01-1.16）。对于由MRSA引起的感染，利奈唑胺的临床疗效显著高于万古霉素（RR=1.09; 95％CI，1.03-1.17），并且微生物治愈率更高（RR=1.17; 95％CI，1.04-1.32）。口服利奈唑胺的门诊治疗每日费用低于静脉注射万古霉素。虽然使用利奈唑胺的住院治疗费用高于每天接受万古霉素治疗的患者，但利奈唑胺的住院时间中位数缩短了3天。 达托霉素对革兰阳性菌所致cSSTIs已被证实疗效确切，其中也包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌引发的感染 [60]。研究证实达托霉素可在皮肤及软组织中达到理想药物浓度。2010年一项荟萃分析对比了达托霉素与其他抗菌药物治疗皮肤及软组织感染的疗效与毒性；该分析共纳入4项研究（其中3项为RCT），对照组使用万古霉素及半合成青霉素。其中3项研究的研究对象为cSSTIs患者。达托霉素良好的组织穿透性支持其用于cSSTIs的治疗，且已有证据表明其疗效不劣于万古霉素及半合成青霉素 [61]。 头孢洛林属于氧亚氨基结构的新一代广谱头孢菌素，体外对金黄色葡萄球菌及MRSA均具备抗菌活性，而上述两种细菌均与cSSTIs相关。与万古霉素联合氨曲南方案相比，头孢洛林酯治疗cSSTIs疗效确切[62‑64]。头孢洛林酯耐受性良好，其安全性特征与其他头孢菌素类抗菌药物一致。 最近，新药被批准用于ABSSSI，并且具有抗MRSA，尤其是达巴万星和特地唑胺。特地唑胺，是一种新型恶唑烷酮类药物，具有抗革兰氏阳性菌活性，包括MRSA。这种药物是有希望的，因为它可以每日口服或静脉内形式给药[65，66]。达巴万星是覆盖MRSA的第二代脂糖肽类，可以使用周期更长，为每周一次[ 67，68 ]。 推荐用于MRSA感染的抗生素 口服选择： 米诺环素100mg q12h 甲氧苄啶和磺胺甲恶唑160/800 mg q12h 强力霉素100mg q12h 克林霉素300-600 mg q8h（高耐药率） 利奈唑胺600mg q12h Tedizolid 200 mg q24 h 静脉选择： 万古霉素15mg / kg IV q12h 替考拉宁LD 12mg / kg IV q12h，3剂，然后6mg / kg q12h 替加环素100mg IV首剂，然后50mg IV q12h 利奈唑胺600mg q12h 达托霉素4-6mg / kg q24h 头孢洛林 600mg q12h 达巴万星1000mg，1周后500mg或一剂1500mg特地唑胺 200 mg q24h 关于使用静脉注射剂或口服药物的决定一直存在争议。 目前，口服治疗建议用于轻度感染，静脉注射治疗严重感染。中度感染可通过口服途径或一至两次静脉内剂量治疗，然后转为口服治疗。对于能够耐受口服治疗且已记录临床改善的严重感染患者，目标应该是尽快过渡到口服。有证据表明这种方法也会对住院时间产生积极影响[69]。 青叶注：私以为一般基于以下依据： 关键区分：生物利用度不是所有口服药都接近100%。 静脉给药：药物直接进入血液循环，生物利用度≈100%，不经过胃肠道吸收、肝脏首过代谢；可快速达到目标血药浓度，能可靠实现PK/PD靶值。 口服给药：药物经胃肠道黏膜吸收后进入门静脉，部分药物会发生首过效应，实际进入体循环药量下降；吸收受胃肠蠕动、pH、呕吐、腹泻、肠道水肿、进食、合并用药干扰，血药达峰慢，浓度波动更大。 误区：静脉一定强于口服，纠正：高生物利用度口服药物，在宿主条件良好时，疗效等同于静脉；静脉给药的优势是吸收可靠性，不是药物 “档次更高”。 ✅优先选择静脉给药 全身危重：脓毒症、脓毒性休克、高热伴血流动力学波动； 怀疑 / 确诊血流感染（血培养阳性）； 重症局部病变：坏死性软组织感染、大范围蜂窝织炎、深部筋膜 / 肌肉受累、巨大脓肿； 患者不能口服：昏迷、呕吐、肠梗阻、上消化道损伤； 无可用口服剂型（万古霉素、达托霉素等）。 ✅可以选择口服给药 全部前提：生命体征平稳、无休克、无血流感染、胃肠道功能正常 轻症 CA‑MRSA 皮肤软组织感染； 经静脉治疗后临床改善，满足序贯切换条件； 选用药物有高生物利用度口服剂型，致病菌对该药敏感。 ✅静脉‑口服序贯治疗（IV‑to‑oral switch）切换必须同时满足条件： 生命体征趋于稳定：无持续高热、心率血压恢复； 局部炎症好转：红肿、疼痛、渗出减轻； 胃肠道功能正常，可以耐受口服； 存在合适口服药物，生物利用度高，药敏覆盖目标病原菌。 可直接等量序贯：利奈唑胺、特地唑胺：静脉与口服生物利用度几乎一致，切换不需要调整剂量。不可序贯：万古霉素、达托霉素、头孢洛林酯、达巴万星、替加环素，无有效全身作用的口服剂型，只能静脉完成疗程。 什么是坏死性感染？ 坏死性软组织感染(NSTIs)是危及生命的侵袭性软组织感染，存在坏死性病变，可累及软组织间隙的任意一层或全层，范围从浅表真皮、皮下组织直至深部筋膜与肌肉。后者最常被称为 “坏死性筋膜炎”[70]。 对软组织感染患者进行分型时，应当始终明确该感染属于坏死性或非坏死性（1C）。 NSTIs延迟诊断和延迟治疗会增加死亡风险。由于疾病有侵袭性，NSTIs应始终与非坏死性感染区分开来。 在过去几年中发布了几个定义，所有这些定义都令人困惑。 坏死性软组织感染定义为：软组织任意层次（皮肤、皮下组织、浅筋膜、深筋膜或肌肉）发生播散性感染，同时伴随受累组织层坏死，因此需要外科清创。 所有坏死性软组织感染均符合该定义，在临床表现及诊断上具备共同特征；最重要的一点是，按照定义，全部NSTIs均需要外科清创。 因此，使用繁多不同命名对临床并无实际价值，反而可能因延误诊断、推迟外科清创而使诊疗变得更为复杂 [7,8,10]。 如何将坏死性感染进行分类？ NSTI患者应分为以下几类： 不良结局高风险 不良结局轻/中度风险 用于坏死性感染患者严重程度评估的评分可能在急诊室或ICU外使用，并且可能需要早期识别患者，需要手术治疗和围手术期重症监护管理（1C）。 目前已经提出了多种NSTIs分类方案; 但是，没有一个被普遍接受。 坏死性感染可根据其解剖位置（如Fournier坏疽）和感染深度进行描述：累及真皮及皮下组织为坏死性蜂窝织炎；累及筋膜为坏死性筋膜炎；累及肌肉组织为坏死性肌炎。 依据启动感染的细菌病原体及其典型临床特征，NSTIs也可分为3型： 1型 —— 多微生物感染； 2型 —— 单一微生物感染，致病菌为β‑溶血性链球菌或CA-MRSA； 3型 —— 由多种致病性杆菌所致的单一微生物感染。 然而，要解决上述命名方面的分歧，需要国际感染科医师、外科医师及重症医学医师达成共识，而且上述各类分型方法可能并无显著临床实用价值。 尽管文献报道了多种NSTIs特殊亚型，但所有亚型在初始诊断、抗菌药物治疗以及外科干预的处理原则上均相近。 识别出需要立即采取强化干预的感染，远比确定其具体亚型更为重要。 延迟诊断和/或治疗NSTIs与不良预后相关，可导致多器官衰竭。 对坏死性软组织感染开展早期预后评估，对于评估疾病严重程度、确定治疗的干预强度至关重要。 坏死性感染仍是造成患者发病的重要原因，且往往伴随较差的临床预后。 在全球范围内，提升坏死性感染医疗照护质量的各项举措，应当重点依托体格检查结果建立简易诊断标准，并识别出需要及时接受重症监护的患者。 基于严重程度评估对患者进行分类，可以识别需要外科干预和重症监护的病例，该分类工具无论在ICU内还是ICU外均具有重要价值。 坏死性筋膜炎实验室风险指标（LRINEC）评分于2004年首次发表 [71]，该评分采用临床常规检测指标，为早期识别NSTIs提供手段。当评分≥8分时，发生一种NSTI的风险为75%。 近期发表了一项系统综述，检索2004‑2014年英文文献，筛选报道 LRINEC评分应用及坏死性筋膜炎发病率的相关研究[72]。经纳入标准筛选后，共纳入16项研究，合计846例患者。该综述作者得出结论：LRINEC评分可作为坏死性筋膜炎患者诊断及外科治疗的一项有效临床判断指标，LRINEC 评分与坏死性筋膜炎确诊存在统计学正相关。 另有一项荟萃分析纳入报道LRINEC评分诊断效能的英文研究，亦于近期发表[73]，共纳入23项研究（n=5982）。LRINEC≥6分时，敏感性68.2%，特异性84.8%；LRINEC≥8分时，敏感性40.8%，特异性94.9%。作者指出：因其敏感性不足，LRINEC 评分不能用于排除NSTIs。 对于这类侵袭性感染，有一种可行、低成本的方法快速识别需要重症监护的患者至关重要 [74]。 早期预警系统评分采用易于测量的生理学指标，评估收缩压、脉率、呼吸频率、体温、血氧饱和度以及意识水平等生理参数。该类评分操作简便、无创，可在床旁反复进行。 第三版脓毒症定义（Sepsis‑3）[75] 提出：患者若满足以下3项临床变量中至少2项，即更容易出现脓毒症特征性的不良结局：(1) 低血压（收缩压≤100mmHg）；(2) 呼吸频率增快（≥22次/分）；(3) 意识改变（GCS评分＜15分），即qSOFA。该评分适用于院外、急诊外科或普通病房场景；qSOFA阳性的患者，应排查是否存在器官功能障碍。qSOFA 不能作为脓毒症的诊断标准，而是用于对疑似感染、且很可能发生不良结局的患者进行风险预警。对于坏死性感染患者，该评分可用于病情严重程度的预警评估。 是否采用多学科方法治疗坏死性感染？ NSTIs的处理必须采用多学科团队模式。依据病程不同，会涉及多个专科。应当对该类患者的远期管理予以重点关注（1C）。 NSTIs是临床医师面临的一类处理难度较高的疾病。 降低坏死性软组织感染病死率最关键的因素为早期识别与紧急外科清创。 坏死性感染患者的初始治疗务必需要外科医师、重症医学科医师以及感染病专科医师协同配合。 治疗方案包含彻底清创，同时联合广谱抗菌药物治疗以及血流动力学支持。 此外，尽管为挽救患者生命，必须对大量坏死组织行彻底清创，但这往往会给创面处理、功能保留、组织重建以及外观修复带来特殊且棘手的难题。解决上述问题需要时间以及多学科协作模式。 NSTIs存活患者在经历长时间住院、多次换药以及多轮外科手术后，往往还需要接受数月的康复治疗，以期尽可能恢复生活自理能力。康复是患者恢复过程中不可或缺的组成部分[76]。 青叶注： ① 为什么NSTIs必须多学科协作？NSTI疾病全程存在多个临床维度，不同病程阶段，主导专科会发生变化，单靠某一个科室很难完整覆盖全部诊疗需求。 1）急性期：外科负责紧急清创；重症医学负责循环、呼吸、器官支持；感染专科指导抗菌药物方案。 2）术后阶段：创面处理、感染控制、营养支持。 3）远期阶段：整形重建、康复理疗、心理干预。 ②强调远期管理的意义 临床容易只聚焦急性期抢救（清创、抗感染、ICU复苏），却忽视存活患者后续问题：大面积组织缺损、肢体功能障碍、创面迁延不愈、外观损毁、躯体心理创伤。本条提醒：救治终点不只是活下来，还需要重视存活后的功能恢复与生活质量。 坏死性感染的病理生理是什么？ 由于炎症过程的快速进展，常建议早期治疗坏死性感染（1C）。 细菌侵入软组织主要存在两条途径。 最常见的途径是经由皮肤屏障破损处入侵。若受到产气荚膜梭菌芽孢污染，厌氧环境（由血供受损造成组织缺氧所导致）是梭菌属菌株发育成熟与增殖的必要条件 [77]。 第二种途径为细菌经血行播散至软组织，但该情况较为少见。 局部与全身临床表现，与致病菌所产生的毒素、酶介导的特定病理生理机制相关。 细菌增殖并释放毒素，导致局部组织损伤并损害炎症反应。 一些毒素会产生较大的小静脉和小动脉的血栓形成，随后所有组织层的缺血性坏死，从真皮到深部肌肉[77]]。 全身表现还与毒素介导的病理生理机制有关，包括发热，低血压，心动过速，精神状态改变和器官功能障碍。 原则上，这些机制可能涉及宿主和病原体因素。宿主相关因子由控制细胞因子释放和编码促炎细胞因子的人类基因决定，引发随后的反调节机制。微生物毒力因子包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌产物。这些毒素在血液中被吸收。细菌超级抗原（热原外毒素）直接刺激和非特异性激活大量T细胞和巨噬细胞，以产生促炎介质，如TNF-α，IL-1和IL-6[77]。 如何诊断坏死性感染？ NSTI的临床症状包括疼痛不成比例，水肿超出红斑及发热。 应始终怀疑快速进展的软组织感染为坏死性感染（1C ）。 蜂窝织炎和需要迅速手术干预的坏死性感染之间的初步鉴别诊断可能是困难的。 大多数NSTIs病例最初被诊断出并以蜂窝织炎开始。然而，由于手术清创的时间是坏死性感染结果的重要决定因素，因此及时诊断至关重要。 NSTI患者通常出现严重的疼痛，与查体结果不相符[78，79，80，81，82]。 典型的局部体征如下： 浮肿 红斑 严重和渐强的疼痛，不成比例 皮肤大疱或坏死（后期） 肿胀或压痛 捻发音 全身体征如下： 发热 心动过速 低血压 休克 实验室检查对NSTI而言不是高度敏感或特异的。 从一开始就应将快速进展的软组织感染视为坏死性感染。临床表现可能会很快恶化，有时甚至会在几个小时内恶化。 为了预测NSTI的存在，研究人员提出了坏死性感染的实验室风险指标（LRINEC）评分[71]。 LRINEC评分为六个独立变量指定的异常截点：血清CRP（> 150mg/L），WBC计数（>15,000/μL），血红蛋白（<13.5g/dL），血清钠（<135mmol/L），血清肌酐（>1.6mg/dL [142mmol/l]）和血糖水平（> 180mg/dL [10mmol/l]）。得分为8或更高时，NSTI的风险为75％。 随后对LRINEC评分的评估表明结果相互矛盾。几项研究已经评估了LRINEC用于坏死性感染早期诊断的有用性[72，83-88]。最近的证据表明，它缺乏诊断坏死性感染的有用辅助手段的敏感性[73]。 坏死性感染的诊断主要是临床诊断。然而，当诊断不确定时，放射成像可能能够提供有用的信息。 不应使用普通X射线来排除坏死性感染（1B）。 在不稳定的患者中，超声可能有助于区分单纯性蜂窝织炎和坏死性筋膜炎（2C）。 影像学检查不应延迟外科会诊及外科干预（1A）。 除非感染和坏死发生，否则平片通常是正常的或表现为具有增加的软组织厚度和不透明度。 特征性发现是软组织中的气体，但皮下气体仅在少数坏死感染的情况下存在，并且不存在于纯化脓性感染中，例如由化脓性链球菌引起的感染。此外，皮下气体可以不存在在疾病过程的早期阶段，只有到病情恶化时才变得明显[89，90]。 CT在识别早期NSTI方面比普通X线检查具有更高的灵敏度。 