Tongue Neoplasms

研究者从28名不同年龄和疾病阶段的未经治疗的舌癌患者中获取组织样本，建立了一个大型的舌癌类器官文库。 口腔癌是一种在全球日益流行的疾病，每年新诊断病例超过30万例。在口腔癌中，舌癌（tongue cancer）是最常见的类型，通常预后较差。 手术结合放化疗是治疗高危舌癌病例的主要方法之一。然而，鉴于肿瘤可由少数存活的癌细胞重建，舌癌的复发率很高。一些存活的癌细胞被称为微小残留病（minimal residual disease, MRD）。 了解MRD形成的机制对于改善舌癌和许多其他形式的癌症的治疗结果至关重要。为了进行研究，科学家们通常依赖癌细胞系作为临床前模型，毕竟这些模型是测试药物和分析基因和蛋白作用的方便工具。然而，癌细胞系很难从原发性癌症组织中建立，并且不能准确反映癌症特征。这使得比较患者之间的肿瘤特征具有挑战性。 在此背景下，日本东京科学研究所Toshiaki Ohteki教授领导的一个研究小组采用了一种不同的方法来阐明舌癌中的MRD。相关研究结果近期发表在Developmental Cell期刊上，论文标题为“Comparative analysis of tongue cancer organoids among patients identifies the heritable nature of minimal residual disease”。 他们没有试图建立癌细胞系，而是从28名不同年龄和疾病阶段的未经治疗的舌癌患者中获取组织样本，建立了一个大型的舌癌类器官（tongue cancer organoids, TCO）文库。他们使用这些舌癌类器官进行全面分析和比较分析，如功能、遗传/表观遗传、组织病理学表征和药物敏感性测试。正如他们在这篇论文中所解释的那样，他们试图让这个文库准确地代表舌癌中存在的患者与患者之间的多样性，并利用它来确定有前景的治疗途径。 他们的实验揭示了对化疗耐药性（MRD形成）机制的新见解。通过用化疗中的关键药物顺铂处理舌癌类器官，他们发现，化疗耐药的舌癌类器官表现出类似于胚胎滞育（embryonic diapause）的休眠状态，其中胚胎滞育是胚胎发育过程中有时会出现的暂时停顿。 更深入地研究，Ohteki及其团队发现，化疗耐药的舌癌类器官依赖于自噬和胆固醇生物合成途径的激活才能生存。 Ohteki说，“用特定的抑制剂抑制这些途径，将化疗耐药的舌癌类器官转化为化疗敏感的舌癌类器官。相反，用适当的抑制剂激活自噬，会使化疗敏感的舌癌类器官产生化疗耐药性。” “鉴于对我们独特的舌癌类器官文库的比较分析提供了对MRD形成的分子基础的见解，这种文库可能为发现化疗耐药的舌癌细胞的有效药物靶点和生物标志物提供重要资源，从而有助于个性化疗法的开发。”（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Miwako Sase et al. Comparative analysis of tongue cancer organoids among patients identifies the heritable nature of minimal residual disease. Developmental Cell, 2024, doi:10.1016/j.devcel.2024.10.007.