与坏死性感染一致的结果是沿着筋膜平面分布的脂肪斑点，液体和气体积聚，以及涉及的软组织中的气体。 此外，对比CT上的筋膜增厚和非增强筋膜表明筋膜坏死[91]。 2010年，一项病例系列研究[92]分析了CT扫描在NSTIs诊断中的应用。67例接受研究纳入标准的患者中，58例接受了手术探查，25例确诊为NSTIs（43％）。其余42名患者在手术探查期间有非坏死性感染（n  = 33）或非手术治疗并成功解决症状（n  = 9）。CT鉴别NSTI的敏感性为100％，特异性为81％，阳性预测值为76％，阴性预测值为100％。 MRI一直是坏死性筋膜炎的首选成像方式。 患有坏死性筋膜炎的患者通常具有显著更高的以下MRI发现率：脂肪抑制的T2加权图像上的异常信号强度（≥3mm），脂肪抑制的T2加权图像中的深筋膜中的低信号强度，深筋膜中异常信号强度区域的局灶性或弥漫性非增强部分，广泛累及深筋膜，以及单个肢体中涉及三个或更多个间隔室[ 93 ]。然而，MRI可能难以在紧急情况下执行，并且不推荐作为首选成像技术。 超声具有在床边快速进行的优点，可能有助于区分单纯性蜂窝织炎和坏死性筋膜炎。 62例临床疑似坏死性筋膜炎患者的前瞻性观察研究中，超声检查的敏感性为88.2％，特异性为93.3％，阳性预测值为95.4％，阴性预测值为95.4％，诊断准确率为91.9％。该研究作者认为，皮下组织弥漫增厚，同时深筋膜层积液深度＞4mm，这一征象可提示坏死性筋膜炎 [94]。 在可疑病变的演变早期，冷冻切片软组织活检的快速表现可以提供明确且挽救生命的诊断。 三重诊断包括在最可疑区域进行切口活检，新鲜冰冻切片及革兰氏染色可能是疑似坏死性感染早期阶段的重要辅助手段（1C）。 早期冷冻切片诊断应限于临床或影像学检查结果无法诊断的病例（1C）。 用冷冻切片筋膜活检已被建议作为实现NSTIs早期诊断的手段[95，96]。然而，冷冻切片活检不是很实用，需要病理科专家及其经验，并且进行和分析样本所花费的时间可用于清创术[ 97]。 手指试验是另一种用于诊断NSTIs的辅助手段。操作在局部麻醉下实施，做一2cm切口，切开至深筋膜层。手指钝性分离时组织阻力极小（手指试验阳性）、切口处无出血、可见坏死组织，和/或切开后流出浑浊灰黄色（“洗碗水样”）液体，以上征象均提示NSTI[98]。 感染源控制的最佳时机是什么？ 对高度怀疑坏死性感染的患者，尽快在NSSTI患者中提供（手术）感染源控制，但至少在入院后的前12小时内。早期的感染源控制、抗菌治疗和（器官）支持措施是治疗NSSTI引起的脓毒症或脓毒性休克患者的基石（1B）。 SSTIs的感染灶控制包括感染性液体引流、受感染软组织清创，以及移除被感染的器械或异物。同时还应采取确定性干预措施，纠正可造成持续微生物污染的解剖结构异常，并尽可能恢复组织正常功能。 对于NSTIs患者，早期外科清创并彻底清除坏死组织，是降低病死率及其他并发症的关键，也是决定坏死性感染患者预后的最重要因素。 Bilton 等人开展的一项研究充分印证了这一点：该研究将接受充分外科清创（早期且彻底）的NSTIs患者，与清创延迟或清创不充分的患者进行对比，后者病死率达38%，而接受早期充分外科处理的患者病死率仅为4.2%[99]。 NSTI患者的感染源控制延迟与更高的病死率相关联。 在一项发表在2011的回顾性研究中，包括47例教学医院从2004年12月至2010年12月间的NSTI患者[100]。总病死率为17.0％。从急诊科入院时间延迟>12h的手术治疗患者的平均外科清创次数显著高于入院后12h内手术治疗的患者（7.4±2.5对2.3±1.2; p <0.001）。与早期外科清创术相比，延迟手术清创与病死率显著更高，感染性休克和肾衰竭的发生率更高，以及更多的外科清创相关。在调整可能的混杂因素后，手术切除的平均次数以及脓毒性休克和急性肾功能衰竭的存在仍然显著高于手术延迟>12h的患者。 2009年发表了一项回顾性研究，其中包括106例在医疗ICU中进行的坏死性感染[101]。整体医院病死率为40.6％。在多变量分析中，潜在的心血管疾病，SAPS II，腹部-会阴部NSTI，从首次体征到诊断的时间<72小时，从诊断到手术治疗的时间> 14小时的感染性休克这些因素与医院内死亡独立相关。 一项回顾性研究回顾了2011年7月至2011年6月期间接受手术干预的121例与创伤弧菌相关的坏死性感染患者（平均年龄65.2±11.6岁）[ 102 ]。根据入院和手术治疗之间的时间将患者分为三组：入院后不到12小时的手术治疗，入院后12至24小时，入院后超过24小时。入院后12 小时以内接受手术的患者，其病死率显著低于入院后12‑24小时接受手术的患者（HR:0.064；95%置信区间：1.6×10−7∼0.25；P=0.037），亦低于入院24小时以上才接受手术的患者（HR:0.0043；95% 置信区间：2.1×10−5∼0.0085；P=0.002）。入院后12‑24小时手术组与入院超过24小时手术组之间，死亡风险无统计学差异（P=0.8）。 我们建议只去除失去活力/梗死的皮肤，并保留灌注正常的皮肤。在皮肤活力可疑的情况下，保留皮肤和重新评估待二次手术（1C）。 一旦决定对患者实施手术，首先于受累病变区域做初始切口，探查创面，寻找NSTIs的大体肉眼征象。 切口应沿受累肌间隙走行。 必须切除全部无活性组织，包括已发生坏死的肌肉、筋膜层、皮下组织及皮肤；切口需要向外延伸，直至显露有活性的健康组织。 首次手术通常不切除尚有活力的皮肤或肌肉；可通过多切口策略尽量保留皮肤（保护穿支血管），同时兼顾下方骨骼、神经与血管结构。 皮肤灌注及组织活力可在二次探查时方便地评估；若确有切除指征，可于再次手术时再行切除。 创面一律予以开放处理。 肢体截肢不作为急性期清创手段，仅用于晚期及极危重病例。 重新探查的最佳时机是什么？ 考虑计划在12-24小时内进行首个再次探查(first re-exploration)，并重复进行重新探查直至无坏死组织（1C）。 目前尚缺乏文献探讨坏死性感染中，早期再次外科清创（surgical re‑debridements）与延迟再次外科清创对患者预后的影响。 首次手术后应至少每12‑24小时实施计划性再次探查； 若局部或全身出现感染加重的临床征象，或实验室指标恶化（尤其是白细胞计数升高），则需缩短探查间隔； 应反复开展再次探查手术，直至几乎无需或完全不需要再行清创为止。 Okoye等人[103]的一项前瞻性观察研究表明，在坏死性感染的初始感染源控制后延迟再次清创导致更差的存活率和急性肾损伤的发生率增加。作者得出结论认为，需要进一步研究以确定重新清创的最佳时间间隔。 高压氧疗法（HBO）在坏死性感染源控制中的作用是什么？ 在快速清创后，考虑对NSTI患者进行辅助高压氧治疗（2B）。 尽管重症救治技术取得长足进步，同时临床对NSTIs的认知也不断提升，但该病病死率依旧处于较高水平。为改善这类患者的预后，人们已经研究各类辅助性、非传统治疗手段。HBO便是其中一种治疗方式。 HBO疗法是在2‑3个绝对大气压下给予100%氧浓度的医用治疗。 其应用理论依据在于：在此类参数条件下供氧，可使血液中溶解氧浓度显著升高，进而提升组织氧分压。在较高的组织氧分压环境下可产生多重获益效应，包括改善白细胞功能、抑制厌氧菌增殖、抑制毒素生成以及增强抗菌药物活性。 青叶注：注意高压氧属于辅助治疗，不能替代外科清创与抗生素；上述均为理论上的生物学获益，不等同于临床硬终点获益。 HBO作为辅助治疗手段的价值一直存在争议，目前尚无已发表的前瞻性随机临床试验。 为明确高压氧治疗对NSTIs患者的病死率、并发症发生率、出院结局/出院去向、住院时长以及经通胀校正后的住院费用的影响，2012年发表一项回顾性研究，该研究基于1988‑2009年全国住院患者样本库，共纳入45 913例患者 [104]。这项针对NSTI高压氧治疗的回顾性分析显示：尽管高压氧组住院费用更高、住院时间更长，但病死率出现具有统计学意义的下降，该结果支持NSTI患者使用高压氧治疗（RR=0.47；95% 置信区间：0.30‑0.74）。 2013年发表一篇关于高压氧治疗急性外科及创伤性创面的综述 [105]，作者认为，目前尚缺乏高质量、可靠的研究证据证实高压氧治疗对创面愈合的疗效。 若条件具备，HBO治疗可酌情使用，但不得干扰标准治疗。 此外，不得为实施HBO治疗而转运患者，进而造成标准治疗延误。 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗坏死性感染源控制的作用是什么？ 在考虑对由GAS引起的坏死性感染患者进行IVIG治疗（2B）。 IVIG治疗被认为可改善选定的NSTI患者群体的预后。 大多数报道的研究评估了其用于侵袭性GAS感染的用途，包括与链球菌中毒性休克综合征（STSS）的GAS相关的NSTI。 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验评估了大剂量IVIG作为STSS辅助治疗的疗效与安全性[106]。因患者入组进度缓慢，该试验提前终止，最终共纳入21例受试者（10例接受IVIG治疗，11例接受安慰剂）。主要终点为28天病死率，观察到安慰剂组病死率高出 3.6 倍，但该差异无统计学意义。IVIG组患者在第2天（P=0.02）及第3天（P=0.04）的SOFA评分出现显著下降。此外，IVIG组治疗后，针对患者自身分离菌株所表达超抗原的血浆中和活性显著升高（P=0.03）。尽管主要终点未达到统计学差异，但该研究为IVIG作为STSS有效辅助治疗手段提供了部分支持证据。另有其他前瞻性研究同样证实IVIG可改善STSS患者的生存预后 [107,108]。 2017 年发表一项回顾性研究 [109]，纳入2010‑2014年美国130家医院中接受外科清创、且存在需要血管活性药物维持休克的成人坏死性筋膜炎患者。在121家中心共4127例接受清创且合并休克的坏死性感染病例中，仅有61家中心的164例患者（4%）使用了IVIG。接受IVIG的受试者年龄更小、合并症指数更低，但疾病严重程度更高。IVIG治疗组克林霉素使用率、血管活性药物使用强度更高，中毒性休克综合征（TSS）及 GAS的编码诊断占比也更高。经匹配后的IVIG组与非 IVIG 组院内病死率无差异（粗病死率27.3% 对比23.6%；校正风险比 HR=1.00，95% 置信区间 0.55‑1.83；P=0.99）。早期使用IVIG（≤2天）也未改变上述结果（P=0.99）。在诊断编码为TSS、GAS感染和/或金黄色葡萄球菌感染的患者亚组中，IVIG的使用率依旧偏低（6.8%），且未观察到获益（P=0.63）。IVIG 组与非 IVIG 组中位住院时长相近（26天[13‑49] 对比26天[11‑43]；P=0.84）。 近期，一篇针对NSTIs干预措施的Cochrane系统综述已发表 [110]。其中一项纳入100名随机受试者的试验，评估了IVIG作为辅助药物的疗效：给药剂量25g/日，连续使用3日，并与安慰剂进行对照。研究观察到，IVIG组与安慰剂组在30天病死率（相对风险 RR=1.17；95% 置信区间 0.42‑3.23）以及ICU内严重不良事件发生率（RR=0.73；95% 置信区间 0.32‑1.65）方面均无明确差异。 坏死性感染患者的复苏原则是什么？ 管理坏死性感染的支持性治疗必须尽早且积极，以阻止炎症过程的进展（1A）。早期发现脓毒症并迅速积极治疗潜在的器官功能障碍是改善重症患者预后的重要组成部分[111]。 应尽早完成早期血培养、经验性抗菌药物治疗，并开展重症监护，提供血流动力学及代谢层面的支持。 此外，患者可经巨大手术创面丢失液体、蛋白质及电解质 [112]。 同时，感染诱发的全身炎症反应综合征会造成血管扩张，进而引发低血压 [113]。 液体复苏与镇痛治疗是晚期脓毒症患者支持治疗的核心手段；必要时常联合血管活性药物，同时辅以机械通气及其他器官功能支持。 目前不存在理想的复苏液体；与其他各类休克一样，复苏治疗必须迅速、即刻实施。 推荐哪些抗生素用于临床疑似坏死性感染的经验性治疗？ 坏死性感染的抗生素治疗应该迅速和积极（1B）。 最初的经验性抗生素治疗方案应包括广谱药物，包括抗MRSA和抗革兰氏阴性覆盖（1C）。 肾功能不全及MRSA分离株显示万古霉素的MIC为1.5mg/mL时应避免使用万古霉素（1B）。 达托霉素或利奈唑胺是经验性抗MRSA覆盖的首选药物。或者，可以使用头孢洛林、特拉万星、特地唑胺、达巴万星（2C）。 抗革兰氏阴性治疗的选择应基于产ESBL的肠杆菌科和多药耐药微生物（MDROs）非发酵菌的当地流行情况（1B）。 抗生素治疗的降级应基于临床改善，培养的病原体和可用的快速诊断试验结果（1C）。 在微生物学上，NSTI已被分类为1型（多微生物）或2型（单微生物）或3型（气性坏疽）。偶尔在免疫功能低下的患者中，NSTI也可能由霉菌物种引起。 I型NSTI是一种涉及需氧和厌氧生物的多微生物感染。 它通常见于老年人或患有潜在疾病的人[77]。 I型感染通常与组织中的气体相关，因此难以与气性坏疽区分。 非梭菌厌氧性蜂窝织炎和协同坏死性蜂窝织炎是I型变体。两者都发生在患有糖尿病的患者中并且通常涉及足部，并且快速延伸到腿部。 II型NSTI是单微生物感染。 在革兰氏阳性菌中，GAS仍然是最常见的病原体，其次是MRSA。 与I型感染不同，II型感染可能发生在任何年龄组和没有任何潜在疾病的人群中。其他病原体包括嗜水气单胞菌和创伤弧菌。还报道了由革兰氏阴性病原体（拟杆菌和大肠杆菌）引起的单微生物坏死性筋膜炎，尽管这些感染通常见于免疫功能低下，糖尿病，肥胖和术后患者[77]。 气性坏疽（梭菌性肌坏死），即Ⅲ型NSTI，是由梭菌属或芽孢杆菌属侵袭存活健康组织所致的急性感染，可自发发病，也可继发于创伤损伤。 亦有报道称，部分患者可在初次感染数十年后发生复发性气性坏疽。 抗菌治疗的使用是辅助治疗，必须与早期外科清创术相结合。 一旦做出诊断并抽取血培养，就应该紧急开始广谱覆盖。 用于坏死性感染的初始抗生素治疗本质上是经验性的，因为微生物学数据（培养和易感性结果）可能需要>24小时才能进行更详细的分析。 由于不可能确定地排除多微生物坏死性感染，因此最初应选择广谱经验性抗菌疗法来覆盖革兰氏阳性，革兰氏阴性和厌氧生物，直到获得培养特异性结果和敏感性。可接受的经验性抗生素治疗方案应始终包括抗生素，其中包括MRSA以及抑制侵袭性GAS毒力蛋白的额外益处。对于MRSA的治疗，我们参考前面的段落。 针对革兰阴性菌感染的治疗：在产超广谱β‑内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌本地流行率不高的环境下，优化PK/PD参数后使用哌拉西林‑他唑巴坦是合适的。若产ESBL肠杆菌科细菌本地流行率高，可选用剂量充足的碳青霉烯类药物，包括美罗培南、亚胺培南‑西司他丁或多利培南。 培养及药敏结果可指导抗菌方案调整：若初始方案抗菌谱覆盖不足则扩大抗菌谱；若初始方案抗菌谱过宽，则实施降阶梯治疗。尤其对于危重症患者，降阶梯策略是抗菌药物管理项目的核心举措之一 [116]。 抗革兰阴性菌药物的选择，应当结合当地产ESBL肠杆菌科细菌以及多重耐药非发酵菌的流行情况。 抗毒素活性药物（克林霉素或恶唑烷酮）是否应包括在临床疑似坏死性感染的经验组中？ 克林霉素或利奈唑胺均应包括在NSTI的经验性抗生素方案中（1C）。 选用可抑制毒素生成的抗生素可能有所助益，尤其适用于存在中毒性休克综合征（TSS）证据的患者，链球菌及葡萄球菌感染患者均有可能发生该综合征。 蛋白类细胞毒素在多种葡萄球菌感染的发病机制中发挥重要作用，针对革兰阳性病原体选择抗菌药物时，应当将毒素生成这一因素纳入考量。 利奈唑胺与克林霉素具有重要价值，二者可显著抑制革兰阳性病原体的外毒素生成 [117‑119]。 坏死性感染的抗生素治疗的最佳疗程是多少？ 在没有确定的临床试验的情况下，应该进行抗生素治疗，直到不再需要进一步的清创，患者临床上有所改善，并且发热已经缓解48-72小时（1C）。 降钙素原监测可能有助于指导抗菌药物的停药（2B）。 目前尚无关于抗生素最佳疗程的直接证据，专家小组的共识意见为：抗菌药物应持续使用至无需再次清创、患者临床情况好转，且发热已消退 48‑72小时。 多项对照临床研究评估了感染生物标志物降钙素原（PCT）的应用价值：其可优化细菌感染患者的诊断流程，并能够影响抗菌药物治疗的相关决策 [120]。 为建立可提示坏死性感染患者手术干预是否有效的PCT比值Friederichs等人[121]开展一项研究，纳入38例因NSTI出现脓毒症临床表现的患者。所有患者均接受根治性外科手术治疗，术后监测血清PCT与 CRP水平，并计算术后第1天与第2天的PCT比值。84%的患者成功完成感染灶清除；为实现感染源控制，患者平均接受1.9次手术（范围 1‑6 次）。手术干预成功组的PCT比值显著更高（1.665对比0.9，P＜0.001）。以计算得出的临界值1.14作为界值，判断手术治疗成功的敏感性为 83.3%，特异性 71.4%；阳性预测值 75.8%，阴性预测值80.0%。 坏死性感染大型外科手术后，术后第1天/第2天的PCT比值是一项有价值的临床工具，可提示感染灶已通过手术成功清除，该指标与感染源有效控制及临床恢复具有相关性。 Fournier坏疽的治疗方法是什么？ Fournier坏疽的治疗包括及时适当的抗生素治疗，血流动力学支持及早期清创术（1C）。 Fournier坏疽患者的早期和广泛的初始外科清创可提高生存率（1C）。 我们建议考虑粪便转移-通过结肠造口术，有或没有负压治疗的粪便管系统 - 在Fournier粪便伴有粪便污染的情况下（2C）。 Fournier坏疽的治疗包括及时适当的抗生素治疗，血流动力学支持及早期清创术（1C）。 福尼尔坏疽（FG）是一类累及生殖器区域和/或会阴部的重症NSTI。该病最早由Baurinne于1764年报道，以法国皮肤病学家让・阿尔弗雷德・福尼尔的名字命名，他于1883年对该疾病进行了描述。 由于筋膜间隙结构复杂，感染可向上蔓延至腹壁，向下侵及大腿区域，还可扩散至直肠周围间隙与臀部间隙，少数情况下可累及腹膜后。 进展期福尼尔坏疽可沿筋膜间隙蔓延，向上可达躯干，向下累及大腿。会阴筋膜（科莱斯筋膜）与前腹壁的斯卡帕筋膜、阴茎及阴囊的巴克筋膜、达托斯筋膜相互延续。 睾丸受累较为少见，原因在于睾丸血供并非来源于会阴部血管。 多项现代病例系列研究显示，该病病死率可达20%‑50%[122‑124]。 大多数病例可明确感染来源，主要为肛门直肠来源、泌尿生殖系统来源或局部皮肤来源 [125]。 该疾病侵袭性强，要求做到早期识别并立即实施外科干预。 诊断依据临床症状和体格检查。包括皮肤表现，红斑，皮下痉挛，坏疽斑，存在潜在的入口，臭味，脓性和/或伤口引流。 影像学，包括传统放射学，US，CT和MRI可用于确认临床怀疑并帮助确定软组织受累的程度，特别是在直肠和腹膜后。 Fournier坏疽严重程度指数（FGSI）是预测FG患者预后的标准分数，是从入院时的生理参数组合获得的，包括体温，心率，呼吸率，钠，钾，肌酐，白细胞，血细胞比容和碳酸氢盐。FGSI得分9以上已被证明是敏感和特异的病死率预测因子[126，127]。 手术清创必须尽早并积极清创，以阻止感染进展。 在最初的外科清创期间应该获得受感染的液体和组织的培养物，并且结果用于定制特定的抗生素管理。应该执行整个创面的根治手术清创，持续的清创到看起来健康的组织[128，129]。 对于FG，转流性结肠造口已被证实可以改善患者预后。 该术式能够最大限度减少会阴部创面的细菌负荷，减轻脓毒症，进而实现感染控制[130]。 但转流性结肠造口并不能免除多次清创手术的需求，也不会减少清创操作的次数 [131]。如果存在其他可以避免创面粪便污染的手段，则应尽量避免施行转流性结肠造口。 近年已有直肠粪便转流装置上市。这类装置为硅胶导管，用于腹泻、局部烧伤或皮肤溃疡患者的粪便转流。与结肠造口的作用类似，该装置可保护创面免受粪便污染，降低皮肤破溃风险，同时减少肠道菌群反复接种污染创面。粪便转流导管可联合负压创面治疗（NPWT）使用，实现创面与粪便污染源的有效隔离。Estrada 等人的研究表明，该装置是一种有效的粪便转流手段，是结肠造口颇具优势的替代方案 [132]。 创面负压治疗在软组织感染和坏死性筋膜炎中的作用是什么？ 我们建议在坏死性感染完全切除坏死后考虑创面负压治疗（NPWT）进行伤口护理（1C）。 感染快速传播后的积极的外科手术和反复的清创术，对创面处理提出了挑战。 NPWT指一类创面敷料系统，可持续或间歇地向创面表面施加负压。NPWT现已广泛用于多种急、慢性创面的处理。 动物模型证实负压可对创面愈合产生多重有益效应。动物实验及人体研究表明，负压通过直接与间接双重作用改善创面局部微环境，加快创面愈合，缩短创面闭合所需时间 [133]。 在坏死性感染的情况下，一旦坏死被消除，NPWT可以帮助伤口愈合生理。负压导致血液供应增加，增加组织灌注，减少水肿，吸收液体和渗出物，抑制感染，最后干燥伤口，从而使炎性细胞迁移到伤口中。另外，它通过去除细菌污染物和渗出物来促进和加速肉芽组织的形成。 尽管NPWT在其他领域获得良好疗效的证据不断增多 [134‑143]，但针对NSTIs尚没有证据证实对于所有创面类型其疗效均优于传统创面敷料技术[144,145]。 2011年发表了一项系统综述，检索PubMed 及Cochrane 图书馆数据库中关于NPWT用于急、慢性创面治疗的RCT；该综述并未发现明确证据能够证明，相较于传统治疗，负压创面治疗具备获益效应[146]。但自该综述发表之后，已有大量研究证实负压创面治疗对各类创面整体存在积极疗效，因此2011年的这篇系统综述现已过时。 补片感染应当如何治疗？ 应遵循预防策略，避免手术部位感染与假体补片污染（1A）。 对于切口手术部位感染，建议尽早充分实施局部感染灶控制，并联合抗菌药物治疗，以此避免补片发生污染（1C）。 对于慢性窦道合并补片感染的患者，建议完整外科取出补片，这仍是根除感染的唯一手段（1C）。 针对潜在污染术野，尚无法提出明确证据支持生物补片优于合成补片（1C）。 疝修补术是全球范围内最常开展的外科手术之一。补片感染虽并不多见，却是补片疝成形术后破坏性极强的并发症，因此，制定预防策略至关重要。 目前已有多种假体补片广泛用于腹壁缺损修复；但尚不存在一种普适的理想补片。合成补片操作便捷、机体耐受性良好；但细菌可黏附于合成材料表面，进而诱发慢性感染，因此合成补片仍存在发生感染的潜在风险。补片感染是腹壁缺损修复术中极具挑战性的并发症[147‑149]。 聚丙烯仍是疝修补最常用的材料。 大网孔合成补片相较于质地致密的小网孔补片，抗感染能力更强。 尽管生物补片费用高于合成补片，且远期耐用性可能更差 [150,151]，但植入体内时可带来抗感染、生物相容性好等保护优势 [148]。 2011年发表一项系统综述，通过检索PubMed与Scopus数据库，分析疝修补术后补片相关感染的危险因素[152]。补片粗感染率为 5%。具有统计学意义的危险因素包括：吸烟（相对风险 RR=1.36，95% 置信区间 1.07‑1.73；纳入1171例疝成形术）、美国麻醉医师协会（ASA）分级≥3 分（RR=1.40，95% CI 1.15‑1.70；纳入 1682 例疝成形术）以及急诊手术（RR=2.46，95% CI 1.56‑3.91；纳入 1561 例疝成形术）。补片感染还与患者年龄（加权均数差 WMD=2.63，95% CI 0.22‑5.04；纳入 2364 例疝成形术）、ASA 分级（WMD=0.23，95% CI 0.08‑0.38；纳入 1682 例疝成形术）、疝成形术手术时长（WMD=44.92，95% CI 25.66‑64.18；纳入 833 例疝成形术）显著相关。肥胖患者（RR=1.41，95% CI 0.94‑2.11；纳入 2243 例疝成形术）、由住院医师主刀手术（对比高年资医师；RR=1.18，95% CI 0.99‑1.40；纳入 982 例疝成形术）的补片感染率有升高趋势。发生补片感染后通常需要取出补片；标本中常见分离菌株为葡萄球菌属、肠球菌属以及革兰阴性菌。 2017年发表一项单中心回顾性研究，纳入某三级医院2004年1月‑2014年5月全部腹壁疝修补患者[153]。共计3470例腹壁疝修补手术，其中补片感染 66 例（1.9%）；这66例中有48例（72.7%）需要取出补片。使用类固醇或免疫抑制药物（比值比 OR=2.22，95% CI 1.16‑3.95）、急诊修补手术（OR=5.06，95% CI 2.21‑8.60）、术后手术部位感染（OR=2.9，95% CI 1.55‑4.10）是补片感染的预测因素。补片取出的独立预测因素包括：补片类型（OR=3.13，95% CI 1.71‑5.21）、补片置于腹壁表层位置（onlay，OR=3.51，95% CI 1.23‑6.12）、同一手术中伴随肠管切开操作（OR=5.17，95% CI 2.05‑7.12）。 补片感染的发病机制是一个复杂过程，涉及诸多因素，包括但不限于细菌毒力、假体材料的表面理化性质以及宿主防御机制的改变。 上述因素相互作用的结果就是细菌生物膜的形成。细菌包埋于自身分泌的胞外多聚物基质当中；生物膜可为细菌构筑一道屏障，有效抵御宿主免疫细胞的杀伤以及抗生素的作用 [154‑156]。 在生物膜尚未固化成熟之前，早期使用抗生素，同时采取机械擦洗或冲洗以清除生物膜，二者均十分重要。 补片感染应当与浅表切口手术部位感染（SSI）加以鉴别。 浅表切口手术部位感染发生于术后早期，其发病与补片植入无关，但可继发造成补片感染。 创面感染依靠临床作出诊断，典型表现为切口部位局部炎症与疼痛。深部补片感染的患者可出现局部炎症体征，但更多情况下深部补片感染呈隐匿进展，表现为慢性症状体征，初始阶段容易被低估。 补片相关感染的处理颇具难度，始终需要采取个体化方案，结合内科药物与外科手段共同干预。 临床试验证实，部分病例采用保守（非手术）的非手术策略可以保留补片，取得治疗成功 [157]。 若保守治疗失败，建议完整外科取出补片，以降低感染复发以及内脏粘连、瘘管等严重并发症风险。脓肿引流、窦道切除或补片部分切除这类保守性外科处理有可能失败，并造成补片感染反复发作。 感染补片取出后，术中可选方案包括：(a) 不植入新补片；(b) 重新植入全新轻质大网孔合成补片；(c) 使用生物补片替换受感染的合成补片 [158,159]。 污染状态下腹壁缺损修复的关键难题在于材料抉择： 合成材料存在手术部位相关并发症的潜在风险； 而生物补片价格高昂，远期耐用性尚不明确。 2016年Atema等人发表一项系统综述与Meta分析，针对潜在污染及污染状态下腹壁缺损的修复开展研究 [160]。该综述纳入1990年1月至 2015年6月发表、病例数≥25例、研究（潜在）污染疝修补的32项研究。其中15项仅报道生物补片疝修补，6项为不可吸收合成补片，11项报道多种修复技术。未找到队列研究中直接前瞻性对比合成补片与生物补片的文献。 研究者按照污染等级与补片类型计算合并率，评估手术部位并发症以及疝复发率。 在潜在污染疝（CDC 伤口2类）中，未发现生物补片优于合成补片：二者手术部位并发症发生率相近；生物补片组疝复发率9%，合成补片组同样为9%。 在污染疝（CDC 伤口3类、4类）中，绝大多数文献为生物补片修复，手术部位并发症发生率高，疝复发率达30%。 污染疝的复发率取决于是否实现筋膜一期闭合，还是采用生物补片做桥接修复。生物补片置于肌后层次（sublay）且完成筋膜一期闭合，其复发率低于桥接修复模式。 非交联生物补片可用于污染疝，不易发生补片感染，也较少后续需要取出补片。 由于现有文献中仅有1项针对污染疝采用合成补片修复的研究，因此该场景下无法对合成补片的使用给出推荐意见 [161]。 结论 SSTIs包括各种病理状况，从简单的浅表感染到严重的坏死性感染。 这些感染的多方面性质促使普外科医师、急诊外科医师、重症监护医师、传染病专家之间密切协作，共同制定了本临床实践推荐意见。 青叶注：突然发现，我对外科基本没有概念，虽然接受了医学本科教育。 1.国内近代医学引进时，把 general surgery 定名为普通外科（普外科），协和医院也曾叫基本外科，更贴近英文本意：基础、宽泛的外科。西方早年外科分科很少，神经外科、心外科、泌尿外科尚未独立出去；剩下一大类没有划归专科的外科疾病全部归给 general surgery，它是外科的母体/基础学科，很多亚专科都是从它拆分出来的。 2.清创 根据清创所适用的工具及操作方法，可将其分为手术清创、非手术清创及联合清创三类。其中常见的手术清创涵盖外科手术清创、超声清创、水动力清创、激光清创等；非手术清创则包括机械清创、保守锐器清创、自溶清创、酶解清创、生物清创等。各类清创方法均有其特定适应与操作风险，采用联合清创可确保操作安全有效，降低相关风险及并发症发生率，熟练掌握清创技术流程是控制风险的重要前提。参见伤口（创面）清创的方法——手术清创 外科清创术即对新鲜开放性污染伤口进行清洗去污、清除血块和异物、切除失去生机的组织、缝合伤口，使之尽量减少污染，甚至变成清洁伤口，达到一期愈合，有利受伤部位的功能和形态的恢复。 清创步骤： 1)皮肤清洗：~ 2)清洗伤口 +检查伤口 ：~ 3)清理伤口：~ 4)去除坏死和失去活力的肌肉组织： 切除/剪除 5)血管破裂的处理：结扎/吻合/修补 6)伤口缝合：遵循清创缝合原则完成符合缝合要求的伤口。 一期缝合，创伤/手术切口手术结束当时即刻对合缝合关闭创面，使伤口边缘直接对拢，一期愈合。清洁伤口应尽快进行一期缝合，使伤口通过一期缝合实现修复。 延期一期缝合，清洁-污染伤口以及受伤超过6小时的清洁伤口，先进行外科清创，用湿盐水纱布填塞开放伤口。2天后再行缝合，缝合线可在清创时或缝合时放置。 二期缝合，需进行伤口清洁和外科清创处理包括消毒剂清洁皮肤、盐水冲洗伤口、清除所有坏死组织和异物。 3.引流：辅助伤口愈合的关键手段 当伤口或体腔存在血液、浆液性液体积聚风险，或有脓液、严重污染时，需进行引流。引流管分为开放式和封闭式，以及主动式和被动式。 封闭式引流管需借助吸力或压差工作，不允许大气空气进入；开放式引流管则允许空气进入。 持续吸引且带排气孔的引流管属于开放式主动引流管；乳胶引流管靠毛细管作用，属于被动式开放式引流管。 注意：引流不能替代良好的止血和外科操作技术，放置时间应根据引流需求确定，当引流目的达成、无液体流出或引流管失效时，应及时拔除，避免增加患者感染风险。