在「一天一杯咖啡」几乎是标配的今天，另一种固体「醒脑神器」正逐渐遍布大街小巷。 它比咖啡更易携带、更易分享、更易「上头」，也更便宜——独立包装，一颗最便宜不超过 3 毛钱。 图源：自己搜的 然而，这些「优势」全部都是伪装，致命性，才是它真正的底色。 相信你已经猜到了，这个「它」，就是槟榔。 原产于马来西亚，在中国的引种栽培史超过 1800 年的槟榔，2003 年被世界卫生组织（WHO）定义为 1 类致癌物，即，确认对人类致癌。[1] 因为 1 颗 3 毛钱的「零食」，TA 们被切掉半张脸 2018 年，中南大学湘雅医院披露的一组粗略统计的数据显示，单一个口腔颌面外科病区里，共 50 位住院患者中有 45 人患口腔癌，其中 44 人有长期、大量咀嚼槟榔的习惯。[2] WHO 的国际癌症研究机构（IARC）上个月在 The Lancet Oncology 发表的最新研究也表明，在 2022 年全球近 40 万例口腔癌病例中，有超过 12 万例由无烟烟草和槟榔使用引起。如果能限制对无烟烟草和槟榔的使用，就能避免大约三分之一的口腔癌病例。[3] 图源：丁香园评论区 虽然目前关于槟榔致癌的确切机制尚不明了，但学界普遍认为，槟榔主要通过两方面诱导口腔癌的发生： 槟榔的粗纤维硬度高，长期咀嚼可损坏牙齿、破坏口腔粘膜，进而导致口腔黏膜下纤维性变及口腔白斑，这是公认的口腔癌癌前病变； 槟榔中的多种活性成分和代谢产物有细胞毒性、遗传毒性甚至直接致癌，比如槟榔生物碱、槟榔鞣制、槟榔特异性亚硝胺和活性氧等，已有动物研究显示出其中一些活性成分的致癌作用。[4，5] 口腔黏膜下纤维性变的典型表现 图源：参考资料 6 而一旦进展到口腔癌，患者需要面临的就是：切除半张脸、高转移风险和低于 50% 的五年生存率。[7] 与大多数癌症一样，口腔癌最主要的治疗方式也是手术切除，但因为部位特殊，常常一切就是半张脸。 印度政治家 Sharad Pawar 因烟草和槟榔患口腔癌，术前（左）术后（右）容貌变化明显 此外，由于口腔附近血管、淋巴结较为丰富，非常容易发生颈部淋巴结转移，其中又有约 20～30% 的颈部淋巴结转移无法被及时检测（称为隐匿性转移），而癌细胞一旦扩散到颈部，就会使存活率直降 50%。[8] 一位口腔专业博士曾分享了他在临床上的所见所闻。据他介绍，有位舌癌患者，在发生颈部淋巴结转移后，接受了舌头全切术，为了不影响咀嚼功能，医生取了患者手臂的皮瓣移植到口腔内。 虽然保住了咀嚼功能，但患者从此丧失了味觉，难以发音。更令这位患者痛苦的是，由于手臂的皮瓣毛发生长旺盛，移植到口腔以后，每隔一段时间就需要去医院剪掉舌头上的黑毛。（点击查看丁香园往期文章：这种癌症，我听患者口音就能知道病因） 类似的患者数不胜数，有很多口腔癌的患者疼痛到无法进食，瘦得皮包骨头；有些患者做完切除手术后整张脸都是畸形的，眼睛鼻子嘴巴被拉扯得不成人形；还有患者被切掉大半个下颌骨，面部塌陷、神经麻痹。 台湾省纪录片《消失的微笑》中一位因为吃槟榔而被切掉下颌骨的患者 而除了口腔癌，槟榔还与食道癌、喉癌甚至肝细胞癌的发生发展有关。 事实上，槟榔几乎影响人体的所有部位，包括大脑、心脏、肺、胃肠道和生殖器官。心肌梗塞、心律失常、肝损伤、哮喘、2 型糖尿病、高脂血症、代谢综合征、甲状腺功能减退、前列腺增生、不孕症……你能想到的疾病，尤其是慢性病，几乎都可能由槟榔引起。[9] 当之无愧的「恶魔的果实」。 2017 年，柳叶刀将食用槟榔列为「被忽视的全球公共卫生紧急事件」。[10] 为了「合群」吃下，结果发现「根本戒不掉」 看上去百害无一利的槟榔，到底为什么会吸引这么多人食用？ 曾有研究通过问卷调查的方式，了解了长沙市、湘潭市共 507 位居民的槟榔咀嚼情况及对口腔健康知识认知情况。当被问到「咀嚼槟榔的原因」时，四分之一的受访者选择了「地方习俗、工作交际、好奇心」，而在「偶尔」食用槟榔的人群中，这一原因的占比更是接近 40%。[11] 「看他们都吃，所以我也吃」，是许多人第一次把槟榔放进嘴里的理由。 注：排除了 179 位从不咀嚼槟榔的居民 图源：参考资料 11 而一旦尝试了槟榔，你就会落入它的第二层「蜘蛛网」——成瘾。 