2025 年 12 月，河北医科大学第三医院申川、赵彩彦与复旦大学华山医院秦晓华等作者在《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》期刊发表了题为 “Global trends in carbapenem-resistant gram-negative bacteria research (2020–2025): a bibliometric analysis and systematic review” 的研究。该文通过文献计量学方法系统剖析了 2020-2025 年全球碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌（CRGNB）的研究全貌，明确了耐药机制、诊断技术、新型治疗方案等核心临床研究热点，还梳理了相关随机对照试验的最新证据，为感染科医生、临床药师应对 CRGNB 感染这一临床难题提供了关键的研究趋势参考，是感染领域同仁不可错过的重要综述。摘要背景 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌（CRGNB）对全球公共卫生构成严重威胁，但该领域的综合性文献计量分析仍较为匮乏。本系统综述采用文献计量学方法，明确 2020 至 2025 年该领域的研究热点与新兴趋势。方法 检索 2020 年 1 月 1 日至 2025 年 10 月 31 日发表在 Web of Science 核心合集（WoSCC）、Scopus 和 PubMed 数据库的相关文献进行文献计量分析。运用可视化文献计量分析软件（VOSviewer）、引文空间分析软件（CiteSpace）和 R 语言文献计量学包（Bibliometrix），从发文量、国家、机构、期刊、作者及关键词等维度对文献进行评估。结果 文献计量分析显示，全球 CRGNB 研究呈波动增长趋势。中国为主要贡献者，发文 2950 篇（占总发文量的 25.5%），且与美国、英国存在显著的合作关系。主要研究聚类包括高毒力 CRGNB 菌株（尤其是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌）、耐药机制（尤其是产碳青霉烯酶机制）、抗生素耐药性、新型治疗策略（如新型 β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂、铁载体类抗生素、噬菌体疗法和抗菌肽）以及同一健康视角（关注环境储存库）。主题分析发现研究重点正不断演变，包括高毒力 CRGNB 菌株、人工智能，以及碳青霉烯耐药性的早期诊断与快速筛查，其中以成簇的规律间隔短回文重复序列（CRISPR）检测技术和人工智能驱动的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱分析技术为典型代表。随机对照试验显示，头孢德罗、舒巴坦度洛巴坦、亚胺培南瑞莱巴坦等多种新型抗菌药物具有良好的应用前景，但重症患者中的安全性问题仍是亟待解决的重大挑战。结论 CRGNB 研究正日益聚焦于阐明耐药机制、改进诊断工具和探索非抗生素治疗方案。加强国际合作、推动多学科研究方法的应用，对于开展高质量研究并应对这一日益严峻的威胁至关重要。1 引言 抗生素耐药性（AMR）已成为全球公共卫生领域的重大危机（Salam 等，2023；2021 年全球疾病负担研究抗生素耐药性合作组，2024），据预测，2050 年全球因抗生素耐药性直接导致的死亡人数将达 191 万，相关死亡人数将达 822 万（2021 年全球疾病负担研究抗生素耐药性合作组，2024）。耐药菌株在医疗机构内的快速传播，导致难治性感染病例增加，往往引发住院时间延长、医疗成本上升和死亡率增高（Oliveira 等，2024；Ho 等，2025）。 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌（CRGNB）的检出率持续攀升，其中碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）的体外分离率居全球首位，且相关临床结局最为严重，如死亡率和发病率升高，上述菌株已成为主要的公共卫生威胁（Mancuso 等，2023）。鉴于其严重的危害性，世界卫生组织（WHO）在 2024 年细菌优先病原体清单中将 CRGNB 列为 “关键” 和 “高” 优先级组别（世界卫生组织，2024a）。这些情况推动了全球范围内针对 CRGNB 的进一步科学研究与合作。 CRGNB 菌株通常被归为广泛耐药（XDR）或全耐药（PDR）菌株，这表明其对目前市面上的多种抗生素均存在耐药性（Zeng 等，2023）。这一治疗危机的产生，主要源于有效治疗方案有限以及此类病原体极强的适应能力（Jean 等，2022）。中国细菌耐药监测网（CHINET）的监测数据显示，CRGNB 菌株，尤其是碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREC）、碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA），现已在临床分离株中占相当大的比例，且检出率呈持续上升趋势（Qin 等，2024）。 目前的研究工作主要聚焦于阐明 CRGNB 耐药的分子机制，并寻找新型治疗策略（Nino-Vega 等，2025；Aurilio 等，2022；Basaran 和 Oksuz，2025）。然而，新型抗生素的研发速度未能跟上耐药菌株的快速进化步伐。此外，新型抗生素的研发管线依然极度匮乏，不足以应对碳青霉烯耐药机制的不断演变（Macesic 等，2025；Muteeb 等，2023）。 同时，随着 CRGNB 形成越来越复杂的耐药机制，现有抗菌药物的临床疗效不断下降，这一现象导致许多制药企业缩减甚至退出抗生素研发领域（Salam 等，2023）。近年来，噬菌体应用、免疫调节策略等非抗生素疗法已成为潜在的替代方案，但其临床转化仍面临诸多重大挑战（Kumar 等，2021；Hickson 等，2025）。 抗菌药物的可及性还存在系统性障碍，尤其是发展中国家的监管壁垒延缓了新型抗生素的审批进程，这进一步加剧了上述挑战。尽管全球已采取多种措施遏制该问题，但 CRGNB 感染仍在持续激增，凸显了研发创新疗法和加强国际合作的迫切需求。 文献计量分析是一种定量研究方法，它运用数学和统计学技术对科学文献数据进行汇总、分析和量化（Manoj Kumar 等，2023）。该方法通过绘制知识图谱，全面展现某一领域的发展轨迹、研究热点和新兴趋势（Du 等，2024；Sun 等，2024）。近年来，文献计量分析被广泛应用于学术文献分析，可识别该领域具有影响力的国家、期刊、机构和作者，以及核心文献、参考文献和关键词（Sun 等，2024）。 引文空间分析软件（CiteSpace）、可视化文献计量分析软件（VOSviewer）等分析工具常被用于可视化国家、机构和作者之间的合作网络，从而揭示科学合作的动态变化（Du 等，2024）。尽管目前已有针对碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌等单一 CRGNB 的相关定量分析，但针对该领域主流研究趋势和核心主题的综合性分析仍明显缺失。因此，本研究旨在开展一项全面的文献计量分析，系统描绘 CRGNB 领域当前的研究趋势、主要研究主题和未来发展方向。2 材料与方法2.1 文献来源与检索策略 本系统综述纳入了对全球 CRGNB 研究趋势的文献计量分析。研究以 Web of Science 核心合集（WoSCC）和 Scopus 作为主要数据来源，这两个数据库均收录了高质量的多学科期刊，并提供全面的文献计量学指标，包括期刊名称、作者单位、国家 / 地区、发表年份、关键词以及完整的参考文献等详细信息。 为分析临床研究趋势并提高方法学严谨性，本研究通过检索 PubMed 数据库补充相关数据。尽管 PubMed 数据库缺乏引文信息，但由于其三个核心优势，在医学文献计量学研究中仍占据重要地位：专注于生物医学领域、具备精准的医学主题词（MeSH）检索功能、实行开放数据政策。 文献计量学方法的优势在于可绘制可视化图谱和聚类图，突出研究主题和趋势。然而，目前尚无专门针对文献计量学综述的通用报告指南，因此本研究遵循系统综述和荟萃分析扩展报告标准 - 范围综述（PRISMA-ScR）声明，将其作为最合适的框架，以确保报告的透明性和全面性（Tricco 等，2018）。 为保证检索质量并排除无关文献，本研究结合医学主题词和自由词进行检索，检索策略如下：(((“碳青霉烯耐药 *” 或 “亚胺培南耐药 *” 或 “美罗培南耐药 *” 或 “厄他培南耐药 *” 或 “多利培南耐药 *”) 或 “产碳青霉烯酶”) 且 (“革兰氏阴性杆菌” 或 “肠杆菌科” 或 “肺炎克雷伯菌” 或 “鲍曼不动杆菌” 或 “大肠埃希菌” 或 “沙门氏菌” 或 “志贺氏菌” 或 “变形杆菌” 或 “沙雷氏菌” 或 “柠檬酸杆菌” 或 “肠杆菌” 或 “铜绿假单胞菌”))。 检索时间范围为 2020 年 1 月 1 日至 2025 年 10 月 31 日，最新更新时间为 2025 年 11 月 1 日。从 Web of Science 核心合集中以 “纯文本” 格式导出包含 “完整记录和引文” 的文献；从 Scopus 数据库中以 “CSV” 和 “BibTeX” 格式导出文献。 从上述两个数据库导出文献后，提取的关键数据包括：国家或地区、机构、期刊、作者和关键词。详细的检索和分析流程见图 1。为确保严格的质量控制，两名研究者独立对所有检索到的文献进行审核和交叉验证。若在纳入标准方面存在分歧，则咨询第三位资深研究者解决分歧并达成最终共识。2.2 文献筛选与数据处理 本研究分析了 Web of Science 核心合集和 Scopus 数据库中 CRGNB 领域的论著和综述，同时通过 PubMed 数据库专门检索相关随机对照试验（RCTs）。检索文献限定为英文发表，排除以下类型的文献：（1）会议摘要、新闻报道、信件、书籍章节和专利；（2）重复发表的文献；（3）与研究主题无关的文献。 数据检索完成后，将记录导入引文空间分析软件（CiteSpace，6.4.R1 版本，由美国宾夕法尼亚州德雷塞尔大学开发）进行去重和格式转换，随后合并数据集，并使用 R 软件进行再次去重。之后，对国家、作者、关键词等相关维度进行统计整理。 为保证数据集的一致性，对相同的作者和机构名称进行标准化处理，合并重复条目；对关键词进行筛选，合并单复数形式及同义词，以消除分析中的偏倚。为最大限度降低数据库更新带来的偏倚风险，所有检索和文献筛选工作均在同一天完成。2.3 数据分析 本研究采用多种分析和可视化工具，包括可视化文献计量分析软件（VOSviewer，1.6.20 版本，由荷兰莱顿大学科学与技术研究中心开发）、引文空间分析软件（CiteSpace）和 R 语言文献计量学包（基于 R 4.5.1 版本），开展统计分析和文献计量学可视化研究。 可视化文献计量分析软件（VOSviewer）是一款用于构建和可视化文献计量网络的专业软件。本研究通过分析研究主题的共现性开展主题分析，以识别主题间的相似性（van Eck 和 Waltman，2010）。在网络可视化图中，作者、机构或国家等每个元素均以节点表示，节点大小与其出现频率成正比，节点间的连线表示这些元素之间的合作网络。 本研究利用 VOSviewer 绘制国家或地区的合作网络，随后将这些网络与 Charticulator 工具整合，绘制展示国家间合作关系的弦图；同时绘制机构的网络可视化图和叠加可视化图，以探究机构间的合作关系和发文时间分布；此外，还绘制了期刊的密度可视化图，以展示期刊间的共引程度。 引文空间分析软件（CiteSpace）用于绘制合作网络、关键词聚类和突现词检测图（Chen 和 Song，2019），该软件常被用于探究特定领域的发展趋势和研究进展。本研究利用 CiteSpace 构建作者合作网络，重点关注中心性较高的节点，这类节点代表其在网络中的重要性或影响力。此外，基于对数似然比（LLR）绘制关键词聚类图，以更深入地探究关键词特征。 使用 R 语言中的 Bibliometrix 包及其网页界面 “biblioshiny” 分析引文模式、识别高被引文献，并探究文献中的关键词趋势。通过该包获取作者、机构、国家或地区、期刊的发文量和被引量，并计算 h 指数；同时，利用该包分析研究的主题特征。 图 1 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究的文献检索与筛选流程图从 Web of Science 核心合集、Scopus 和 PubMed 数据库检索文献，随后进行数据集整合、去重和随机对照试验筛选，最终获得符合条件的文献用于后续的文献计量分析。检索式：TS1=(("carbapenem resistan"OR"imipenem resistan*"OR"meropenem resistan*"OR"ertapenem resistan*"OR"doripenem resistan*") OR"carbapenemase-producing")；TS2="Gram-negative bacilli"OR"Enterobacteriaceae"OR"K. pneumoniae"OR"A. baumanni"OR"Escherichia coli"OR"Klebsiella pneumoniae"OR"Salmonella"OR"Shigella"OR"Proteus"OR"Serratia"OR"Citrobacter"OR"Enterobacter"OR"Acinetobacter baumanni""OR"Pseudomonas")；TS=TS1 AND TS2；语言：英文；时间范围：2020.01.01-2025.10.31；文献类型：论著 & 综述 *文献筛选结果：Web of Science 核心合集（8436 篇）、Scopus（10740 篇）、PubMed（27 篇随机对照试验）；排除重复文献（7595 篇）、无关 CRGNB 的随机对照试验（8 篇）、重复随机对照试验（2 篇）；最终纳入 11581 篇文献、17 篇随机对照试验 3 结果3.1 全球发文量趋势 本研究共纳入 11581 篇文献，其中包括 10568 篇论著和 1013 篇综述。这些文献由来自 124 个国家或地区、7591 个机构的 40145 位作者撰写，发表在 1486 种期刊上。某一领域在特定时期内的发文量变化可反映该领域的发展现状和趋势（Tomaszewski，2023）。不同数据库的研究发文趋势和统计数据见图 2 和表 1。 为验证整合数据集的可靠性，本研究对比了 Web of Science 核心合集和 Scopus 数据库的年度发文量，结果显示三个数据集的时间趋势高度一致，合并后的数据与预测增长曲线高度契合。过去五年间，年度发文量虽有波动但总体呈上升趋势，表明 CRGNB 领域的研究活动持续增加。2024 年相关文献发文量达到峰值，为 2061 篇，凸显了 CRGNB 相关研究的大幅激增以及细菌耐药问题受到的关注度日益提升。尽管 2025 年的数据仅涵盖前 10 个月，但其发文量预计将接近或超过 2024 年的总量，表明 CRGNB 领域的研究产出可能将维持这一高水平。 图 2 不同数据库中碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究的年度发文趋势数据覆盖时间为 2020 年 1 月 1 日至 2025 年 10 月 31 日（2025 年全年数据尚未公布）。曲线代表各数据库及合并数据库的发文拟合增长趋势，对应的 R² 值表示拟合优度。曲线标注：WoSCC（Web of Science 核心合集）、Scopus、WoSCC+Scopus；拟合公式：y =6.5463x -92.147x²+409.74x+ 888.33，R²=0.8678；年度发文量：2020 年 1211 篇、2021 年 1386 篇、2022 年 1567 篇、2023 年 1702 篇、2024 年 2061 篇、2025 年 1841 篇（1-10 月） 表 1 不同数据库中碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究的概况 数据库 时间范围 文献总数 论著数 综述数 期刊数 作者关键词数 独著文献数 每篇文献平均合著者数 年增长率（%） 每篇文献平均被引量 Web of Science 核心合集 2020-2025 8436 7717 719 847 10350 58 8.38 3.35 15.16 Scopus 2020-2025 10740 9923 817 1381 12335 119 8.62 3.82 13.91 Web of Science 核心合集 + Scopus 2020-2025 11581 10568 1013 1486 13470 125 8.27 3.59 13.483.2 作者分析 图 3 为利用引文空间分析软件（CiteSpace）绘制的作者合作网络可视化图，展示了 CRGNB 领域内作者间的合作关系。作者节点的大小与其发文量呈正相关，节点间连线的粗细反映作者间的合作强度，以合著发文频率衡量。各作者的总发文量见表 2。 中心性是衡量一个节点出现在任意两个节点最短路径中频率的指标，中心性值越高，表明该节点作为网络中的桥梁作用越重要，即内部连通性越强。余云松位于网络中心，与众多作者存在合作关系，其中心性值为 0.36，与其他作者联系紧密，是 CRGNB 研究领域的核心人物。 其研究方向聚焦于 CRGNB 的耐药机制和流行病学特征，尤其是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP），并基于耐药性和流行病学特征提出了快速诊断和靶向治疗策略，以应对该耐药问题带来的挑战。其团队撰写的关于高毒力碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）的文章被大量引用（Lan 等，2021；Jin 等，2021）。 图 3 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究的作者合作网络节点代表作者，节点大小与发文量成正比；节点间的连线表示合作关系，连线粗细反映合作强度（合著发文频率）；时间标注：2020-2025；核心作者：余云松、张荣、陈亮、Robert A. Bonomo、陈晟、胡付品、江燕等 * 表 2 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究领域发文量前 15 位作者的学术贡献 排名 作者 发文量 被引量 平均被引量 h 指数 中心性 1 余云松 88 2005 22.78 21 0.36 2 张荣 72 2139 29.71 20 0.08 3 陈亮 67 1294 19.31 22 0.04 4 Robert A. Bonomo 62 3598 58.03 23 0.11 5 陈晟 62 1365 22.02 18 0.04 6 胡付品 62 1565 25.24 17 0.18 7 江燕 60 906 15.10 16 0.07 8 Castanheira, Mariana 54 1042 19.30 19 0.01 9 Dortet, Laurent 53 773 14.58 15 0.01 10 王辉 53 1172 22.11 20 0.06 11 Doi, Yohei 51 1702 33.37 18 0.11 12 Naas, Thierry 47 1372 29.19 17 0.06 13 Poirel, Laurent 47 753 16.02 15 0.06 14 周铁丽 47 538 11.45 14 0.02 15 Rossolini, Gian Maria 45 1214 26.98 23 0.04 Robert A. Bonomo 同样在作者合作网络中占据重要地位，中心性值为 0.11，是与其他作者合作的重要桥梁。其被引量最高，平均被引量达 58.03 次，反映出其研究成果具有广泛的影响力和参考价值，其研究领域包括 β- 内酰胺类抗菌药物的分子机制以及多重耐药（MDR）革兰氏阴性菌的分子流行病学（Tamma 等，2024）。 Doi Yohei、胡付品、Matteo Bassetti 等其他作者也因广泛的合作研究受到高度关注。h 指数是综合考量作者发文量和文章被引量的指标，h 指数越高，表明该作者在该领域的学术影响力越大。Gian Maria Rossolini、Robert A. Bonomo 和陈亮的 h 指数最高，其研究具有高度的相关性和时效性。3.3 国家或地区分析 该领域受到了国际社会的广泛关注，但不同国家和地区的学术论文发文量存在显著差异。如图 4A、4B 和表 3 所示，发文量前五的国家或地区为中国（2950 篇）、美国（1143 篇）、印度（603 篇）、意大利（562 篇）和巴西（354 篇）。 网络可视化图中，每个节点的大小反映发文量，连线的粗细表示合作频率，颜色编码区分不同的研究聚类。总体而言，大部分发文集中在少数领先国家。中国发文量最高，拥有最紧密的合作网络，尤其与美国、英国的合作最为密切。同时可以看出，位于红色聚类的意大利、法国、德国、西班牙等国家之间保持着紧密的合作关系，这表明全球 CRGNB 研究的合作网络已初步形成。 图 4 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究中各国家 / 地区的发文量及国际合作情况（A）发文量前 30 位国家 / 地区的合作网络图；（B）主要国家 / 地区间合作强度的弦图；（C）发文量前 15 位国家 / 地区的单国发文（SCP）和多国合作发文（MCP）分布，多国合作发文比例反映国际合作发文占总发文量的比重。核心合作国家：中国、美国、英国、意大利、法国、德国、西班牙等；多国合作发文比例较高的国家：法国、美国、日本 表 3 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究领域发文量前 10 位国家或地区的贡献度 国家或地区 发文量 发文量占比（%） 单国发文量 多国合作发文量 多国合作发文比例（%） 中国 2950 25.5 2715 235 8 美国 1143 9.9 894 249 21.8 印度 603 5.2 543 60 10 意大利 562 4.9 479 83 14.8 巴西 354 3.1 297 57 16.1 西班牙 341 2.9 286 55 16.1 伊朗 332 2.9 302 30 9 韩国 315 2.7 298 17 5.4 法国 312 2.7 226 86 27.6 日本 285 2.5 233 52 18.2 图 4C 展示了单国发文（SCP）与多国合作发文（MCP）的占比情况。多国合作发文量占总发文量比例前三的国家为法国（27.6%）、美国（21.8%）和日本（18.2%）。尽管中国的发文量位居全球首位，但其多国合作发文比例相对较低，表明中国研究者仍需加强国际合作。中国研究者可通过采用更具创新性的研究方法、取得突破性的研究发现，提升其在该领域研究的全球影响力。 为进一步阐明全球抗生素耐药性的分布格局，图 5 总结了 CRGNB 研究领域高发文量国家的碳青霉烯酶类型流行病学特征。该可视化图不仅反映了主要碳青霉烯酶亚型在关键研究区域的分布差异，也为制定针对性的抗生素耐药性防控策略提供了基础数据支持。 图 5 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究高发文量国家的碳青霉烯酶类型流行病学特征总结注：颜色深浅与各国发文量相对应 —— 颜色越深表示该国 CRGNB 相关发文量越多。KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶；VIM：维罗纳整合子编码金属 β- 内酰胺酶；NDM：新德里金属 β- 内酰胺酶；OXA：苯唑西林酶；SPM：圣保罗金属 β- 内酰胺酶。主要碳青霉烯酶分布：CRE 以 OXA-48、NDM-1 为主；CRKP 以 KPC 为主；CRAB 以 OXA-23 为主 3.4 机构和期刊分析 本研究分析了 7591 个机构的发文量，以确定 CRGNB 研究的主要贡献机构。利用可视化文献计量分析软件（VOSviewer）绘制机构合作网络（图 6A）和时间演化图（图 6B），发文量前三的机构均为中国的高校，分别是浙江大学、复旦大学和上海交通大学。 从聚类和合作关系来看，浙江大学位于蓝色聚类，与温州医科大学、中国科学院等机构保持紧密合作，形成了以浙江大学为核心的广泛合作网络；复旦大学和上海交通大学位于紫色聚类，与卫生部、特拉维夫大学等机构开展合作。时间演化图显示，这些机构的发文量在 2022 年左右出现显著集中的情况。 图 6 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究的机构合作情况（A）发文量前 30 位机构的合作网络图，节点代表机构，节点间连线表示合作关系；（B）发文量前 30 位机构的叠加可视化图，展示其发文量的时间分布。核心机构：浙江大学、复旦大学、上海交通大学、温州医科大学、中国科学院等；发文集中时间：2022 年 图 7A 显示，刊载相关文献的期刊存在明显的聚类现象；图 7B 为基于 h 指数的期刊排名，表 4 汇总了这些期刊的基本现状。值得注意的是，《抗生素（巴塞尔）》（Antibiotics (Basel)）和《感染与药物耐药性》（Infection and Drug Resistance）的发文量最高，分别为 577 篇和 516 篇，在图谱中表现为颜色更深。此外，《抗生素（巴塞尔）》的被引量最高，表明该期刊上发表的文献具有更大的影响力。 《抗微生物制剂与化学治疗》（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）的发文量相对有限，但其 h 指数和被引量均位居首位，表明该期刊虽发文量少但影响力高，是该领域的重要期刊。《感染与药物耐药性》《微生物学前沿》（Frontiers in Microbiology）《临床传染病》（Clinical Infectious Diseases）等其他期刊也具有较高的被引量，反映出这些期刊在 CRGNB 研究领域的权威性和影响力。 图 7 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究的期刊相关可视化分析（A）刊载 CRGNB 相关文献的前 30 位期刊的密度可视化图，颜色深浅表示期刊间的共引程度；（B）基于 h 指数的前 10 位期刊排名，反映期刊在该领域的学术影响力。