槟榔被认为是全球消费量第 4 大的成瘾性物质，仅次于酒精、烟草和咖啡因 [12]。但相比于其他三者，人们对槟榔成瘾性的生物学机制关注度十分有限。已开展的研究证明，槟榔的成瘾性可能主要依赖于槟榔碱。 槟榔碱与烟草中的尼古丁有相似之处，不过尼古丁主要激动烟碱型乙酰胆碱受体，而槟榔碱则是一种毒蕈碱型乙酰胆碱受体的激动剂，可以产生副交感神经作用，比如促进流泪、胃肠蠕动和唾液分泌，给食用者带来的主观感受就是欣快、兴奋、精神倍增 [13]。渐渐地，一天不吃就「感觉心里有好多蚂蚁在咬」。 图源：丁香园评论区 然而，除了生物学机制，槟榔瘾难戒的另一个重要原因是：随时都能买到。 虽然在 2020 年，国家市场监督管理总局修订的《食品生产许可分类目录》里，已经不再有「槟榔」二字，意味着槟榔不能再作为食品销售。次年，国家广播电视总局也印发文件，要求停止利用广播电视和网络视听节目宣传推销槟榔及其制品。 但现实却是，无论是线上网购平台，还是线下实体商店，槟榔依然无处不在。 网购平台上，槟榔的销售量惊人 图源：自己搜的 一位曾经做槟榔零售生意的店家回忆，因为槟榔不能作为「食品」销售，经销商们通常会给零售店专门配一个小架子，在店铺内划分出单独的槟榔售卖区。「他们说只要不跟其他（食品）混在一起卖，被查到也问题不大。」 除此之外，店家还表示，槟榔是他卖过促销力度最大的商品：「每一包都是 100% 中奖，最少的是加 1 块钱就能换一包价值 30 元的槟榔，最多的是加 5 块钱换一包价值 100 的。」 中奖最多的一次，原本只想买一包槟榔的顾客，最后一共带走了 6 包。 这样的销售模式下，「根本戒不掉」成为大多数槟榔食用者的身心困局。 从现在开始拒绝槟榔，还来得及 前文提到的调查问卷研究中，还有这样一组数据：当被问到「是否知道槟榔致病」时，只有极少的人清楚「槟榔可导致口腔黏膜下纤维化、口腔白斑、口腔癌等」。 图源：参考资料 11 这项研究开展于 2022 年，在槟榔被踢出「食品」行列 2 年后，对于槟榔的致命性危害，人们依然知之甚少。 因此，限制槟榔的首要任务就是，正确、客观、广泛地宣传。 在这方面，我国台湾提供了一个正面示范。上世纪 90 年代以来，台湾地区就开始了控制槟榔计划，通过媒体传播、学校宣讲等方式提高人们对槟榔致癌性的认知。2014 年，台北市还出台《废物处置法》，严禁在公共场所吐槟榔汁。 一系列措施带来的结果是，台湾地区因咀嚼槟榔而患口腔癌的年龄标准化发病率，从 2007 年的约 45% 下降到 2018 年的约 5%。[14] 而另一个重要任务，则是早诊早治。 多项临床试验显示，针对高危人群（吸烟或食用槟榔）进行口腔癌早期筛查，能够使病死率平均降低约 30% [14]。此外，对于癌前病变「口腔黏膜下纤维性变」，早期发现、积极治疗，可以有效终止疾病进程，规避癌变可能。[15] 虽然目前国内并没有规范性的口腔癌筛查指南，但国家卫健委在《卫生健康委印发健康口腔行动方案（2019～2025 年）》中已经明确提出： 在有咀嚼槟榔习惯的地区，以长期咀嚼槟榔对口腔健康的危害为重点，针对性地开展宣传教育和口腔健康检查，促进牙周、口腔黏膜病变等疾病早诊早治。[16] 显然，槟榔的危害正在逐渐受到重视。那么作为普通人，我们又该如何行动？ 俗话说「种一棵树的最佳时间，除了 10 年前，就是现在」，对于槟榔来说也是同理—— 从现在开始拒绝槟榔，还来得及。 致谢：本文经 北京大学口腔医院颌面外科副主任医师 王佃灿、浙江大学医学院附属第二医院口腔颌面外科副主任医师 褚涵文 专业审核 策划：肯德羊 | 监制：islay 题图来源：图虫创意+参考资料 16 参考资料： [1]https://www.who.int/news/item/07-08-2003-iarc-monographs-programme-finds-betel-quid-and-areca-nut-chewing-carcinogenic-to-humans [2]https://xiangya.com.cn/list/2299/27038.html [3]https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(24)00458-3/fulltext [4]梁焕宴,冀沛然,弓宝,等.