高 h 指数期刊：《抗微生物制剂与化学治疗》《临床传染病》《微生物学前沿》；高发文量期刊：《抗生素（巴塞尔）》《感染与药物耐药性》 表 4 基于 h 指数的碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究领域前 10 位期刊排名 期刊名称 h 指数 发文量 被引量 期刊引证报告分区 影响因子 抗微生物制剂与化学治疗 40 246 5429 Q1 4.5 临床传染病 38 110 6295 Q1 7.3 微生物学前沿 36 396 5743 Q1 4.5 抗生素（巴塞尔） 33 577 7782 Q1 4.6 抗微生物化疗杂志 31 296 4589 Q2 3.6 国际抗微生物剂杂志 30 246 3508 Q1 4.6 感染与药物耐药性 29 516 5241 Q2 2.9 抗菌素耐药性与感染控制 28 145 2920 Q1 4.4 全球抗微生物耐药性杂志 28 357 4143 Q2 3.2 临床微生物学与感染 27 88 3169 Q1 8.5注：期刊引证报告和影响因子数据均来自 2024 年版 3.5 关键词分析 利用引文空间分析软件（CiteSpace）绘制 CRGNB 研究的核心关键词聚类图（图 8），每个聚类代表一个独立的研究主题，并以独特的颜色标识以便快速识别。 核心聚类包括：#1高毒力碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）和高毒力碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREC），包含聚类 1（高毒力）和聚类 17（高毒力肺炎克雷伯菌），聚焦于此类细菌高毒力菌株的出现；#2耐药机制，包含聚类 15（碳青霉烯酶）、聚类 13（新德里金属 β- 内酰胺酶 - 5（NDM-5））和聚类 3（金属 β- 内酰胺酶（MBL）），重点关注导致 CRGNB 耐药的各类碳青霉烯酶；#3抗生素耐药性，包含聚类 7（头孢德罗耐药）和聚类 8（黏菌素耐药），探讨 CRGNB 菌株的多种抗生素耐药形式；#4治疗策略，包含聚类 0（头孢他啶阿维巴坦）、聚类 9（头孢德罗）、聚类 5（舒巴坦度洛巴坦）和聚类 12（噬菌体疗法），旨在寻找应对 CRGNB 感染的治疗方案。 除上述四个主要聚类外，聚类 16（外膜蛋白 D（OprD））聚焦于铜绿假单胞菌独特的耐药机制，聚类 14（医院污水）强调 “同一健康” 理念及其与 CRGNB 相关的环境污染问题，这两个聚类也是该领域的重要研究关注点。 图 8 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究的关键词主题聚类每个聚类代表一个核心研究主题，以独特的颜色标识；同一聚类内的关键词具有主题相关性，反映该领域的主要研究方向。核心聚类关键词：高毒力、碳青霉烯酶、头孢德罗耐药、头孢他啶阿维巴坦、噬菌体疗法、医院污水、外膜蛋白 D 等 3.6 研究热点与主题分析 图 9A 的主题图直观展示了研究热点，本研究识别出四种主题趋势：（1）核心主题：指具有良好发展前景的关键研究主题，相关关键词包括大肠埃希菌、超广谱 β- 内酰胺酶（ESBL）和全基因组测序（WGS），这凸显了目前研究对大肠埃希菌的关注，尤其是近年来出现的高毒力碳青霉烯耐药菌株，同时也高度重视碳青霉烯耐药性早期诊断和快速筛查方法的研发，预计未来研究将继续将该领域作为重点方向。 （2）基础主题：指重要但尚未充分发展的研究领域，对肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和碳青霉烯酶的研究仍是 CRGNB 研究的基础，且在这些领域已取得显著成果，相关研究构成了该领域现有文献的主体。 （3）小众主题：指高度前沿但相对孤立的研究主题，如头孢德罗、替加环素和黏菌素 B，这些领域已取得重大进展，但仍具有较强的专业性，建议未来研究重点加强国家和机构间的合作，整合抗菌药物相关研究成果。 （4）新兴或衰退主题：指发展较弱或处于边缘的研究主题，这类主题可能正处于新兴阶段或逐渐衰退。 本研究进一步分析了研究主题的变化，包括研究重点的转移和新兴趋势（图 9B）。2020 至 2023 年，研究重点主要集中在核心病原体、耐药机制和检测方法，这些是 CRGNB 研究的基础支柱；随后，2024 年的研究趋势体现在 “噬菌体疗法” 和 “荟萃分析” 上，噬菌体疗法作为一种具有潜力的替代或辅助治疗策略，受到的关注日益增加，已成为该领域的前沿研究主题。 此外，荟萃分析成为主流研究趋势，反映出该领域的研究已日趋成熟，且对高质量、循证的研究总结需求不断增加。最后，最新的研究热点为 “人工智能”，包括新型预测模型和检测策略，这些技术有望缓解严峻的细菌耐药问题。 图 9 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究的主题和趋势分析（A）基于作者关键词的主题图，将研究主题分为四类：核心主题（关键且快速发展）、基础主题（基础且成熟）、小众主题（专业且前沿）、新兴或衰退主题（边缘或处于变化中）；横轴为相关度（中心性），纵轴为发展度（密度）。（B）基于关键词频率的趋势主题时间演化，展示 2020 至 2025 年研究重点从核心病原体、耐药机制向噬菌体疗法、人工智能的转移。主题时间演化：2020-2023 年（核心病原体、耐药机制、检测方法）→2024 年（噬菌体疗法、荟萃分析）→2025 年（人工智能） 3.7 随机对照试验分析 从 PubMed 数据库中共检索到 27 项随机对照试验，排除与该领域无关的研究后，最终纳入 17 项试验进行分析。图 10 的主题图显示，基于细菌耐药机制和遗传物质靶向研发抗菌药物，是未来药物研发的潜在方向（核心主题）。 此外，与 CRGNB 相关的临床试验核心研究主题围绕评估靶向 CRGNB 感染的抗菌药物的疗效和安全性展开（基础主题）。图 11 总结了治疗 CRGNB 的新兴和核心抗菌药物，评估新型抗菌药物和联合治疗方案疗效与安全性的随机对照试验是主要研究内容，反映出这些药物在临床上受到的关注度不断提升，这表明新型抗菌药物的研究仍将是未来的重点方向。 图 10 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌研究随机对照试验的关键词主题图关键词基于其与随机对照试验的相关性进行聚类，反映临床试验的核心主题，如抗菌药物、治疗疗效和患者人群。核心主题关键词：抗菌药物、细菌、β- 内酰胺酶、药理学、治疗应用；基础主题关键词：多重细菌耐药、静脉给药、联合药物治疗 图 11 治疗碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌感染的新兴和核心抗菌药物总结注：绿色表示抗菌药物完全覆盖；黄色表示抗菌药物部分覆盖；红色表示抗菌药物无覆盖。cIAI：复杂性腹腔内感染；cUTI：复杂性尿路感染；HABP：医院获得性细菌性肺炎；VAP：呼吸机相关性肺炎；VABP：呼吸机相关性细菌性肺炎；KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶；VIM：维罗纳整合子编码金属 β- 内酰胺酶；NDM：新德里金属 β- 内酰胺酶；AmpC：头孢菌素酶；OXA-48：苯唑西林酶 - 48；OXA-23：苯唑西林酶 - 23。抗菌药物及给药方案：头孢他啶阿维巴坦 2.5g 每 8 小时 1 次，静脉滴注 3 小时；头孢洛扎他唑巴坦 3.0g 每 8 小时 1 次，静脉滴注 3 小时；美罗培南瓦博巴坦 4.0g 每 8 小时 1 次，静脉滴注 3 小时；亚胺培南瑞莱巴坦 1.25g 每 6 小时 1 次，静脉滴注 30 分钟；氨曲南阿维巴坦首剂 2.0g/0.67g，随后 1.5g/0.5g 每 6 小时 1 次，静脉滴注 3 小时；舒巴坦度洛巴坦 1.0g/1.0g 每 6 小时 1 次，静脉滴注 3 小时；依拉环素 1mg/kg 每 12 小时 1 次；头孢德罗 2g 每 8 小时 1 次，静脉滴注 3 小时 本研究进一步整理了新型抗菌药物随机对照试验的基本信息（表 5）。被引次数最高的试验是一项多中心 Ⅲ 期临床试验（Bassetti 等，2021），该试验评估了头孢德罗治疗 CRGNB 感染的疗效（被引量 = 569）。作为首个铁载体头孢菌素类药物，头孢德罗对 CRGNB 具有显著的抗菌活性，尤其是对产金属 β- 内酰胺酶（MBL）的菌株，为多重耐药菌感染提供了一种新型治疗方案。 该试验纳入 152 例成年患者，随机分为头孢德罗单药治疗组和最佳可用治疗组，结果显示头孢德罗的临床疗效和微生物疗效与最佳可用治疗相当。然而，头孢德罗组的总死亡率更高（34% vs 18%），且这一差异主要出现在合并鲍曼不动杆菌感染的重症患者中，上述安全性问题仍需进一步研究。 被引次数第二的随机对照试验是一项 Ⅲ 期试验（Motsch 等，2020），该试验对比了新型抗生素复方制剂亚胺培南瑞莱巴坦与传统治疗方案黏菌素联合亚胺培南治疗 CRGNB 感染的疗效（被引量 = 294），结果显示两组的疗效相当，但与对照组相比，亚胺培南瑞莱巴坦组的死亡率显著降低，且肾毒性风险更低。 另一项多中心 Ⅲ 期非劣效性临床试验（Kaye 等，2023）对比了舒巴坦度洛巴坦与黏菌素联合亚胺培南西司他丁治疗鲍曼不动杆菌 - 醋酸钙不动杆菌复合群（ACB）引起的严重感染的疗效和安全性（被引量 = 141），结果显示以 28 天全因死亡率为主要终点，舒巴坦度洛巴坦联合亚胺培南西司他丁的疗效非劣于黏菌素联合亚胺培南西司他丁。 表 5 治疗碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌感染的新型抗菌药物随机对照试验总结 参考文献 研究名称 研究设计 研究对象 干预措施 对照措施 主要结局 安全性 备注 Motsch 等，2020 RESTORE-IMI 1 随机、双盲、Ⅲ 期试验 亚胺培南不敏感的医院获得性肺炎 / 呼吸机相关性肺炎、复杂性腹腔内感染或复杂性尿路感染成年患者 亚胺培南 / 瑞莱巴坦 500/250mg，静脉滴注，每 6 小时 1 次，疗程 5-21 天（复杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染≥5 天，医院获得性肺炎 / 呼吸机相关性肺炎 7 天） 黏菌素甲磺酸钠（负荷剂量 300mg 黏菌素碱活性，随后 150mg 黏菌素碱活性）静脉滴注，每 12 小时 1 次 + 亚胺培南 500mg 静脉滴注，每 6 小时 1 次 临床疗效相当（71% vs 70%）；亚胺培南 / 瑞莱巴坦组死亡率更低（10% vs 30%） 亚胺培南 / 瑞莱巴坦组严重不良事件更少（10% vs 31%）、药物相关不良事件更少（16% vs 31%）、肾毒性发生率更低（10% vs 56%） 瑞莱巴坦可抑制肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶及其他 β- 内酰胺酶（超广谱 β- 内酰胺酶、头孢菌素酶） Bassetti 等，2021 CREDIBLE-CR 随机、开放、多中心、病原体靶向、Ⅲ 期试验 合并医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、医疗相关肺炎、血流感染、脓毒症或复杂性尿路感染的 CRGNB 感染住院成年患者（≥18 岁） 头孢德罗 2g，静脉滴注，每 8 小时 1 次（根据肾功能调整剂量），疗程 7-14 天；合并医院获得性肺炎、血流感染或脓毒症的患者联合一种辅助抗生素（排除黏菌素、头孢菌素类、碳青霉烯类） 最佳可用治疗，疗程 7-14 天 临床和微生物学结局与最佳可用治疗相当；头孢德罗组全因死亡率更高（34% vs 18%），尤其是碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染患者 治疗相关不良事件发生率相当（91% vs 96%） 首个铁载体头孢菌素类药物；对产金属 β- 内酰胺酶的菌株具有抗菌活性 Titov 等，2021 RESTORE-IMI 2 随机、对照、双盲、Ⅲ 期试验 合并医院获得性细菌性肺炎或呼吸机相关性细菌性肺炎的成年患者 亚胺培南 / 西司他丁 / 瑞莱巴坦 500/500/250mg，静脉滴注，每 6 小时 1 次，疗程 7-14 天 哌拉西林 / 他唑巴坦 4/0.5g，静脉滴注，每 6 小时 1 次，疗程 7-14 天 28 天全因死亡率非劣效（15.9% vs 21.3%） 严重不良事件发生率相当（26.7% vs 32.0%）、不良事件相关治疗停药率相当（5.6% vs 8.2%）、药物相关非致命不良事件发生率相当（11.7% vs 9.7%） 含瑞莱巴坦以克服耐药菌株；革兰氏阴性杆菌占病原体的 75.7%，但碳青霉烯耐药菌株比例未报告 Bruss 等，2021 无 Ⅰ 期、随机、安慰剂对照、首次人体试验 18-55 岁健康成年受试者，体重指数 18.5-29.9kg/m²，体重 55-100kg SPR206 静脉给药：单次递增剂量（10-400mg）、多次递增剂量（25-150mg 每 8 小时 1 次，疗程 7 天；100mg 每 8 小时 1 次，疗程 14 天） 安慰剂（生理盐水） 耐受性良好；无肾毒性；达到目标血药浓度 轻度、剂量依赖性不良事件 新型黏菌素衍生物，安全性更高 Kaye 等，2023 ATTACK 多中心、随机、阳性对照、非劣效、Ⅲ 期试验 鲍曼不动杆菌 - 醋酸钙不动杆菌复合群引起的医院获得性细菌性肺炎、呼吸机相关性细菌性肺炎、呼吸机相关性肺炎或血流感染成年患者 舒巴坦度洛巴坦 1/1g，静脉滴注，每 6 小时 1 次 + 亚胺培南 / 西司他丁 1/1g，静脉滴注，每 6 小时 1 次，疗程 7-14 天 黏菌素（负荷剂量 2.5-5mg/kg，随后 2.5mg/kg）静脉滴注，每 12 小时 1 次 + 亚胺培南 / 西司他丁 1g/1g，静脉滴注，每 6 小时 1 次，疗程 7-14 天 28 天全因死亡率非劣效（19% vs 32%）；临床治愈率更高（62% vs 40%）、微生物治愈率更高（68% vs 42%） 严重不良事件更少（40% vs 49%）、治疗相关不良事件更少（11% vs 16%）、肾毒性发生率更低（13% vs 38%） 对产苯唑西林酶 - 23 的碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌具有靶向抗菌活性 Moeck 等，2024 CERTAIN-1 双盲、随机、Ⅲ 期试验 合并复杂性尿路感染（包括急性肾盂肾炎）的患者 头孢吡肟坦硼巴坦 2/0.5g，静脉滴注，每 8 小时 1 次，疗程 7-14 天 美罗培南 1g，静脉滴注，每 8 小时 1 次，疗程 7-14 天 碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染患者的复合（临床 + 微生物学）成功率较高（87.5%[7/8]）；携带碳青霉烯酶基因（苯唑西林酶 - 48、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 - 3、新德里金属 β- 内酰胺酶 - 1）的肠杆菌科细菌感染患者复合成功率为 88.9%（8/9） 不良事件发生率相当（35.5% vs 29.0%） 坦硼巴坦可扩大对丝氨酸 β- 内酰胺酶的抗菌谱 注：HAP = 医院获得性肺炎；VAP = 呼吸机相关性肺炎；cIAI = 复杂性腹腔内感染；cUTI = 复杂性尿路感染；HCAP = 医疗相关肺炎；BSI = 血流感染；HABP = 医院获得性细菌性肺炎；VABP = 呼吸机相关性细菌性肺炎；BMI = 体重指数；CRAB = 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌；CRE = 碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌；OXA-48 = 苯唑西林酶 - 48；OXA-23 = 苯唑西林酶 - 23；KPC = 肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶；NDM-1 = 新德里金属 β- 内酰胺酶 - 1；ESBL = 超广谱 β- 内酰胺酶；AmpC = 头孢菌素酶；MBL = 金属 β- 内酰胺酶；IV = 静脉滴注；CBA = 黏菌素碱活性；AE = 不良事件；TEAE = 治疗相关不良事件；CRGNB = 碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌；SPR206 = 新型黏菌素衍生物4 讨论 CRGNB 在全球范围内的蔓延是现代感染病管理中最紧迫的挑战之一，易感人群的死亡率高达 50%，且给全球医疗系统带来了沉重的经济负担（Madney 等，2023）。本研究对 2020 年 1 月 1 日至 2025 年 10 月 31 日发表的 11581 篇文献进行了文献计量分析，并综合总结了近期的临床证据，结果显示 CRGNB 相关研究的发文量逐年持续增加，这反映出应对这一日益严峻的抗生素耐药性危机的迫切需求。 本部分将系统分析和总结文献计量分析的关键发现以及当前的研究进展，为 CRGNB 研究的全球趋势、流行病学、耐药机制、诊断方法、治疗策略和未来方向提供有价值的参考。4.1 全球研究产出与合作网络 CRGNB 研究的地理分布显示，研究产出和影响力存在显著差异，这与耐药性的流行病学模式相契合。中国发文量达 2950 篇，成果斐然，反映出中国在抗生素耐药性研究方面的大量投入；然而，其多国合作发文比例（反映国际合作发文占比）低于美国，这一差异可能源于研究重点的不同，中国的研究往往侧重于流行病学监测，而美国则更注重机制研究和治疗创新。 上述研究模式与 Jean 等（2022）和 Nordmann 等（Nordmann 和 Poirel，2019）描述的全球耐药性流行病学特征一致：产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的菌株在中国和南欧占主导地位，新德里金属 β- 内酰胺酶（NDM）变异体在南亚和中东盛行，产苯唑西林酶 - 48（OXA-48）的菌株在欧洲最为常见。 一项多中心队列研究发现，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）感染的临床特征在全球范围内存在显著差异，如南美洲患者的 30 天死亡率更高、美国患者的合并症更严重、中国菌株的毒力基因检出率更高（Wang 等，2022）。以中国的余云松和美国的 Robert A. Bonomo 等研究者为核心的国际合作网络，为该领域的发展起到了重要推动作用。 专业研究中心的兴起是推动该领域进展的关键因素。浙江大学在 CRGNB 研究中的领先地位，体现了中国针对本土碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）流行的针对性研究响应，且该校与温州医科大学、中国科学院等机构开展了紧密合作。此外，世界卫生组织 2024 年优先病原体清单进一步促进了此类合作，尤其是在解决碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）的诊断和治疗关键缺口方面（Jesudason，2024）。 这些研究中心共同形成了以浙江大学为核心的稳健合作网络，该网络不仅发文量巨大，也是全球合作网络中的重要节点。此类合作网络对于解决这一跨越国界的问题至关重要。 中国的多国合作发文比例相对较低，可归因于多个相互关联的因素。首先，中国的研究议程主要优先考虑国内公共卫生需求，受本国独特的 CRGNB 流行格局驱动，如序列型 11 - 肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 - 2（ST11-KPC-2）型碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）菌株的高流行率（Qin 等，2024）。 中国细菌耐药监测网（CHINET）等国家监测网络和重点抗生素耐药性资助计划均聚焦于国内临床挑战，如流行病学监测和医院内传播控制，因此可用于国际合作的资源有限。其次，尽管国内顶尖机构的研究人员普遍精通英语，但语言和文化壁垒仍因学术规范的差异和海外合作网络的有限性，阻碍了跨境合作。 第三，2020-2023 年的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情不仅中断了跨境学术交流，还导致国家研究资金被重新分配至国内公共卫生防控工作，进一步减少了国际合作的机会。最后，国家资助机制更注重研究的国内应用价值，因此仅有少数国际合作项目获得支持，形成了跨境合作的结构性障碍。4.2 耐药机制与流行病学 耐药机制仍是 CRGNB 研究的核心重点。针对碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE），研究高度关注产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）、新德里金属 β- 内酰胺酶（NDM）和苯唑西林酶 - 48（OXA-48）等碳青霉烯酶的碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）和碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREC）菌株的快速传播（Han 等，2020）。 在全球范围内，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）占碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）感染的 70% 以上，其中序列型 258（ST258）和序列型 11（ST11）成为优势克隆株（Balushi 等，2022）。肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 - 2（KPC-2）同工酶是全球主导的变异型，尤其在中国、南欧和南美洲，该亚型占中国碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）分离株的 80% 以上（Hu 等，2024）。 相比之下，肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 - 3（KPC-3）在北美和西欧更为流行，且该亚型对头孢他啶阿维巴坦的耐药性更低（Chen 等，2022）。值得注意的是，自 2020 年以来，中国的 blaKPC 基因变异体数量激增，这一增长出现在 2019 年头孢他啶阿维巴坦获批临床应用之后（Ding 等，2023）。 尽管头孢他啶阿维巴坦对大多数产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的菌株仍有效（Boattini 等，2023），但孔蛋白缺失或突变导致的耐药性，降低了碳青霉烯类药物治疗此类感染的疗效（Shen 等，2025）。虽然碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREC）的流行率仍较低，但其在亚洲的检出率正不断上升，且常与序列型 410（ST410）克隆株相关（Ba 等，2024）。 Shields 等（2017）和 Tang 等（2024）的研究证实了肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的强适应性，发现该酶在新型 β- 内酰胺酶抑制剂的选择压力下，blaKPC 基因会发生快速突变。 产碳青霉烯酶且具有高毒力的肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）是细菌进化中一个极具挑战性的问题，其特点是高毒力和碳青霉烯耐药性的结合。该菌株的产生主要通过三种途径：（1）具有 K1/K2 荚膜血清型的高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）菌株获得碳青霉烯耐药性质粒（即 CR-hvKP）；（2）碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）菌株获得毒力质粒（即 hv-CRKP）；（3）高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）或碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）菌株获得同时携带碳青霉烯耐药基因和毒力基因的融合质粒（Wang 等，2025b）。 这凸显了质粒在耐药性和毒力基因传播中的关键作用。2024 年 7 月，世界卫生组织报告称，序列型 23（ST23）和 K1/K57 型产碳青霉烯酶高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）菌株的全球发病率呈上升趋势（世界卫生组织，2024b）。 Pu 等（2023）的近期研究认为，这一激增源于质粒、转座子等可移动遗传元件，这些元件促进了细菌物种间的快速基因转移。中国仍是产碳青霉烯酶高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）流行率最高的国家，国内主要的传播类型为 ST11-KL64 型 CR-hvKP，Chen 等（2025）和 Liu 等（2025）的近期研究也证实了这一点。 ST11 型 CR-hvKP 菌株在中国的广泛传播，主要归因于 F 不相容群（IncF）质粒介导的水平传播，尤其是在产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的 CRKP 菌株中（Yang 等，2022）。Jiang 等（2025）的近期报告指出，IncFIIK34 型 KPC-2 质粒的接合频率更高，且相比其他质粒具有竞争优势，这可能是 CR-hvKP 在全球传播的关键因素。 因此，研究人员已研发出针对 K1/K2 血清型的生物结合疫苗，用于治疗高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）感染（Feldman 等，2019）。探究菌株同时获得毒力和耐药基因的机制，可为研发新型治疗干预措施提供创新策略。 针对碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）的研究，强调了固有耐药机制的作用，包括外排泵过表达（如 MexAB-OprM）、孔蛋白突变（如 OprD 缺失）（Muderris 等，2018），以及获得性碳青霉烯酶（维罗纳整合子编码金属 β- 内酰胺酶（VIM）、亚胺培南酶（IMP）和肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC））（Karampatakis 等，2025）。 一项多国研究发现，22% 的碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）分离株携带碳青霉烯酶基因，在产碳青霉烯酶的分离株中，肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 - 2（KPC-2）（49%）和维罗纳整合子编码金属 β- 内酰胺酶 - 2（VIM-2）（36%）为主要亚型。该研究还发现了显著的地域差异，南美和中美洲的产酶率高达 69%，澳大利亚和新加坡为 57%，而美国仅为 2%（Reyes 等，2023）。 近期一项研究报道，中国出现了同时产亚胺培南酶 - 45（IMP-45）和维罗纳整合子编码金属 β- 内酰胺酶 - 1（VIM-1）的 ST313 型铜绿假单胞菌克隆株暴发流行（Ma 等，2025）。头孢洛扎他唑巴坦对许多碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）分离株具有良好疗效，但该菌株也已出现耐药性，尤其是在头孢菌素酶（AmpC）过表达且产金属 β- 内酰胺酶（MBL）的菌株中（Gonzalez-Pinto 等，2025）。 金属 β- 内酰胺酶（MBL）受到了广泛关注，因为多项来自欧洲、亚太、北美、拉美和非洲地区的研究表明，产该酶的菌株与高死亡率和重症监护室入院率升高相关（Grabein 等，2024）。近期一项研究记录了美国南加州一家医院出现产金属 β- 内酰胺酶（MBL）的铜绿假单胞菌暴发流行（Garrigues 等，2025）。