槟榔的药用历史及其应用现状[J].中草药,2024,55(02):678-687. [5]Singh, A. G., & Chaturvedi, P. (2024). Areca nut and oral cancer. Oral Diseases, 00, 1–6. https://doi.org/10.1111/odi.14943 [6]翦新春,高兴.口腔黏膜下纤维性变的病因、致病机理、诊断与治疗[J].口腔疾病防治,2021,29(04):217-225. [7]陈新,徐文华,周健,等.口腔鳞状细胞癌现状[J].口腔医学, 2017,37(05):462-465. DOI: 10.13591/j.cnki.kqyx.2017.05.018. [8]https://en.wikipedia.org/wiki/Oral_cancer [9]https://en.wikipedia.org/wiki/Areca_nut [10]Defining a global research and policy agenda for betel quid and areca nut. Mehrtash, Hedieh et al. The Lancet Oncology, Volume 18, Issue 12, e767 - e775 [11]赵欣然,马秀英,任禾悦,等.湖南长沙、湘潭城区居民咀嚼槟榔情况及口腔健康知识与行为的调查分析[J].中国医药科学,2023,13(16):131-134.DOI:10.20116/j.issn2095-0616.2023.16.31. [12]https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7360346 [13]https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7737392 [14]https://publications.iarc.who.int/617 [15]https://www.gov.cn/xinwen/2019-02/16/content_5366239.htm [16]https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/15330338221146870?icid=int.sj-abstract.similar-articles.9 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。

点击上方蓝字 关注我们 早在20世纪30年代，中国就出现了肿瘤诊疗机构。1933年，由美国人开办的北京协和医学院创建了中国第一个肿瘤科，约翰·斯皮斯任主任。两年后，比利时人在上海开办的圣心医院成立了中比镭锭治疗院，1936年成为独立单位，通过镭锭治疗肿瘤。1879年8月，天津的英国伦敦会施医院马根济大夫（英国人），在直隶总督兼北洋通商事务大臣李鸿章的安排下，做了一次西医手术演示，从一位患者颈后取出了一个很大的肿瘤，这是有记载的用手术方法治疗肿瘤的第一例。 几年后，肿瘤诊疗的重任开始由中国人担纲。1934—1937年7月，获得美国纽约州立医科大学医学博士的金显宅先生担任了北京协和医学院肿瘤科主治医师，首次开展了乳腺根治术，在世界上首先发现嗜红细胞增生性淋巴肉芽肿病。1937年7月—1939年3月，他在美国纽约市曼哈顿区纪念医院进修肿瘤病理，在芝加哥肿瘤研究所进修肿瘤临床；1939年3—9月赴英国、法国、比利时、德国、丹麦、瑞典、瑞士和意大利考察肿瘤医院及肿瘤研究中心诊治工作；1939年10月回国被任命为北京协和医院外科副教授和肿瘤科主任，开始在国内推广乳腺癌及头颈部肿瘤的临床诊断、病理诊断与手术治疗。他出生于韩国，1930年加入中国籍，是第一位担任肿瘤科主任的中国人。