此外，一项流行病学研究分析了 2639 株携带 blaMBL 基因的铜绿假单胞菌菌株，其中美国、新加坡、德国和波兰报告的菌株数量最多（Zhai 等，2025）。 针对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的研究强调，苯唑西林酶 - 23（OXA-23）、苯唑西林酶 - 58（OXA-58）和新德里金属 β- 内酰胺酶 - 1（NDM-1）是全球主导的碳青霉烯酶，合计占临床分离株的 80% 以上（Asif 等，2018）。一项大型国际多中心研究确定，除南美洲外，克隆群 2（CG2）是全球碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的优势克隆群（Wang 等，2024b）。 孔蛋白缺失（如 CarO 突变）导致的膜通透性降低、外排泵过表达（如 AdeABC）和青霉素结合蛋白（PBPs）改变，进一步加剧了该菌株的耐药机制（Macesic 等，2025）。质粒、整合子等可移动遗传元件加速了耐药基因的传播（Abdul-Mutakabbir 等，2021）。近期研究还指出，该菌株对黏菌素和替加环素的耐药性正不断上升，治疗选择进一步受限（Chen 等，2024）。 舒巴坦度洛巴坦、头孢德罗等新型药物显示出一定的治疗前景，但对产金属 β- 内酰胺酶（MBL）的菌株疗效有限（Kollef 等，2023）。4.3 诊断方法与创新 目前 CRGNB 的诊断方法主要分为三类：表型检测、分子基因分型和抗菌药物协同试验。表型检测方法，尤其是改良碳青霉烯灭活试验（mCIM）及其乙二胺四乙酸（EDTA）改良版（eCIM），因其成本低、操作简便、结果可靠，仍是表型检测的核心方法（Zhang 等，2022；Gill 等，2020）。 这些检测方法在无法开展分子检测的资源匮乏地区尤为重要，但该方法无法识别具体的耐药机制，限制了其在靶向治疗中的应用价值。分子诊断技术通过快速识别耐药基因，彻底改变了 CRGNB 的检测方式。基于聚合酶链反应（PCR）的检测方法，如 Xpert Carba-R 检测试剂盒（美国赛沛公司），可靶向检测关键碳青霉烯酶基因（如 blaKPC、blaNDM、blaVIM、blaIMP 和 blaOXA-48），并在 1-4 小时内出结果。 这种快速诊断方法显著缩短了实施适宜治疗的时间，最终提高了患者的生存率（Xu 等，2024）。全基因组测序（WGS）可提供最全面的耐药性分析，包括质粒分析和突变检测，但由于其操作复杂、成本高昂，目前仍主要作为研究工具（Liu 等，2023）。 新兴技术有望提高诊断的速度和准确性，包括人工智能（AI）辅助的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）和成簇的规律间隔短回文重复序列（CRISPR）检测系统（Cao 等，2024）。人工智能在 CRGNB 诊断中的快速应用，源于传统表型检测方法（如 mCIM 和 eCIM）在检测混合耐药机制（如同时产碳青霉烯酶和孔蛋白基因突变）时的局限性，也源于重症监护环境中对快速检测的迫切需求 —— 延迟的靶向治疗会显著提高死亡率。 例如，整合了基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱的机器学习算法，已成功预测肺炎克雷伯菌的抗生素耐药模式，为早期精准治疗规划提供了依据（Yasar-Duman 和 Cilli，2021）。此外，成簇的规律间隔短回文重复序列（CRISPR）及其相关蛋白（Cas）系统可实现耐药基因的快速检测（＜2 小时），具有巨大的诊断潜力（Liang 等，2023）。 这种从 “回顾性耐药确认” 向 “前瞻性治疗指导” 的转变，使人工智能模型能够整合质谱、临床元数据和基因组特征等数据，在 2 小时内预测耐药表型，该方法对产金属 β- 内酰胺酶（MBL）的菌株尤为适用。未来，为资源匮乏地区研发的床旁人工智能检测工具，有望缩小高收入国家与 CRGNB 流行率不断上升的中低收入国家之间的诊断差距。但这些工具的标准化难题和高成本，限制了其在资源匮乏地区的广泛应用。 协同试验方法包括棋盘法和时间杀菌试验，在评估针对 CRGNB 的抗生素联合用药方面发挥着关键作用，尤其是对产金属 β- 内酰胺酶（MBL）的菌株（Hattori 等，2013；Brennan-Krohn 和 Kirby，2019b）。这些方法通过评估分级抑菌浓度（FIC）指数或杀菌动力学，筛选有效的抗生素联合方案。自动化棋盘法正不断提高筛选效率（Brennan-Krohn 和 Kirby，2019a）。 此外，近期的创新成果包括 MultiSyn 等计算工具，这是一个基于深度学习的平台，整合了分子结构、基因组图谱和药理学特性等多源生物数据，可系统预测具有协同作用的抗生素联合方案（Jin 等，2025）。临床医生通过将这些工具与快速诊断技术和抗生素耐药性数据相结合，能够做出及时、科学的治疗决策。 因此，未来的研究应重点关注试验方案的标准化、提高检测方法的可及性，并应对新出现的抗生素耐药性问题，以优化 CRGNB 的管理。4.4 治疗药物与创新方法 本研究的文献计量数据显示，治疗模式正逐步从黏菌素、替加环素等最后手段药物，向新型 β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂转变。头孢他啶阿维巴坦已成为治疗产 KPC 和 OXA-48 型 CRE 的一线药物，美罗培南瓦博巴坦和亚胺培南瑞莱巴坦为治疗产 KPC 型 CRE 提供了替代方案（Karaiskos 等，2025）。 值得注意的是，亚胺培南瑞莱巴坦的抗菌谱涵盖 KPC-2/KPC-3 突变亚型（Papp-Wallace 等，2023）。氨曲南阿维巴坦，或头孢他啶阿维巴坦联合氨曲南的治疗方案，通过利用氨曲南对金属 β- 内酰胺酶（MBL）的稳定性，为治疗产 MBL 的菌株提供了有效策略（Taha 等，2023）。同时，氨曲南阿维巴坦对产 KPC-31、KPC-33、KPC-49 和 KPC-94 的 CRKP 菌株具有高度敏感性（Ding 等，2023）。 对于碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA），尤其是难治性铜绿假单胞菌（DTR-PA），头孢洛扎他唑巴坦对携带常见耐药机制的菌株持续有效（Salem 等，2025）。头孢他啶阿维巴坦和亚胺培南瑞莱巴坦也可作为治疗难治性铜绿假单胞菌（DTR-PA）的一线药物。值得注意的是，亚胺培南瑞莱巴坦的抗菌活性不受难治性铜绿假单胞菌（DTR-PA）各种孔蛋白突变的影响（Freed 和 Hanson，2024）。 此外，一项研究发现，左氧氟沙星诱导的 MexS 基因突变，会导致产 KPC 的铜绿假单胞菌感染对亚胺培南瑞莱巴坦产生继发性耐药（Wang 等，2024a）。舒巴坦度洛巴坦的近期获批是治疗领域的重大进展，该药物专门靶向碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）中的 OXA-23 碳青霉烯酶，解决了抗菌治疗中一个关键的未被满足的医疗需求（Miller 等，2024）。 依拉环素是治疗 CRGNB 感染的重要选择，尤其对 CRAB，因为该药物对常见的四环素耐药机制具有更强的稳定性（Zhong 等，2025）。然而，必须重视 CRAB 中出现的依拉环素异质性耐药问题，该问题不容忽视（Li 等，2024）。此外，依拉环素对 CRPA 无效。 头孢德罗凭借其独特的铁载体机制，成为治疗领域的重大突破，对所有类型的碳青霉烯酶均具有活性（Ferrara 等，2025）；但目前已发现该药物的耐药性，尤其是在产金属 β- 内酰胺酶（MBL）的菌株中（Li 等，2024）。当单药治疗无效时，可通过抗菌药物协同试验，评估抗菌药物联合方案对 CRGNB 的体外活性。 但 CRGNB 感染的治疗药物选择有限，且这些新获批的抗菌药物尚未纳入常规的抗菌药物敏感性检测。 CRGNB 的非抗生素治疗仍面临诸多挑战，但利用噬菌体选择性杀死病原体的噬菌体疗法，已成为解决该领域两大主要问题的潜在策略。首先，抗生素研发管线枯竭已成为日益受关注的公共问题。2020 年以来，仅有头孢德罗、舒巴坦度洛巴坦和亚胺培南瑞莱巴坦三种新型抗生素获批用于治疗 CRGNB，且这些药物对产 MBL 的 CRAB 和 CRPA 的疗效有限（Kollef 等，2023）。 噬菌体通过特异性结合细菌细胞壁，规避了外排泵、孔蛋白缺失等传统耐药机制，因此对广泛耐药（XDR）和全耐药（PDR）菌株有效。其次，临床对靶向治疗的需求不断增加。与破坏肠道微生物群并可能促进 CRGNB 继发性定植的广谱抗生素不同，噬菌体的宿主特异性较窄，可最大限度减少对共生细菌的附带损伤（Zurabov 等，2023）。 病例研究表明，噬菌体疗法对 CRAB 和 CRPA 感染具有疗效；但该疗法的规模化应用和监管壁垒仍是其面临的重大挑战（Zurabov 等，2023；Hayakawa 等，2025）。未来的研究可能会重点关注克服这些挑战，如构建标准化噬菌体库、突破监管壁垒，这对于将病例研究的成功转化为常规临床应用至关重要。 噬菌体 - 抗生素协同作用，如噬菌体破坏生物膜以提高抗生素的渗透性，已成为使耐药菌株重新敏感的潜在策略，为研发新型抗生素提供了具有成本效益的替代方案。 此外，抗菌肽（如内溶素）可破坏生物膜，但该类物质的稳定性和递送问题仍未解决（Baindara，2025）。抗体药物偶联物可靶向特定病原体，同时最大限度减少附带损伤；但菌株的多样性增加了其研发难度（Colombo 等，2024）。 外排泵抑制剂（如 NV716）可通过阻断细菌的耐药机制恢复抗生素的敏感性，但该类药物的毒性问题仍备受关注（Wang 等，2021）。包括疫苗和细胞因子疗法在内的免疫调节方法，旨在增强宿主的防御能力，但该研究面临诸多挑战，包括对保护相关因素的了解不全面，以及缺乏可预测的动物模型（Sauvat 等，2024）。 粪便移植等基于微生物群的疗法，在清除 CRGNB 定植方面的效果参差不齐（Merrick 等，2025）。尽管这些策略为传统抗生素提供了替代方案，但其临床验证、生产规模化，以及与现有药物的联合应用，仍是亟待解决的关键挑战。需要开展进一步研究，以优化其在治疗多重耐药感染中的应用。 作为对这些策略的补充，人工智能在治疗研发中的作用日益关键。深度学习方法已被用于构建抗菌活性预测网络，加速新型抗生素的发现（Stokes 等，2020）。人工智能与微生物学、临床医学的融合，有望为筛选协同药物组合和优化治疗方案提供帮助；但这些模型的外部验证仍是关键需求。4.5 环境维度与感染控制 关键词聚类 14（医院污水）强调了 “同一健康” 理念，标志着人们对 CRGNB 的认知发生了重大范式转变。这一新兴视角强调，CRGNB 不再仅仅被视为临床问题，而是一种影响人类、动物和环境生态系统的跨界威胁。 这一转变的背后，是越来越多的证据表明，医院污水、农业径流、动物种群等环境储存库，通过质粒、整合子、转座子等可移动遗传元件（MGEs）在耐药基因传播中发挥着关键作用（Klümper 等，2024）。例如，污水系统中常见的 blaNDM 基因，可通过 IncX3 型质粒在肠杆菌科细菌间水平传播，导致社区获得性 CRE 感染，尤其是在医疗基础设施有限的地区（Yang 等，2024）。 这些质粒还可水平转移至共生的肠杆菌科细菌，形成耐药基因的 “隐性储存库”，成为社区获得性 CRGNB 感染的潜在来源。此外，人畜共患 CRGNB 菌株的出现，如来源于畜禽的携带 TMexCD1-TOprJ1 基因的肺炎克雷伯菌，该菌株携带质粒介导的 RND 型替加环素耐药决定簇，会降低替加环素在感染模型中的疗效，这凸显了在兽医、环境和临床领域开展整合监测的迫切需求（Lv 等，2020）。传统的单部门监测系统无法捕捉这些跨界传播途径。 毒力基因和耐药基因的结合进一步加剧了防控难度。研究表明，高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）和碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）之间的基因交换，可能导致具有大流行潜力的高风险克隆株出现，这类菌株的毒力更强且具有多重耐药性（Wang 等，2025a）。该现象在亚洲尤为普遍，但在全球范围内的报道正不断增加，凸显了国际旅行和贸易在耐药性传播中的作用（Potter 等，2016）。 应对这一复杂挑战需要采取多方面的措施。专家强调，迫切需要：（1）加强整合监测系统，打通临床和环境监测的壁垒；（2）研发针对耐药病原体的创新污水处理技术；（3）建立完善的抗生素耐药性防控项目（Singh 等，2025）。有研究指出，只有通过协调的国际合作，才能遏制 CRGNB 的生态传播，而该菌株的进化速度正不断加快，可能会超越现有的治疗和预防策略。5 局限性 尽管本研究严格遵循标准的文献计量学方法，并利用多个数据库得出了系统性的研究结果，但仍存在以下局限性。本研究仅聚焦于 Web of Science 核心合集、Scopus 和 PubMed 数据库，未纳入谷歌学术等其他数据库。此外，分析仅限定为英文文献，可能会低估非英语国家学术研究的全球影响力，因为这些研究成果可能未被充分考虑。同时，由于对图表的解读具有主观性，分析结果与实际结果之间可能存在细微差异。6 结论 CRGNB 带来的全球挑战，需要在诊断、治疗、预防和控制方面开展持续、全面的研究。未来的研究可能会聚焦于以下关键领域：（1）研发靶向碳青霉烯酶、生物膜和外排泵的新型抗菌药物，并探索非抗生素替代治疗方案；（2）推进成簇的规律间隔短回文重复序列（CRISPR）检测系统、人工智能辅助工具等快速诊断技术的研发，实现耐药基因的快速识别；（3）通过基因组流行病学和同一健康策略，阻断传播途径。 尽管这些研究方向前景广阔，但仍存在诸多关键障碍，包括耐药基因的快速进化、环境和农业储存库的不断扩大，以及不同地区在诊断和治疗可及性方面的显著差异。克服这些挑战需要加强国际合作，以促进知识交流、确保资源的公平分配，并推动多学科创新。具体措施可包括建立多国资助项目，或创建全球数据共享平台，以加强国际合作。通过整合全球的研究力量，我们能够遏制 CRGNB 带来的日益严峻的威胁，保护全球后代的公共健康。