1941年金先生在国内首创“舌癌根治性联合切除术”。1942年日寇占领北平，协和医学院被迫关闭，金先生来到天津合资开办了“恩光医院”，继续从事外科和肿瘤工作。 远在上海的中比镭锭治疗院1941年开始由中国人自己经营。1946年，在英国伦敦大学附属医院担任放射肿瘤治疗科副主任的吴桓兴先生回到上海，被聘为中比镭锭医院医务院长，第二年担任院长，确立了肿瘤放射治疗的学术地位。吴先生出生于毛里求斯，1936年毕业于上海复旦大学医学院获医学博士学位，1937年赴欧洲深造分别获得肿瘤学和放射医学文凭，并曾在英国皇家放射学院从事肿瘤学的医疗和研究工作。 新中国成立后，中国医学事业蓬勃发展。1951年冬，天津当年的英国伦敦会施医院（后更名为马大夫纪念医院）被人民政府接管，称天津市人民医院，创建了新中国第一个肿瘤科，由金显宅先生主持。上海中比镭锭治疗院同年更名为上海镭锭治疗院，吴桓兴先生任院长。两所医院南北辉映，成为国内肿瘤诊疗的两盏明灯。 ▲1954年，第一届全国肿瘤医师进修班合影 1954年，受中央人民政府卫生部委托，金显宅教授在天津人民医院创办全国肿瘤医师进修班，为各地区培养肿瘤专业人才。进修班设立肿瘤病理、肿瘤外科、肿瘤放疗等课程，1960年以后增加了肿瘤化疗和其他综合治疗的内容。金先生亲自授课，他特别重视掌握肿瘤病理知识，早期学员都由他亲自带领阅读病理切片，为了对学员负责，每张切片均送天津医学院病理教研组核对。金先生的外科技术独具特色，他解剖动作果敢、准确、利落、精致、出血甚少、并发症少、治愈率高，学员们称赞：“观看金先生的手术无异于欣赏一场艺术表演”。在他的手术示范中，由指定学员担任手术记录，术后亲自修改，誊清后存于病历中，学员结业时都要带一套典型手术记录回去。金先生讲课内容后由学员整理成稿，成为国内第一本《肿瘤学讲义》。 进修班注重理论与实践相结合。教学中除讲课外，安排典型案例讨论、门诊教学会诊、定期查房、病理诊断、疾病治疗以及参加肿瘤科各种实际工作等。教学除金先生系统授课外，还请金先生的助手天津人民医院医师张天泽、李树玲、王德元、金家瑞、王德延和天津市妇科专家林崧、俞霭峰，普外专家虞颂庭等人授课。 ▲1951年，人民政府接管马大夫纪念医院，天津市立人民医院正式挂牌 全国肿瘤医师进修班每年一期，春晖布泽。许多学员回去后积极建议创建了所在省市的肿瘤医院和肿瘤研究所，如浙江的李挺宜、湖北的张明和、广东的李振权、吉林的刘谦、辽宁的张文范、安徽的李同度等。有的人积极创办肿瘤学期刊和报纸。多数学员后来成为著名的肿瘤专家和学科带头人。 ▲1952年，天津人民医院创建了新中国第一个肿瘤科，由金显宅教授主持 1958年，随着“向科学技术进军”“提高人民健康水平”的洪流，中国医学科学院附属肿瘤医院在金显宅教授的帮助下在北京建成，吴桓兴任院长。此后相继建立了浙江省肿瘤医院、中山医学院附属肿瘤医院和肿瘤研究所、湖北省肿瘤医院和肿瘤研究所、吉林省肿瘤医院和肿瘤研究所、山东省肿瘤医院、山东省德州市肿瘤医院、河北省肿瘤研究所、成都军区肿瘤研究所等。一批综合医院建立了肿瘤科，如长春医大附属医院肿瘤科、黑龙江省佳木斯市中心医院肿瘤科、哈尔滨市第五医院肿瘤科、西安市第二医院肿瘤科、厦门市第一医院肿瘤科、天津市塘沽医院肿瘤科、武汉市第一医院肿瘤科、兰州医学院附属第一医院肿瘤科、南京八一医院肿瘤科、郑州市第三人民医院肿瘤科、山东省泰安市中心医院肿瘤科等（这些肿瘤院所和肿瘤科的创建者均是全国肿瘤医师进修班的学员），肿瘤专业队伍迅速增长。 1963年，金显宅教授在天津市人民医院创办了我国第一本肿瘤杂志《天津医药肿瘤附刊》（后易名为《中国肿瘤临床》），介绍国内外肿瘤学科的新进展，搭建肿瘤临床诊疗和科学研究的交流平台。他亲自撰写文章和审阅修改稿件，指导弟子和医师进修班的学员们撰写论文，杂志成为培养肿瘤诊疗人才的重要途径。在他的带动下，相继出现了《癌症》《实用癌症杂志》《癌症防治研究》《淋巴瘤学刊》等一批肿瘤学期刊。 ▲1981年1月，全国肿瘤医师进修班学术交流会 （来源：中国抗癌协会） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。